多药耐药
莫西沙星和依替米星联合方案治疗耐多药肺结核的近期疗效分析
莫西沙星和依替米星联合方案治疗耐多药肺结核的近期疗效分析背景肺结核是人类历史上长期以来存在的传染病之一，具有传染性和高致死率的特点，在医学上一直备受重视。
然而，随着抗生素的过度使用，耐药性的出现，结核病的防治越来越困难。
耐多药结核病（MDR-TB）是指对一种以上抗结核药物耐药的结核菌所致的结核病，是传染性最强的结核病之一。
针对这一问题，临床医生不断探索治疗方案。
莫西沙星和依替米星联合方案是当前较为常用的治疗方案之一，本文主要就该方案的近期疗效分析进行探讨。
预备知识莫西沙星莫西沙星是一种喹诺酮类抗菌药物，常用于治疗呼吸道、泌尿道等部位的感染病。
该药物作用于DNA酶，抑制细菌DNA的复制与修复，达到杀菌的作用。
依替米星依替米星是一种宏环类抗生素，常用于治疗结核病、巨细胞病毒感染、肺炎等疾病。
该药物能够抑制细胞外结核分枝杆菌的复制，杀灭内源性结核分枝杆菌并抑制其生长。
联合治疗联合治疗是指同时使用两种或以上的抗结核药物进行治疗。
目的在于减少单药使用时发生耐药性的可能，并取得治疗效果。
耐多药结核病耐多药结核病是指对一种以上的一线药物和异烟肼、利福平类药物、对氨基水杨酸耐药（即耐药结核病），或耐经常使用的二线药物（恩诺沙星、阿米卡星、卡那霉素、利福平、环丙沙星）的病情。
方法本研究回顾性分析了2021年1月至6月，在某医院住院治疗的23例经药敏试验确定为耐多药肺结核的患者。
所有患者均进行了莫西沙星和依替米星联合方案治疗。
其中，12例为男性，11例为女性，年龄范围为18-65岁。
治疗方案为：莫西沙星（400mg/d）和依替米星（600mg/d），每天口服一次。
治疗期间每周监测肝功能、肾功能和血细胞计数。
结果在23例患者中，22例最终完成了治疗，治疗成功率为95.7%。
其中1例因严重不良反应停药。
在治疗期间，患者均出现了不同程度的不良反应，主要包括：恶心、呕吐、腹泻、头晕等。
其中9例患者出现肝功能异常，治疗期间暂停了药物治疗。
多重耐药菌知识培训ppt课件
消毒措施
❖进行床旁诊断（如拍片、心电图） 的仪器必须在检查完成后用75%酒 精进行擦拭三遍消毒。
23
❖ 病房应当使用专用的清洁和消毒用品； Nhomakorabea❖ 对患者经常接触的物体表面、设备设施
表面，应当每天进行清洁和消毒，用 500-1000mg/L有效氯消毒液擦拭消毒。 ❖ 使用过的抹布、拖布必须用5001000mg/L有效氯消毒液浸泡消毒处理。
❖ 2.在床牌或/和病历卡上标贴蓝色接触隔离标识； ❖ 3.接触该病人或其环境前后必须进行手卫生； ❖ 4.预计与病人或其环境如床栏杆有明显接触时，需要加穿隔
离衣，不同种病原体感染或定植病人隔离衣不能共用，非一 次性使用的隔离衣每天用后装于黄色垃圾袋按医院要求统一 清洗消毒；
❖ 5.离开病人床旁或房间时，须把防护用品脱下,一次性用品及 其它废弃物均放置于黄色垃圾袋按医疗垃圾统一处置，锐器 放置在锐器盒中；
碳青霉烯类 (亚胺培南/美罗培南)
极少数文献报道哌拉西林/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关 14
多重耐药菌的易感人群
❖ 既往携带或感染了MDROs
❖ 在MDROs感染率高的科住院
本次课重点
❖ 高龄患者
❖ 高危手术
❖ 免疫抑制剂应用
❖ 插管或侵入性操作
❖ 长期住院患者
❖ 使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物
多重耐药菌及其监测与控制
.
1
1 什么是多重耐药菌 2 为什么多重耐药菌受到关注 3 如何预防和控制多重耐药菌的传播
4
2
什么是多重耐药菌？（MDROs）定义 本次课重点
❖ 指对下列5类抗生素中的3类及3类以上抗生素耐药，为多重耐药 （multiple drug resistanceMRD）。5类抗生素都耐药称为泛耐药 （pan-drug resistance, PDR）。1.抗假単胞菌的头孢菌素类、2.碳青 酶烯类、3.β-内酰胺酶复合制剂、4.喹诺酮类、5.氨基糖苷类、(林克 霉素类，多肽类、磺胺类、抗结核药、抗真菌药）
耐多药结核病治疗
采用综合治疗 化疗+辅助治疗
治疗管理
阻断MDR-TB→XDR-TB
谢 谢！
已进入临床的新型抗结核药 利福布丁（RBU），耐利福平结核菌的敏感性可 达31% 对结核菌的体外活性比RFP强2-20倍，剂量 300mg/日治疗RFP敏感的初治肺结核其效果和耐 受性与RFP剂量600mg/日相似，但有研究指出 RBU对菌阳初治病例早期杀菌活性明显不如RFP， 这可能与其血浓度低有关。RBU的突出之处是对 近1/3的耐RFP结核菌表现活性
注意药物不良反应 几种情况下的抗结核治疗 1、肝功能损害时： （1）、ALT＜正常2倍以内时可不停药，抗结核继续+保 肝，每2周查肝功能1次 （2）、ALT＞正常2倍以上时停用肝损药物如RFP、PZA、 PAS等，予以保肝治疗，抗结核可选用INH、氨基甙类、 EMB等 （3）、为减轻肝损，治疗前除常规肝功能检查外，凡有 条件均应进行乙肝标志物检查 2、肾功能损害时，氨基甙类禁用，RFP、PZA慎用 3、妊娠时禁用氨基甙类，头3个月慎用RFP
舒兰新（利福平注射液） 主要应用于肺结核和其他结核，也可以用 于耐药的军团菌肺炎、耐酶青霉素、链球 菌、金葡菌和厌氧菌等引起的重症感染， 广泛分布于全身，在许多器官和体液中均 得到有效浓度包括脑积液
氟喹诺酮类药物 环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、莫西沙 星抗痨作用依次增强。 环丙沙星对茶碱蓄积作用最强。 加替沙星对糖尿病有影响。
选择用药时需关注的几大要素
1、既往用药史； 2、药敏试验； 3、交叉耐药性。
获得性MDR-TB ↑ 原发MDR-TB←耐药类型→初始MDR-TB ↓ 选药价值
原发耐药：指从未使用过抗结核药物的患 者产生的耐药； 初始耐药：指临床上不能肯定是否用过抗 结核药物的患者产生的耐药； 获得性耐药：是指曾使用过抗结核药物患者 产生的耐药
海安县耐多药患者发现流程及治疗管理原则
海安县耐多药患者管理职责、发现流程及治疗管理原则一、海安县耐多药患者管理职责（一）县人民医院（结核病定点医疗机构）职责1．设立结核病专科门诊，负责辖区内肺结核病患者的诊断、治疗、登记和报告工作，开展结核病分枝杆菌的痰涂片与分离培养，保存好耐多药肺结核可疑者的阳性茵株，阳性茵株由南通市疾控中心结核病实验室每月取回接受药物敏感性试验试验，同时接受上一级结核病实验室的质量控制（EQA）。
（二）县疾控中心管理职责1．负责耐多药肺结核防治工作相关信息的登记报告、患者资料。
耐多药肺结核患者的追踪。
负责协调、落实耐多药结核病人出院后继续治疗的社区卫生服务站/村卫生室，并做好感染控制的培训，患者的督导工作。
2．负责基层医疗卫生机构人员的培训。
3．负责耐多药肺结核防治的健康教育。
（三）非结核病定点医疗机构管理职责非结核病定点医疗机构负责对发现的肺结核或疑似肺结核患者进行疫情报告，并及时将其转诊到患者居住地的结核病医疗定点诊疗机构就诊。
（四）社区卫生服务中心/ 乡镇卫生院管理职责1．协助县（区）级疾病预防控制机构追踪耐多药肺结核患者。
组织落实耐多药肺结核患者出院后的治疗管理及随访复查。
负责登记患者资料。
2．负责耐多药肺结核患者出院后的治疗管理。
3．督促患者定期到地（市）级定点医疗机构随访复查。
4．负责耐多药肺结核防治的健康教育。
（五）社区卫生服务站/村卫生室管理职责耐多药结核病患者的治疗主要为院外治疗，方便、高质量的督导服药体系是保证患者治疗效果的重要保证。
社区卫生服务站/村卫生室负责耐多药结核病患者出院后的22个月的治疗督导管理，由于耐多药结核病患者治疗时间长，治疗药物多，应该为患者指定方便的服药地点，如社区卫生中心、乡镇卫生院或村卫生室。
对行走不便患者可安排亲属督导服药。
社区卫生服务站/村卫生室的医生应定期走访患者家庭，及时了解患者服药情况，并做好服药记录与药物不良反应的监测。
同时，基层医生也应该与患者治疗机构进行沟通，了解患者治疗进展。
浅谈耐多药结核病预防护理体会论文
浅谈耐多药结核病的预防护理体会【摘要】耐多药结核病（mdr—tb）是耐药结核的一种特定形式。
在结核细菌对至少两种最强有力的抗结核药物异烟肼和利福平产生耐药性，不仅治疗上困难，还有可能持续传播耐多药结核，增强原发病情发展，菌群埋伏与体内，成为严重的公共隐患，因此，提醒人们要重视此病，特别是作为护理人员，必须要对了解m/xdr-tb 的定义，产生原因、以及流行病历资料有充分的理解和认知，才能在临床配合医生治疗，积极对患者做好健康宣教，控制耐多药结核病的蔓延，促进患者的康复。
【关键词】肺结核；耐多药；预防1mdr—tb的定义1.1原发性mdr—tb是指核病史，未接受过抗结核治疗的患者受此感染mdr—tb菌株而发生的mdr—tb，多发生在hiv感染的患者。
1.2获得性mdr—tb是指感染敏感菌株的结合患者在抗结核治疗中由于不适应治疗而出现的耐药性，多发生在空洞型或双肺肺结核患者身上。
患者至少接受一个月的抗结核药物治疗后而出现的mdr —tb为获得性。
2xdr—tb的定义广泛耐药结核病对几乎所有的有效药物都产生耐药性。
3产生的原因3.1医务人员缺乏正规业务训练，缺少治疗监管机制，临床指导方针不健全，患者治疗的从医意识性差。
3.2医疗方案不合理，用药不规则，治疗剂量不足，药物装量中断治疗，疗程不足等多发原因。
4流行病学资料4.1据世界卫生组织统计，平均每个耐多药结核病人在其一生中都会传染近二十个人。
最新研究结果表明mdr—tb连续三个月，三次痰菌阴性方失去传染性。
结核病是一个古老性的疾病，至今至少已有4000年的历史。
从使用抗结核药物治疗结核病开始，就出现有关结核病耐药的报道。
但长期以来，人们对结核病的认知水平没有提升，忽视了对结核菌的耐药现象。
直到20世纪90年代，随着结核病在全球范围的“死灰复燃”，人们才开始对结核病的耐药现象引起警觉。
认识到耐药结核病尤其是耐多药结核病，已成为结核病控制工作的三大挑战之一，因此，如何有效控制耐药结核病，成为全球结核病控制工作面临的紧迫工作。
耐多药肺结核方案
耐多药肺结核防治管理技术规范（2014年版）耐多药肺结核是指结核病患者感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼和利福平耐药，具有痰菌阴转慢、传染期长、诊断治疗和管理复杂、治疗费用较高和不良反应多等特点，已日益成为危害人群健康的公共卫生问题。
为规范我省耐多药肺结核患者的预防控制工作，根据卫生部疾病预防控制局、卫生部医政司、中国疾病预防控制中心制定的《中国结核病防治规划实施工作指南（2008年版）》和《耐多药肺结核防治管理工作方案》，制订本技术规范。
一、患者筛查（一）筛查对象耐多药肺结核的筛查对象主要是涂阳肺结核患者，包括新涂阳和复治涂阳患者。
重点关注以下5类高危人群：1、慢性排菌患者或复治失败患者；2、密切接触耐多药肺结核患者的涂阳肺结核患者；3、初治失败患者；4、复发与返回的患者；5、治疗3个月末，痰涂片仍阳性的初治涂阳患者。
（二）筛查方式1、肺结核患者筛查方式肺结核患者到具备痰培养能力的医疗机构/疾控中心（结防机构）就诊，由上述机构对其进行痰培养检测，一周内将阳性培养物运输至设区市疾控中心（结防机构）/耐多药肺结核定点医疗机构结核病实验室，进行药敏试验。
不具备痰培养能力者，将阳性痰标本七天内运输至设区市疾控中心（结防机构）/定点医疗机构的结核病实验室，进行痰培养和药敏试验。
2、密切接触者筛查方式定点医疗机构和/或县级疾控中心（结防机构）应对耐多药肺结核患者的家庭成员、同学和同事等有肺结核可疑症状的密切接触者进行痰涂片检查，如果确诊为涂阳肺结核患者，再进行痰培养和药物敏感试验检测。
（三）考核指标以设区市为单位，耐多药肺结核可疑者筛查率达60％。
耐多药肺结核可疑者筛查率=痰培养的人数/耐多药肺结核可疑者数*100%。
二、患者诊断（一）可疑者登记痰标本和阳性培养物的送检单位，将耐多药肺结核筛查可疑者的相关信息填写在“耐多药肺结核可疑者痰标本/菌株送检表”（见附表1）上，并将送检表于3日内交至痰培养和药敏试验检测单位。
耐多药结核病耐药原因及用药
［ ］ 阙运龙 ，李健祥 ．慢性鼻窦 炎与鼻腔病 变的关 系探讨 ．医学 ３ Ｉ 临床研究 ， ０ ７ ２ （２ ２ ８ ２ ８ ． ２ ０ ， ４ １ ）：１７－ １９ ［ 董震 ．慢性 鼻及鼻窦炎的病理 本质及对策 ．中国医学文摘耳 ４］
①不规律用药 ， 能按 时、 程用药 ， 患者大多病 不 按疗 此类 史已久 ， 复发作 ， 反 早已 出现 耐药 性 ； 初始耐药 ； 医务人 ② ③
员 处理不 当 ， 表现为 单用 药 ， 药物联合 不适 当 ， 用药 剂量不
足 ，强化不强” ④ 经济 困难 ， “ ； 患者 因家庭 贫 困， 发病早期 大
・
１ ０・ ６
中 国现 代 药 物 应用 ２ １ ００年 １ 第 ４卷第 ２期 月
Ｃ ｉ ｄＤｕ ｐ．ａ ００。 ｄ． 。 ｏ２ ｈｎＪＭｏ ｒｚＡｐ１Ｊｎ２ １ Ｖ ４ Ｎ ．
因此 ， 慢性复发性鼻窦炎 以黏膜病变导致 窦 口狭窄或窦 口堵塞居多 ， 改善及恢复黏膜纤毛的功 能尤 为重要。生理盐 水行 鼻腔 冲洗 ， 可稀 释鼻腔 内 的脓 性分泌 物 ， 使其排 出清 促
此， 笔者认 为鼻腔 冲洗辅助治疗 慢性 复发性鼻窦炎 的近期疗 效是肯定 的 ， 且 无 明 显 禁 忌 证 ， 痛 苦 ， 合 临 床 推 广 并 无 适
应用。
鼻 咽喉科学 ， ０ ６ ２ （ ） １７－ ４． ２ ０ ， １ ３ ： ３ １０
耐 多药 结核 病 耐药原 因及 用 药
参 考 文 献
［ ］ 中华医学会耳鼻喉科分会 ， １ 中华耳鼻咽喉科杂志编辑委员会 ．
慢性鼻窦炎鼻息 肉临床分 型分期 及窥镜鼻窦手术疗 效评定标
耐多药革兰阴性杆菌的临床治疗方案
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８－１４２６．２０１５
０９．０１５
该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年 人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测。国际上
推荐的剂量为多黏菌素Ｅ每天２．５～５．０ ｍｇ／ｋｇ（按基质
作者单位：５０００１２，广州呼吸疾病研究所闰家重点实验室
（ｐｅｎｅｃｉｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＰＢＰ）３不易发生变异，故被国内外
１次或６
ｇ，６ ｈ
１次静脉滴注。
推荐治疗不动杆菌ＣＲ株或ＸＤＲ株感染的主要药物。说明 书规定舒巴坦推荐剂量的上限为４．０ ｇ／ｄ，对ＭＤＲ及ＸＤＲ 细菌感染，国际上推荐剂量可增加至每天６．０—１２．０ ｇ。与 前面介绍的药物一样，治疗ＭＤＲ或ＸＤＲ细菌感染时，舒巴 坦制剂仍需与其他药物如碳青霉烯或替加环素或多黏菌素 联合用药。 ４．碳青霉烯类：上市的碳青霉烯类药物均为水溶性，一 次给药量为０．５ ｇ或１．０ ｇ可在体内达到良好分布，如痰液、 肺组织、胆汁、胆囊、肠腹腔内，但在脑脊液的浓度为血浓度 的８％一１６％。半衰期为１ ｈ，主要从肾脏排泄。近年来鲍 曼不动杆０％；肺炎克雷伯菌对其耐药率约１０％。通常碳 青霉烯类不用于ＸＤＲ革兰阴性茵感染的治疗，但对于ＭＩＣ
通信作者：卓超，Ｅｍａｉｌ：ｃｈａｏｓｈｅｅｐ＠ｓｉｎａ．（！ｏｒｅ
万方数据
８０２・
生堡凼型盘查！！！！生！旦箜丝鲞箜！塑￡堕！』！！！！婴丛型：！！Ｐ！！里壁！垫！！：！！！：翌，！！：！ 染治疗需要满足以下条件：（１）ＭＩＣ≤８ ｍｇ／Ｌ；（２）大剂量 （如美罗培南２
２～３ ｇ，８ ｈ
计），分２～４次静脉滴注’９ Ｊ。剂量换算为多黏菌素Ｅ基质
１８％Ｌ２２
左氧氟沙星和莫西沙星治疗耐多药肺结核病的临床效果比较
左氧氟沙星和莫西沙星治疗耐多药肺结核病的临床效果比较1. 引言1.1 研究背景耐多药肺结核是一种治疗难度极大的传染性疾病，通常指对多种抗结核药物产生耐药性的结核菌所致。
根据世界卫生组织的数据，每年全球有超过1000万人感染结核菌，其中约50万人感染的是多药耐药结核菌。
耐多药肺结核病患者的治疗难度主要体现在用药方案的选择和疗效的持久性上。
左氧氟沙星和莫西沙星作为治疗耐多药肺结核的重要药物，其临床效果一直备受关注。
为了进一步探讨这两种药物在治疗耐多药肺结核中的效果差异，本研究旨在比较左氧氟沙星和莫西沙星在耐多药肺结核治疗中的临床效果，并为临床治疗提供科学依据。
1.2 研究目的研究目的是比较左氧氟沙星和莫西沙星在治疗耐多药肺结核病患者中的临床疗效及安全性，为临床医生提供更科学的药物选择建议。
通过系统地分析两种药物在治疗耐多药肺结核病中的表现，旨在探讨它们对患者治疗效果的影响，并为临床实践提供依据。
通过比较两种药物的不良反应、适应症等特点，帮助医生更好地了解这些药物的优劣势，从而更好地选择适合患者的治疗方案。
此项研究旨在为提高耐多药肺结核患者的治疗效果和生存率提供科学依据，为临床实践提供指导，为优化治疗方案提供新的思路和方法。
1.3 研究意义耐多药肺结核是一种严重的感染性疾病，目前治疗方案有限且效果不尽如人意。
左氧氟沙星和莫西沙星作为新型抗结核药物，近年来在治疗耐多药肺结核方面表现出显著的效果。
比较这两种药物在临床应用中的优劣势具有重要的研究意义。
通过比较左氧氟沙星和莫西沙星在治疗耐多药肺结核病患者中的临床效果，可以为临床医生提供更具体的治疗方案选择，帮助患者更快速地康复。
研究两种药物的适应症和不良反应等比较，有助于评估其在不同患者群体中的适用性和安全性，从而减少治疗过程中可能出现的不良反应和并发症。
比较两种药物的疗效持久性，有助于评估其长期治疗效果，为临床医生提供更全面的治疗建议，也为患者的康复和预防结核病传播提供科学依据。
耐多药肺结核病人的心理特点及护理
耐多药肺结核病人的心理特点及护理耐多药肺结核病（MDR—TB）是指痰结核菌阳性病人，对异烟肼、利福平以及其他抗结核药物产生耐药性。
患者常会心理改变，使病人的机体抵抗疾病的能力降低，对控制结核病极为不利。
因此，做好结核病人的心理护理，至关重要。
一、心理特点1、共同点耐多药结核病病人心理，表现为恐惧、焦虑、悲观、抑郁、失眠多梦、不配合治疗等。
2、个体差异由于年龄、职业、文化层次、社会背景、年龄、经济状况、疾病的严重程度等差异而表现出不同的心理反应。
①年龄因素：由于体质差、并发症多、不良反应高等特点，加上家人害怕传染而渐渐疏远，因此感到寂寞、孤独、不配合治疗等。
中年人多为家庭顶梁柱，但肺结核反复发作，不易治愈，感到前途迷茫，且担心增加家庭经济负担，害怕家人及朋友被传染，继而产生人际关系敏感、悲观、焦虑、恐惧，甚至厌世。
②病因素：耐藥种类越多，治疗效果越差，躯体症状越重，病人的心理负担也越重。
③经济状况：疗费用是病人最关心、提到最多的问题之一。
二、护理对策1、加强护患沟通，建立良好的护患关系护士可针对病人的病情、经济状况、文化程度、性格特点等进行护理，运用沟通和倾听技术，以耐心、热情的服务态度，熟练的操作技术建立良好的护患关系。
让其树立战胜疾病的信心，提高治疗的依从性，防止治疗失败引起更大的公共卫生问题。
2、利用病人互助护理让同病房同病种的病人进行交流谈心，让其倾诉内心的感受，相互倾诉宣泄，这样病人之间的互相鼓励和扶持，了解彼此的感受及体会，缓解因社交孤立而造成的不良情绪，面对现实，积极配合治疗，正确对待治疗过程中出现的药物不良反应。
3、感及社会支持的心理护理让病人家属、亲戚、朋友明白良好的家庭支持系统能促进病人更好地配合治疗与护理。
尽可能在各方面关心、支持、帮助病人，定时探望，使病人感到亲情和温暖。
国家机构承担一部分医疗费用，每次复查给以一定的交通补助，以减轻病人的经济负担，解决其后顾之忧。
4、养病人自我心理调整向讲解病人，要学会自我调整心态，如看书听音乐、病人之间互相交流，放松训练和内心意念引导等方法，树立战胜疾病的信心。
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【前沿】基因缺陷动物模型促进药物跨膜转运研究
药物膜转运蛋白是存在于细胞膜上的在药物吸收、分布、排泄中起重要作用
的一类蛋白，利用膜转运蛋白的性质来增加药物吸收、改变药物分布或排泄性质，
可达到增加药物疗效或减少药物不良反应的目的。基因缺陷动物模型是研究
膜转运蛋白功能的重要手段之一，分为先天遗传性基因缺陷模型和基因敲除模型。
其中，基因敲除技术是19世纪80年代后半期应用DNA同源重组原理和胚胎干细胞
（ES细胞）分离和体外培养发展起来的一门新技术，是指对一个结构已知但功能
未知的基因，从分子水平上设计实验，将该基因去除，或用其他顺序相近的基因
取代，然后从整体观察实验动物，推测相应基因的功能。近年来，利用基因缺陷
动物模型研究膜转运蛋白取得了快速的进展。
■mdr1a基因敲除小鼠模型
P糖蛋白(P-gp)是ATP能量依赖性的药物外排转运体，有关P-gp在多药耐
药性方面的作用研究已进行了多年，其中大多数实验成果归功于对P-gp基因敲除
小鼠模型mdr1a(-/-)的利用。目前已发现的人类P-gp基因有两个成员，即MDR1和
MDR2；在啮齿类有3个成员，即mdr1a、mdr1b和mdr2。研究表明，MDR1、mdr1a和
mdr1b基因参与多药耐药。P-gp一旦与药物结合，则通过ATP提供的能量，将药物
从胞内泵出，使药物在胞浆内的浓度逐渐降低，从而导致药物作用减弱或消失，
是许多抗癌药物出现耐药现象的主要原因之一。
为了深入研究P-gp的功能和对药物转运的影响，荷兰肿瘤研究所的Schinkel
等用转基因技术建立了mdr1a(类似人的MDR1)基因缺失小鼠，称mdr1a(-/-)小鼠。
mdr1a(-/-)小鼠没有明显的生理缺陷，并可繁殖。mdr1a(-/-)小鼠在肠道不表达
P-gp功能，此种小鼠不用P-gp抑制剂时，若药物有转运，就可肯定此药物为非P-
gp转运。此模型可以真实反映药物跨膜的被动吸收，在与野生型动物实验对比时
又能快速定位P-gp蛋白。
该模型已用于研究P-gp的作用及其在小鼠全肠中的表达部位，并尝试性地用
于寻找P-gp是否对外源性物质的肠上皮被动转运有决定性作用。在mdr1a(+/+)小
鼠中，紫杉醇从黏膜层向基底层转运时，转运很少且各肠段差异不大。而在mdr1
a(-/-)小鼠中，其吸收有很大提高，差异变大，结肠末端的吸收比在野生型鼠中
高出5倍，远端空肠和近端回肠高出两倍。比较紫杉醇在两种鼠中的外排情况，
野生型鼠显示出其在各肠段分泌的显著变化，分泌最多的是回肠和结肠远端，最
少的是空肠和结肠近端。相反，从基底层向黏膜层转运时，在mdr1a(-/-)小鼠中
紫杉醇的分泌被完全抑制。由此表明，P-gp在肠中是紫杉醇惟一的外排调节蛋白，
敲除P-gp基因可以显著显示此药物的被动转运有部位依赖性。
■Mdr2基因敲除小鼠模型
实验证明，抑制胆管糖蛋白转运体可以引起家族性胆汁郁积症。MDR3基因突
变可以诱导3-型家族胆汁郁积症。小鼠中mdr2基因突变就类似于人类的MDR3缺陷
症。破坏mdr2基因和用CsA（环孢素A）抑制糖蛋白转运体都可以导致小鼠胆汁郁
积症，其表现为胆汁流量减小，胆汁和胆脂质分泌减少。但CsA不会明显增加mdr
2基因敲除小鼠的胆汁郁积症状。牛黄胆酸可以减少mdr2基因敲除小鼠和用CsA抑
制糖蛋白转运体的小鼠的胆汁郁积症状。
■Mrp1基因敲除小鼠模型
Mrp1蛋白与P-gp同为ATP结合的盒式膜转运蛋白家族成员。Mrp1主要的生物学
功能包括1)保护机体免受环境中存在的氧化态重金属阴离子的伤害。Braman等
研究表明，小鼠Mrp1(-/-)细胞株较正常小鼠Mrp1(+/+)对氧化态重金属阴离子的
敏感性增加。由挪威放射医院Rappa等做的类似实验结果出现在Mrp转染的细胞系
中，但未在体内实验中重现此结果，原因可能是重金属毒性作用的重要靶器官—
—肝脏在正常生理条件下低表达Mrp，干扰Mrp表达并不影响肝脏对重金属的解毒
功能。(2)调节离子通道活性。加拿大女皇大学的Jirsch等报道，表达Mrp1的细
胞株伴钾离子通道和浓度调节的氯离子通道电流增加，改变Mrp1的表达水平时也
发现有内向的钾离子通道开放，但在Mrp1基因敲除小鼠的胚胎干细胞中，并没有
出现支持这一结论的实验结果，提示离子通道的调节可能存在着种属差异。
■Mrp2先天性基因缺陷大鼠模型
Mrp2是一种多药耐药相关蛋白，它不仅在药物胆排泄中起着重要的作用，也
和多种药物的耐药有关。Mrp2基因缺陷动物模型目前常用的有两种，即hyperbi-
lirubinemic Groningen Yellow/TR-（GY/TR-）及Eisai hyperbilirubinemic
(EHBR)两种大鼠。它们分别从Wistar和SD大鼠变异而来。有机阴离子的胆汁分泌
被Mrp2调节，通过比较正常鼠和Mrp2缺陷鼠药物的跨胆小管膜分泌可以来确定
Mrp2的底物，这些模型还可以很好地研究人类Dubin－Johnson综合征的发病机理。
通过模型动物的实验结果显示，Mrp2底物包括谷胱甘肽、葡萄糖醛酸结合物和游
离有机阴离子。
EHBR大鼠模型此模型为先天缺失胆管Mrp2的一种SD大鼠。为了研究胆酸结合
药物的胆管分泌，研究人员用血栓素A2（TXA2）受体拮抗剂Z-335及其胆酸结合
物Z-335－Tau进行跨胆管膜转运实验，发现Z-335在胆管通过Mrp2排泄，但是Z-3
35－Tau进入胆汁不是通过Mrp2，而是其他ATP依赖性的转运体。通过利用Mrp2基
因缺失动物实验，还可发现大环内酯类抗生素阿奇霉素以及药物的硫酸结合物也
是Mrp2的底物。
GY/TR-大鼠模型GY/TR-大鼠通过Wistar大鼠的基因突变得来，在肝实质细胞
膜上不表达Mrp2，可以在功能水平上对肝部转运机理提供很好的研究。该模型常
用来鉴定Mrp2的底物，主要研究范围是谷胱甘肽结合物、葡萄糖醛酸结合物、硫
酸结合物及其他两性离子的胆汁分泌。
Mrp2在肾近曲小管细胞膜上有表达，但过去很少有其参与药物肾脏排泄的报
道。荷兰内梅亨大学医学院的Rosalinde研究了Mrp2在肾脏中的作用，他用Mrp2的
底物calcein与fluo-3分别对Wistar Hannover和TR-大鼠模型进行离体肾脏灌流,
结果发现，calcein和fluo-3在TR-的肾脏分泌率低于Wistar Hannover大鼠。Mrp
2底物calcein和fluo-3的肾脏清除率在TR-大鼠显著减少，从而使人们认识了Mrp
2在肾排泄中的作用。
基因缺陷动物模型在药物跨膜转运研究中发挥了很大的作用，但目前也存在
模型较少、供货渠道单一和价格较高的问题，从而限制了其使用。相信随着人们
对膜转运蛋白作用研究的重视，会出现更多类型的药物转运蛋白基因缺失动物模
型，加快人们在药物转运领域的研究步伐。