制药工艺学复习总结

1、 研究对象:药物生产过程共性规律及其应用，包括制备原理+工艺路线+质量控制 重要性：“安全、有效、均匀、可控”的保证; 药物产业化的桥梁与瓶颈; 贯穿整个药物研发过程. 2 研究程序（1）实验室（小试）工艺（2）中试放大工艺（3）工业化生产 3 按照典型药物生产过程,分为4类 ：（1）化学制药工艺学（2）生物制药工艺学（3）中药制药工艺学（4）制剂工艺学 4 现代制药工业的特点; 高度的科学性、技术性分工细致明确、质量标准规范、生产过程复杂、品种繁多;生产过程的连续性;高投入、高产出 5 药物工艺路线定义—具有工业生产价值的合成 途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 6药物生产工艺路线的地位与作用——是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。 7 理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最高 8 药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法等。 类型反应法定义——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 适用范围——对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 分子对称法定义——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。 溯求源法定义—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。 对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法 9 非对映异构体的特征：1° 物理性质不同（熔点、沸点、溶解度等）。2° 比旋光度不同。 3° 旋光方向可能相同也可能不同。4° 化学性质相似，但反应速度有差异。 10 内消旋体与外消旋体的异同：1）二者都无旋光性；2）内消旋体是纯的非手性物质，而外消旋体是一对对映体的等量混合物；3）内消旋体不可拆分，而外消旋体可拆分。 11 、药物合成工艺路线选择1、化学反应类型的选择 2、合成步骤、操作与总收率3、原辅材料的供应和更换4、单元反应的次序安排和合成步骤改变5、技术条件与设备要求6、安全生产与环境保护 12中试放大 研究目的：中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺研究所确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等 影响中试的因素：放大效应、原辅料的杂质、反应规模 13 中试放大的研究方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。 14 中试的研究内容：中试的前提：小试工艺达到可放大的程度。 生产工艺路线和单元反应操作方法的复审;设备材质与型式的选择;搅拌器型式与搅拌速度的考查;、反应条件的进一步研究;工艺流程和操作方法的确定;原辅材料和中间体的质量控制. 15 生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生产的基本依据；更是工厂企业的核心机密 16 药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。 17 制药工艺的研究就是研究有关反应条件对反应速率和收率的影响以及反应终点的控制和产物的后处理。[各步反应条件的研究和优化的目的： 加速反应、提高收率和减少副反应的发生 ] 18 物生产工艺研究的七大课题：配料比、溶剂、催化、能量供给、反应时间及其监控、后处理、产品的纯化和检验 19 基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。 非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。 简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 复杂反应—两个基元反应及以上构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。 20溶剂化： 指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果 21重结晶溶剂选择原则：①与被提纯的物质不发生反应。②对被提纯的物质的溶解度在热的时候较大，冷时较小。③对杂质的溶解度非常大或非常小（前一种情况杂质将留在母液中不析出，后一种情况是使杂质在热过滤时被除去）。④对被提纯物质能生成较整齐的晶体。 勿选择沸点比待结晶物质的熔点还要高的溶剂 22 对鎓盐类和冠醚类催化剂进行比较，认为鎓盐能适用于液－液和液－固体系，并克服了冠醚的一些缺点，例如鎓盐（Q+）能适用于所有正离子，而冠醚则有明显地选择性。鎓盐价廉，无毒。鎓盐在所有有机溶剂中可以各种比例溶解，故人们通常喜欢选用鎓盐作为向转移催化剂。 23 中药行业的三大支柱：中药材，中药饮片、中成药。 中医用药的特点主要有二个：复方、炮制 24 中药炮制是根据中医药理论，依照辨证施治用药需要和药物自身性质，以及调剂、制剂的不同要求，所采取的一项制药技术。 炮制的目的：一）降低或消除药物的毒副作用，保证用药安全。（二）增强药物的作用，提高临床疗效三）改变药物的性能或功效，使之更能适合病情的需要。（四）改变药物的某些性状，便于贮存和制剂（五）纯净药材，保证药材品质和用量准确及矫臭矫味，以便于服用。 25 炮制药典三分类法：净制、切制，炮炙 炮制的目的：a。降低或消除药物的毒副作用，保证用药安全：b 增强药物的作用，提高临床疗效；c改变药物的性能或功效，使之更能符合病情的需要;d 改变药物的某些形状，便于贮存和制剂 e纯净药材，保证药材品质和用量准确及矫臭矫味，以便于服用 净制：是将原药材进行去杂、分选、净洗等处理、以除去药材中的泥沙、杂质、残留的药用部位、变质品等，并分离不同的药用部位。 净制目的：（1）使药材达到一定净度标准，保证用药剂量的准确。2）便于进行切制和炮制 切制是将挑选整理或经水处理后的药材，按要求用手工或机器切制成一定规格的饮片，使之便于调剂、炮炙、干燥和贮藏；是采用适宜刀具将药材截割成一定形状的过程；是保证，达到饮片切割目的的关键步骤。 26饮片外传统干燥主要包括阴干、晒干和传统烘房干燥 现代干燥方法主要有热风、红外干燥、微波干燥、真空干燥、冷冻干燥及除湿干燥， 27选择中药干燥方法的原则：一）与中药材价值相统一。二）与中药材产量相统一 三）与中药材中所含有效成分的理化性质相统一四）与国际通行标准相统一 （五） 与经济条件相统 28饮片类型的选择原则a．质地致密、坚实者，宜切薄片，如乌药、槟榔、b．质地松泡、粉性大者，宜切厚片，如山药、天花粉、茯苓、甘草、黄芪、南沙参等。c．药材凡为了突出鉴别特征，或为了饮片外形的美观，增加表面积或为了方便操作，某些形状肥大、组织致密、色泽鲜艳的药材，宜纵向切制，传统称为直片，如附子、防己、木香等；某些长条形而纤维性强的药材，常斜切，称为斜片，如甘草、黄茯苓、桂枝等。d．为了对药材进行炮炙（如酒蒸），切制时可选择一定规格的块或片，如大黄、何首乌等。 e．凡药材形态纫长、内含成分又易煎出的可切制一定长度的段，如木贼、荆芥、薄荷、 f．皮类药材和宽大的叶类药材，可切制成一定宽度的丝，如陈皮、黄柏、荷叶、批把叶等。 g．某些矿物、动物或植物类药物，由于质地特殊或因形体甚小，不便切成饮片，不论生熟，均须碾碎或捣碎。采用碾碎或捣碎的药物，大体区分为3类：矿物类 、甲壳类、果实种子类 29。提取：将中药材的细胞中所含的有效成分（绝大部分为植物细胞的次生代谢产物），通过浸润、溶解、扩散的过程，将其从细胞壁一侧的原生质中转至细胞另一侧提取溶剂中。 30 按照化学成分分类在植物中药材中大致含有：生物碱，黄酮，皂苷，香豆素，醌，木脂素，苦味素，游离三萜，强心苷，甾醇，苯酚衍生物，天然色素，氨基酸与蛋白质，脂，糖等 。 31 水提醇沉法原理是利用中药中的大多数成分，如生物碱盐、苷类、有机酸、多糖等易溶于水和醇的特点，用水提出，并将提取液浓缩，加入适当的乙醇和稀乙醇反复数次沉降，除去其不溶解的物质，最后得到澄清的液体 醇提水沉法 基本原理大致与水提醇沉法相同。其不同之处是先用乙醇提可减少生药中黏液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸出，故对这类杂质较多的药材较为适宜。不同浓度的乙醇可提得不同的成分。 32 培养的操作方式：A.分批式操作（间歇式操作/不连续操作）：指把菌体和培养液一次性装入发酵罐，在最佳条件下进行发酵培养。基质浓度、细胞浓度及产物浓度均随时间而变化。 优点：操作简单，周期短，染菌机会少，生产过程和产品质量容易掌握。 缺点：基质和产物可能会抑制细胞生长及产物生成，产率低。 .B 流加式操作(补料分批操作)：在分批式操作的基础上，连续不断补充新培养基，但不取出培养液。分为反馈控制和无反馈控制 优点：可维持低的基质浓度，避免快速利用碳源的阻遏效应；可通过补料控制达到最佳的生长和产物合成条件；还可以利用计算机控制合理的补料速率，稳定最佳生产工艺。 缺点：由于没有物料取出，产物的积累最终导致比生产速率的下降。由于有物料的加入增加了染菌机会。 .C 半连续式操作反复分批式操作或换液培养)：指菌体与培养液；一起装入发酵罐，在菌体生长过程中，每隔一定时间取出部分发酵培养物，同时在一定时间内补充同等体积的新培养基。 优点：放掉部分发酵液，再补入部分料液，使代谢有害物得以稀释有利于产物合成，提高了总产量。 缺点：前体物被稀释；提取的总体积增大；增大染菌风险 33酶工程是酶学和工程学相互渗透结合、发展而形成的一门新的技术学科。是从应用的目的出发研究酶、应用酶的特异催化性能，并通过工程化将相应原料转化成有用物质的技术。 ** 优良的产酶菌种应满足：产量高，最好是胞外酶；非致病菌，不产生毒素； **目前常用的产酶微生物：E.coli 、枯草杆菌、链霉菌、 啤酒酵母、曲霉、青霉菌 * 固定化酶载体的材料：高分子载体、无机载体、复合载体 * 酶反应器：用于酶进行催化反应的容器及其附属设备。完成酶促反应的核心装置。 34 固定化酶：经物理或化学方法处理，把酶限制或固定于特定空间位置并具催化活性的酶。 制备固定化酶的过程称为酶的固定化。 特点：（1）酶的利用率高，稳定性也提高；（2）反应后，酶与底物和产物易于分开，产物中无残留酶，易于纯化。（3）反应条件易于控制，可实现转化反应的连续化和自动控制4）比水溶性酶更适合于多酶反应。 35 固定化酶的方法：一 载体结合法 二、交联法 三包埋法、四 热处理法 载体结合法包括A.物理吸附法（physical adsortion）：靠物理作用将酶吸附于不溶性载体上的固定化方法。活性碳,多孔玻璃,树脂等。 优点：操作简单，可选用不同电荷和不同形状的载体，有可能固定化和纯化过程同时实现，酶失活后载体仍可再生。 缺点：最适吸附酶量无规律可循，吸附量与酶活力不一定呈平行关系，酶与载体结合力不强，酶易于脱落，导致酶活下降并污染产物。 B、离子结合法（ion binding）：酶通过离子键结合于具有离子交换基的水不溶性载体上。CM-纤维素等。 优点：操作简单，处理条件温和，酶的高级结构和活性中心的氨基酸残基不易被破坏。 缺点：载体和酶的结合力弱，易受缓冲液种类或pH的影响，离子强度高时，酶易脱落。 共价结合法：酶以共价键结合于载体上。即将酶分子上非活性部位功能团与载体表面反应基团进行共价结合的方法。 优点：酶与载体结合牢固，稳定性好，不易脱落。 缺点：载体要活化，反应条件苛刻，操作复杂，反应条件剧烈，酶易失活和产生空间位阻效应。 36 酶反应器的类型：批式搅拌罐反应器、连续式搅拌罐反应器、填充床反应器、 流化床反应器、鼓泡式反应器、膜反应器、连续搅拌罐—超滤膜反应器