依达拉奉临床应用的文献综述

依达拉奉供临床医生参阅的临床研究计划及研究方案

依达拉奉供临床医生参阅的临床研究计划及研究方案一.临床研究目的采用随机双盲试验观察依达拉奉注射液与安慰剂对脑梗塞急性期患者的疗效和副作用的差异。二.病例选择 1）纳入标准 1．经临床诊断为脑梗塞（包括脑血栓和脑栓塞）患者，发病时间在72小时以内。 2．意识障碍按照Glasgow昏迷量表应在6分以上； 3．患者在本次发病过程中出现新的神经症状（如失语、构音障碍、吞咽困难、运动障碍、感觉障碍等；或是患者新出现日常生活动作障碍（包括排尿、排便、进食、移动、步行、更衣等）； 4．同意住院治疗； 5．同意参加试验并签署知情同意书。 2）排除标准 1．年龄<18岁或>75岁； 2．Glasgow昏迷量表得分在6分以下或患者处于昏迷状态； 3．病情严重，患者随时有生命危险； 4．严重肝肾功能不全及恶性肿瘤； 5．恶性肿瘤患者或是伴有其他严重疾病患者； 6．妊娠及哺乳期妇女； 7．不能明确判断病因或疾病严重程度的患者； 8．顺从性差而不能按试验方案治疗者。 3) 试验脱落标准 1．入组后追问发现不符合纳入及排除标准者。 2．经筛查发现实验室检查异常（ALT、AST大于上限1.5倍，Cr大于177mmol/L）。 3．试验期间违反方案合并其它药物者。 4．治疗效果差，病情严重加重者。

5．试验期间出现严重不良反应者。 6．试验期间出现其它严重躯体疾病者。三.对照药选择及理由脑梗塞急性期治疗目前尚缺乏疗效确切的药物，一般均采用多种药物联合应用的治疗原则，选择可以作为金标准的治疗药物存在困难，因此，本试验设计选用安慰剂作为对照，同时在治疗组和对照组均联合使用目前临床常用的治疗药物，以使患者权益得到最大保障。四.分组方法及病例数根据随机原则分配依达拉奉组和安慰剂组，计划完成120对，以确保每组病例数大于100例。五.试验药物及给药方法、用药时间： 1). 试验药物： 1．依达拉奉注射液：每支含依达拉奉30mg，由北京正光伟业生物化学研究所生产，批号： 2．安慰剂：形状、外观与依达拉奉注射液完全相同的空白注射液，由北京正光伟业生物化学研究所生产。 2) 给药方法、用药时间： 1．依达拉奉组：依达拉奉注射液1支用生理盐水稀释至100ml，30分钟内静脉滴注，每日早晚各一次，连用14天。 2．安慰剂组：使用方法同依达拉奉组。 3．联合用药：在依达拉奉组和安慰剂组均联合使用以下药物：20%甘露醇，根据患者临床表现确定每日用量。同时，根据患者情况，也可以联合应用其他非以下列出禁止使用的治疗药物如地塞米松等，但应详细记录于CRF表中，并说明使用理由。 3）禁忌药物：各种溶栓药物，如t-PA、尿激酶等。六.观察及记录项目 1、患者背景，性别、年龄、体重、出生年月，诊断，发病时间，入院时间，给药开始时间，起病情况，既往史，合并症等； 2、本药以外的治疗药物使用情况；

依达拉奉说明书

依达拉奉注射液说明书【药品名称】通用名：依达拉奉注射液英文名：Edaravone lnjection 汉语拼音：Yidalafeng Zhusheye 本品主要成分为依达拉奉，其化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）其结构式为：分子式：C10H10N2O 分子量：174.20 【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。【药理毒理】药理作用依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。毒理研究遗传毒性：依达拉奉Ames试验，CHL染色体畸变试验及小氧微核试验结果均为阴性。生殖毒性：一般生殖毒性试验中，大鼠给予依达拉奉3、20、200mg/kg，20、200mg/k g组的动物出现尿色橙褐、流泪、流涎和自主活动减少，体重和食量轻微下降；200mg/kg 组雌鼠平均性周期延长，雌鼠、雄鼠生育力降低，胎仔胸腺残留率升高。致畸敏感期毒性试

验中，妊娠大鼠静脉注射给予依达拉奉3、30、300mg/kg，300mg/kg组母鼠摄食量下降，体重增加减缓，给药后出现伏卧、步态不稳、自发运动减少、流泪等；各剂量组雄性胎仔体重及30mg/kg组雌性胎仔体重均低于对照组；各剂量组胎仔内脏畸形率升高，幼鼠耳廊展开、眼睑开裂、睾丸下垂、阴道开口有延迟倾向。妊娠新西兰白兔静脉注射给予依达拉奉3、20、100mg/kg，100mg/kg组动物出现尿液橙褐色、步态失调、流泪、瞳孔缩小、呼吸异常、后肢林痹，给药部位充血、水肿、坏死及炎症；3、100mg/kg组动物胎盘重量显著增加。围产期毒性试验中，妊娠Wistar大鼠静脉注射给予依达拉奉3、20、200mg/kg，200mg/kg组动物给药期间摄食量下降，体重增加量降低，出现摇头、眨眼、流泪、自发运动减少等症状。幼鼠出生后28天旷场实验结果显示20、200mg/kg组幼鼠移动次数增高。【药代动力学】据国外文献报道：血药浓度健康成年男性受试者（5例）和65岁以上健康老年受试者（5例），以0.5m g/kg体重剂量，1日2次，每次30分钟内静脉滴注，连续给药2天后，血浆中药物浓度的变化和以起始给药时的血浆药物浓度变化所求得参数，如下图、表所示。（平均值±标准差）健康成年男性受试者和健康老年受试者两者血浆中药物浓度几乎都同样消失，没有蓄积性。血清蛋白结合率体外试验结果表明：依达拉奉的人血清蛋白和人血清白蛋白结合率分别为92%和89～91%。代谢在健康成年男性受试者和健康老年受试者中的研究结果表明：依达拉奉在血浆中的代谢物为硫酸络合物、葡萄糖醛酸络合物。在尿中主要代谢物为葡萄糖醛酸络合物、硫酸络合物。排泄健康成年男性受试者和健康老年受试者使用本品1日2次，每次0.5mg/kg，30分钟内静滴，连续2天给药，每次给药至12小时排泄尿液中含0.7～0.9%原药，71.0～79.9%代谢物。

依达拉奉治疗急性脑梗死的临床分析

依达拉奉治疗急性脑梗死的临床分析目的观察依达拉奉治疗急性脑梗死的临床有效性和安全性。方法169例急性脑梗死患者随机分为2组，在常规治疗的基础上，对照组(n=82)用低分子右旋糖酐治疗，治疗组(n=87)用依达拉奉注射液30mg加氯化钠注射液150mL静滴bid，于7、14．21d后分别进行疗效评定，记录神经功能缺损评分和日常生活活动能力评分，以增分率来判断疗效，并观察脑水肿程度改变及治疗期间的不良反应。结果治疗后14d．21d的神经功能改善有效率依达拉奉组分别为60．4％、62．1％，对照组分别为18．3％、29．3％。日常生活活动能力改善有效率依达拉奉组分别为54．0％、57．5％，对照组分别为36．6％、39．0％，两组间有显著差异；治疗组2wk时中重度(等级为2～3)，脑水肿发生率为14％，明显低于对照组33％(P＜0．05)；治疗期间治疗组有2例、对照组有1例谷丙转氨酶轻度增高，统计学比较两组无显著性差异(P>0．05)。结论依达拉奉能有效的改善急性脑梗死患者近期神经功能缺损和日常生活活动能力未见严重不良反应。标签：急性脑梗死；依达拉奉；有效性；安全性；自由基清除剂依达拉奉(edaravone，MCI-186)，化学名为3－甲基－l－苯基－2－吡唑啉－5－酮(3－methyl－l－phenyl－2－pyrazolin－5－one)具有消除自由基，抑制脂质过氧化作用，可抑制脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的过氧化作用，从而减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤。为进一步证实其有效性及安全性，我院神经内科从2005年2月开始用依达拉奉治疗87例住院的急性脑梗死患者，结果如下。 1资料与方法 1．1一般资料：急性脑梗死患者169例，采用随机数字表法随机分成2组，治疗组87例(男49例，女38例)，年龄48～78岁(64．16±11．22)岁：对照组82例(男39例，女43例)，年龄43～79岁(57．38±9．55)岁。根据改良的爱丁堡一斯堪的纳维亚(SSS)研究组标准分为轻、中、重3型，轻型(1～15分)，中型(16～30分)，重型(31～45分)，其中治疗组轻、中、重型分别为27、29和3l例，对照组分别为25、27和30例。两组病例的年龄、性别、病情程度等经统计学处理差异无显著意义(p>0．05)，具有可比性。 1．2入选标准：①根据1995年全国第四届脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准[1]，临床诊断为颈动脉系统或椎基底动脉急性脑梗死，并经头颅CT或MRI证实，排除脑出血；②首次发病或既往发病的肢体瘫痪后遗症不影响神经功能评分的再次发病患者；③发病48h以内；④欧洲卒中评分(ESS)总分6分； ⑤不合并心、肺、肝、肾功能不全等全身严重并发症；⑥无其他脑部器质性病变如脑肿瘤；⑦无严重精神疾病、痴呆者、无过敏体质。 1．3方法：治疗组在常规药物治疗的同时给予依达拉奉(10mg，商品名：必存，南京先声东元制药有限公司，批号：041104)30mg+NS150mL，ivgtt，每次

依达拉奉标准-全检

苏州沪云肿瘤研究中心有限公司标准依达拉奉 Yi da la feng Edaravone C10H10N2O 174.20 本品为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。按干燥品计算，含C10H10N2O 不得少于98.5%。【性状】采用目测法对物质的外观进行测定。本品在水中极微溶解，在乙醚中微溶，在稀盐酸中略溶，在乙醇、氯仿中溶解，在氢氧化钠试液中易溶。本品的熔点127.0～129.0℃（中国药典2010年版二部附录Ⅵ C）【鉴别】（1）取本品100mg。加稀盐酸5mL溶解，加碘化鉍钾试液数滴，即产生砖红色沉淀。（2）本品红外吸收图谱主峰应与对照品图谱一致。（3）取本品适量，用水制成浓度为每1mL含6μg的溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）测定。在240nm

处有最大吸收，在220nm处有最小吸收。（4）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液色谱图主峰的保留时间应与对照品一致。【检查】【溶液澄清度和颜色】取本品在水浴条件下加水溶解并稀释成每1mL中约含1.5mg的溶液，溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2010年版二部附录Ⅸ B）比较，不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液（中国药典2010年版二部附录Ⅸ A第一法）比较，不得更深。【pH 】取本品30mg，加水20mL在水浴条件下溶解后，依法测定（中国药典2010年版二部附录Ⅵ H），pH应在4.5-6.0之间。【有关物质】参照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定。取本品约30mg，精密称定，臵100mL容量瓶中，用流动相适量溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1mL，臵100mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定的色谱条件，精密量取对照品溶液20μL，注入液相色谱仪中，调节仪器灵敏度使对照溶液主峰高度为满刻度量程的10%-15%，记录色谱图。取供试品溶液和对照品溶液各20μL，注入液相色谱仪中，记录色谱图至45min。供试品溶液的色谱图中如显示杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），单个杂质不得大于对照溶液主峰面积（0.08%）。

_依达拉奉治疗急性脑梗死48例

2　症状改善　所有患者随血压下降,临床症状诸如头痛、眩晕、耳鸣、失眠、记忆力减退、心悸等症状明显减轻,生活质量提高。 3　副作用　副作用很少见,2例出现头晕、恶心、乏力等不适无需停药,1例出现血钾浓度下降至 3.2m mol /L,口服补钾后恢复,无1例过敏者。讨　论高血压是当今世界上最大的流行病,是脑血管病、冠心病的重要危险因素。血压的急剧升降对靶器官有较大的损害,因此通常所采用的固定剂量1日3次的用药模式,因不能涵盖下半夜及清晨的血压控制,不符合高血压病的治疗,尤其是已有靶器官损害时。理想的药物降压模式应能达到“挫峰、避谷”和恢复昼夜节律的效果[1] ,还要求有利于或不影响糖和脂质代谢,应该全面考虑病人对药物的顺从性、生活质量影响及经济承受能力。利尿剂作为高血压治疗指南推荐的一线降压药物,但一般噻嗪类利尿剂尤其较大剂量时,影响电解质及血脂、血糖代谢,而限制了其应用。吲哒帕胺为非噻嗪类利尿剂,降压作用不仅与钙拮抗剂和利尿作用有关,而且还可以通过降低血磷浓度,降低缩血管前列腺素(TX A 2、PGF 2a )及显著升高舒血管前列腺素(PGI 2、PGE 2)来降压,另外还可以使血浆心钠素升高,肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮降低[2],使血压下降。常规剂量范围是1.25-2.5mg /d 。国外有文献报导,吲达帕胺2.5mg /d 与5mg /d 的降压疗效相仿[3]。在多种降压药物无效时,该药仍能发挥满意降压效果,并有效逆转左室肥厚,副作用亦小,不增加血糖,不影响血脂。另外还有减少微蛋白尿的作用。其生物利用度高(93%),服用2.5mg 后达到峰值血浆浓度所需的时间为1～2h ,半衰期为14～24h ,故能24h 维持平稳的血浆药物有效浓度,从而减少了血药浓度波动所致的副反应。本文结果显示,吲哒帕胺是安全、有效、服用方便的降压药物,单独用药有较好的疗效[4],价格便宜,每日晨服药一次,病人有良好的服药顺从性,无血脂、血糖代谢的副作用,对电解质的影响很小,长期应用定期监测血钾[5],但日常剂量下无需另外补钾,适用于轻、中度高血压病的治疗。参考文献 [1]　钱振环.高血压的靶器官损害时24h 动态血压特征.临床荟萃,1996,12L(1):10. [2]　刘云峰.高血压病的药物治疗.现代诊断与治疗,1998,9(2):125. [3]　叶慧玲,刘嘉眉,曾昭华,等.吲达帕胺合用依那普利治疗老年人单纯收缩期高血压30例疗效评价.陕西医学杂志,2005,34(12):1550. [4]　李起栋,徐江祥,洪钰锟,等.吲哒帕胺和吲哒帕胺联合培哚普利对高血压治疗临床研究.高血压杂志,2002,10(2):124. [5]　李　雷,夏　勇,李东野,等.吲哒帕胺对高血压患者肱动脉血流介导的舒张功能影响.高血压杂志,2006,3(3):222. (收稿:2007-02-15) 依达拉奉治疗急性脑梗死48例陕西省宝鸡市人民医院神经内科(宝鸡721000)　王秦川　高　英　王惠霞摘　要　目的:观察依达拉奉治疗急性脑梗死的临床疗效。方法:选择发病72h 内的脑梗死患者94例,随机分为依达拉奉治疗组48例和对照组46例。治疗组应用依达拉奉静脉滴注,剂量为30mg ,2次/d,共计14d,余治疗组与对照组相同。结果:依达拉奉治疗组临床神经功能缺损评分及日常生活活动能力改善均较对照组有显著差异,未见明显不良反应。结论:依达拉奉治疗急性脑梗死安全有效。主题词　脑梗塞/药物疗法　自由基清除剂/治疗应用急性脑梗死发病率、致残率、病死率高。目前主要治疗方法为溶栓、降纤、抗凝、抗血小板聚集 1053 陕西医学杂志2007年8月第36卷第8期

残留溶剂测定法

残留溶剂测定法 1 简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根

依达拉奉治疗急性脑栓塞的临床效果与不良反应观察

依达拉奉治疗急性脑栓塞的临床效果与不良反应观察目的观察分析依达拉奉治疗急性脑栓塞的临床效果与不良反应。方法将我院于2016年4月～2017年5月期间收治的80例急性脑栓塞患者，作为对象，采取抽签的方式，分为观察组（n=40）与对照组（n=40）。对照组，血栓通治疗，观察组，联合血栓通与依达拉奉治疗，对比分析临床疗效及不良反应情况。结果观察组，治疗总有效率为92.5%（37/40），对照组为80%（32/40），组间对比，差异显著，存在统计学意义（P＜0.05）。观察组，不良反应率为2.5%（1/40），对照组为5%（2/40），经对比，无明显差异（P>0.05）。结论依达拉奉治疗急性脑栓塞，疗效佳，且无明显的不良反应，安全性高。标签：依达拉奉；急性脑栓塞；不良反應急性脑栓塞，起病突然，常见睡眠时，或者安静休息状态下，发病，数小时或1～2天内，病情迅速发展，常伴有眩晕、耳鸣、半身不遂、头痛等症状，加重患者身心负担，严重影响患者日常生活。在此，本文以80例患者为对象，探讨分析依达拉奉治疗急性脑栓塞的临床效果与不良反应。现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料将我院于2016年4月～2017年5月期间收治的80例急性脑栓塞患者，作为对象，采取抽签的方式，分为观察组（n=40）与对照组（n=40）。对照组，21例男性，19例女性，31-65岁，平均（46.2±6.93）岁。观察组，24例男性，16例女性，30～69岁，平均（47.5±5.28）岁。对比分析2组患者的临床资料，如性别、年龄等，组间无明显差异（P>0.05），虽然，不具统计学意义，但存在可比性。 1.2 方法（1）对照组：血栓通治疗，添加5 mL血栓通至10%葡萄糖溶液中，予以静脉滴注，1次/d，持续用药2周。（2）观察组：联合血栓通与依达拉奉治疗，即在对照组基础上，在250 mL生理盐水中，添加30 mg依达拉奉，予以静脉滴注，持续用药2周。所有患者均接受常规治疗，例如，控制血压及血脂、调控水电解质。 1.3 观察指标及疗效评定标准 1.3.1 观察指标经2周治疗后，评价患者临床疗效，统计患者治疗期间出现的不良反应情况。

依达拉奉临床使用指南

依达拉奉临床使用指南一、根据2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南“依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机双盲安慰剂对照试验提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局并安全，还可改善接受阿替普酶静脉溶栓患者的早期神经功能。”和依达拉奉注射液说明书中规定该药品适应症为：急性脑梗死。二、根据国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）和该药品说明书，该药品用法用量为：一次30mg，临用前加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30分钟内滴完。每日2次，14天为一个疗程。必须在发病后24小时内开始给药。三、禁忌1、重度肾功能衰竭的患者(有致肾功能衰竭加重的可能)。 2、既往对本品有过敏史的患者。四、注意事项1、轻、中度肾功能损害的患者慎用(有致肾功能衰竭加重的可能)。 2、肝功能损害患者慎用(有致肝功能损害加重的可能)。 3、心脏疾病患者慎用(有致心脏病加重的可能，或可能伴见肾功能不全)。 4、高龄患者慎用(已有多例死亡病例的报道)。因有加重急性肾功能不全或肾功能衰竭而致死的病例，因此在本品给药过程中应进行多次肾功能检测，同时在给药结束后继续密切观察，出现肾功能下降的表现或少尿等症状的情况下，立即停止给药，进行适当处理。尤其是高龄患者，已有多例死亡病例的报告(大部分都在80岁以上)，应特别注意。五、其他用药事宜详见药品说明书。曲克芦丁脑蛋白水解物注射液一、根据曲克芦丁脑蛋白水解物注射液说明书，该药品适应症为：用于治疗脑血栓、脑栓塞、脑痉挛等急慢性脑血管疾病，以及颅脑外伤及脑外伤及脑血管疾病(脑供血不全、脑梗塞)所引起的脑功能障碍等后遗症；闭塞综合症、动脉硬化、血栓性静脉炎、毛细血管出血以及血管通透性升高引起的水肿。二、根据曲克芦丁脑蛋白水解物注射液说明书，该药品用法用量为：肌内注射。一次2-4ml，一日2次。静脉滴注，一次4-10ml，一日一次，稀释于250-500ml生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释后使用。20日为一个疗程，可用1-3个疗程，每疗程间隔3-7天。三、使用该药品过程中必须遵从我院既定的合理用药管理政策，即：新农合患者每人每日药品费用不得超过90元，医保患者每人每日药品费用不得超过200元. 四、禁忌1、对本品过敏进禁用；2、严重肾功能不全者禁用；3、癫痫持续状态或癫痫大发作患者禁用。五、注意事项1、用药前仔细询问患者有无家族过敏史和既往药物过敏史，过敏体质患者应谨慎用药，如确需用药，应在用药过程中加强监护。2、加强对首次用药患者和老年患者，及肝肾功能障碍患者的监护。3、用药后一旦出现潮红、皮疹、心悸、胸闷、憋气、血压下降等可能与严重不良反应有关的症状时，应立即停药并及时救治。4、本药不能与平衡氨基

依达拉奉注射液稳定性试验资料

依达拉奉注射液稳定性试验资料按照中国药典2000年版二部附录XIX C 药物稳定性试验指导原则，对依达拉奉注射液进行了稳定性考察。 10.1、样品来源：自制，批号：20010709、20010711、20010713。 10.2、样品包装：由影响因素试验可知，本品在光照条件下无变化，60C高温有关物质略有增加，40C无变化，因此包装仍采用无色安瓶密封。 10.3、考察项目及方法：外观性状：目测。 pH 值：照中国药典2000年版二部附录VI H 测定。有关物质：质量研究中有关物质测定法（高效液相色谱法）。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（ 4.6mm2 x 150mm）;以0.02mol/L的磷酸二氢钠溶液（用NaOH调pH7.0）-甲醇（70: 30）为流动相；流速为1ml/min ;检测波长为244nm。理论塔板数按依达拉奉峰计算应不低于1500。供试品溶液的制备精密量取本品5ml，置25ml量瓶中，并用流动相稀释至刻度，摇匀。对照溶液的制备取供试品溶液加流动相制成每1ml中约含依达拉奉3卩 g的溶液。吸取对照溶液10卩l，注入液相色谱仪，调节仪器使主峰高为满量程的20~25%,再将供试品溶液10卩l进样，记录色谱图至保留时间的2倍。计算杂质峰的峰面积总和，不得大于对照品主成分峰的峰面积（ 1.0%）。含量：同质量标准中含量测定方法（高效液相色谱法）。 10.4、加速试验：将三批模拟上市包装的样品置于恒温箱（40土2C）内，放置六个月。分别于第1、2、3和6个月各取样一次检测有关指标，试验结果见表1，有关物质检查的色

谱图见附图。

达拉奉注射有什么功效呢

达拉奉注射有什么功效呢现在人的生活水平提高，脑梗塞的病人越来越多，尤其是呈现年轻化的趋势，脑梗塞是一种脑部疾病，我们都知道大脑控制着人体的运动和语言功能，如果大脑运动功能受损就出现了活动障碍，也就是我们常见的半身不遂，或者瘫痪病人，如何是语言功能受损就出现了语言障碍，失去了说话能力，依达拉奉注射就是一种治疗脑梗塞的药物。依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。主要用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。 ★药理作用依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA

含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。 ★适应症用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。 ★药物相互作用 1、与先锋唑啉钠、盐酸哌拉西林钠、头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能衰竭加重的可能，因此合并用药时需进行多次肾功能检测等观察。 2、本品原则上必须用生理盐水稀释（与各种含有糖分的输液混合时，可使依达拉奉的浓度降低）。 3、不可和高能量输液、氨基酸制剂混合或由同一通道静滴

依达拉奉注射液有什么副作用

依达拉奉注射液有什么副作用脑梗塞不但给患者带来了严重的健康危害，而且脑梗塞多数会留下严重的后遗症，是目前致残率最好的一种疾病，给患者有家庭及社会都带来了很大的危害。依达拉奉注射液在治疗脑梗塞方面有很好的效果，依达拉奉注射液能很好的保护大脑再次受到伤害，可有效恢复脑梗导致的受损神经。依达拉奉是一种脑保护剂，可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，用于脑梗塞等后期症状。用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。但使用依达拉奉注射液也存在一些不良反应，如急性肾功能衰竭、肝功能异常、黄疸、血小板减少、弥漫性血管内凝血(DIC)等。如果出现以上的临床症状时，停止给药并进行正确处理。药物副作用是用药者比较关注的问题，一般药品说明说都会标注出药品可能会出现的副作用。依达拉奉注射液是治疗脑梗塞的有效药，那么依达拉奉注射液的副作用有哪些呢?

★依达拉奉注射液的副作用有哪些呢? 依达拉奉是一种脑保护剂，临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志,脑梗塞发病初期含量急剧减少，脑梗塞急性期患者给予依达拉奉,可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少。 ★依达拉奉注射液的副作用： 1、过敏症(0.1%~5%)：主要表现为皮疹、潮红、肿胀、疱疹、瘙痒感; 2、血细胞系统(0.1%~5%)：主要表现为红细胞减少，白细胞增多，白细胞减少，红细胞压积减少，血红蛋白减少，血小板增多，血小板减少; 3、注射部位(0.1%~5%)：主要表现为注射部位皮疹、红肿等; 4、肝脏(发生率>5%)：主要表现为AST升高，ALT升高，

依达拉奉说明书

N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA 含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。毒理研究遗传毒性：依达拉奉Ames试验，CHL染色体畸变试验及小氧微核试验结果均为阴性。生殖毒性：一般生殖毒性试验中，大鼠给予依达拉奉3、2 0、200mg/kg，20、200mg/kg组的动物出现尿色橙褐、流泪、流涎和自主活动减少，体重和食量轻微下降；200mg/kg组雌鼠平均性周期延长，雌鼠、雄鼠生育力降低，胎仔胸腺残留率升高。致畸敏感期毒性试验中，妊娠大鼠静脉注射给予依达拉奉3、30、3 00mg/kg，300mg/kg组母鼠摄食量下降，体重增加减缓，给药后出现伏卧、步态不稳、自发运动减少、流泪等；各剂量组雄性胎仔体重及30mg/kg组雌性胎仔体重均低于对照组；各剂量组胎仔内脏畸形率升高，幼鼠耳廊展开、眼睑开裂、睾丸下垂、阴道开口有延迟倾向。妊娠新西兰白兔静脉注射给予依达拉奉3、20、1

依达拉奉1

依达拉奉使用抽查情况分析今年十一月份我们对依达拉奉的使用病历进行了抽查，主要从药品适应症、用法用量、药物的相互作用及不良反应等方面进行针对性的分析评价，现对该药的使用情况从以下几方面分进行分析： 1.理化性质依达拉奉分子式C10H10N2O，化学名3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，无色澄明溶液，主要成份为依达拉奉，辅料是亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸，是一种脑保护剂。 2.适应症用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。通过分析我院四季度使用过依达拉奉的病历可知，医师对该品种的选用基本正确，其临床应用包括：急性脑梗塞、脑出血、腔隙性脑梗死、短暂性脑缺血、重型颅脑损伤等。例如该药在病历号0119302中用于腔隙性脑梗塞，病历号0119881中用于蛛网膜下腔出血等，适应症适宜。 3.用法用量一次30mg（1支），临用前加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30分钟内滴完。每日2次，14日为一疗程。病历号为：0119068、0119613、0119721使用的剂量为(60mg，qd)，用法用量不妥，单次用量过大会增加药物毒副作用；病历号0119302、0119367、0119880、0119881、0119882使用剂量为(30mg,qd)，0119402中剂量为（20mg,qd）,剂量偏小，剂量不足达不到理想的治疗效果，建议按照说明书要求使用。 4.作用机理依达拉奉可挽救脑卒中缺血、缺氧的半暗带以阻止脑梗死进展。急性脑缺血时，Ca2＋内流通过多种途径产生大量氧自由基，同时自由基以及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的被激活，又可促进Ca2＋内流，故形成恶性循环。细胞内Ca2＋超载及自由基均是神经细胞死亡重要原因。依达拉奉作为一种新型的自由基清除剂，能直接清除脑缺血后增加的有害的自由基-OH，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。 5.药物的相互作用及不良反应

依达拉奉注射液质量标准草案及起草说明

依达拉奉注射液质量标准草案及起草说明 8.1、临床用质量标准草案依达拉奉注射液 Yidalafeng zhusheye Edaravone Injection 本品为依达拉奉的灭菌水溶液，含依达拉奉（C10H10N2O）应为标示量的90.0%~110.0%。【性状】本品为无色澄明液体。【鉴别】（1）取本品，加乙醇制成每1ml中含6μg的溶液，照分光光度法（中国药典2000版二部附录IV A）测定，在246nm波长处有最大吸收。（2）取本品约2ml，加重氮苯磺酸试液2ml，立即呈黄色。【检查】 pH值应为3.0~4.5（中国药典2000版二部附录VI H）。其它应符合注射剂项下有关的各项规定。【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm2 ×150mm）；以0.02mol/L的磷酸二氢钠溶液（用NaOH调pH7.0）-甲醇（70：30）为流动相；流速为1ml/min；检测波长为244nm。理论塔板数按依达拉奉峰计算应不低于1500。精密量取本品5ml，置25ml量瓶中，并用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取经105℃干燥至恒重的依达拉奉对照品适量，加流动相制成每ml中含依达拉奉300μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。【类别】脑保护剂。【规格】20ml：30mg 【贮藏】室温、密闭保存。

8.2、床用质量标准草案起草说明根据本品质量研究试验及稳定性试验结果并按注射剂的制剂通则制定本标准。各项说明如下：【性状】本品三批检测结果为无色的澄明液体。【鉴别】紫外分光光度法取本品对照品及三批样品适量，加乙醇制成每1ml约含6μg的溶液，按分光光度法（中国药典2000年版二部附录IV A）测定，均在246nm波长处有最大吸收。化学法取本品约2ml，加重氮苯磺酸试液2ml，立即呈黄色。以上两项鉴别均进行空白辅料对照试验，不干扰主药的测定。【检查】pH值本品三批样品测定结果表明，依达拉奉注射剂的pH值均在3.0~4.5之间，与国外说明书一致。有关物质在质量研究及稳定性考察中，依达拉奉的杂质量没有增加，且制剂过程中没有剧烈的条件变化，故未定入质量标准。装量取本品三批样品每批2瓶，照中国药典2000年版二部附录I B中方法试验，检测结果表明，本品三批样品装量均在合格范围内，符合药典规定。【含量测定】资料7研究结果表明，高效液相色谱法测定依达拉奉注射剂精密度高，重复性好。该方法专属性强，回收率高，本品三批的含量经测定均在90.0~110.0%范围。【类别】脑保护剂。【规格】20ml：30mg 【贮藏】稳定性试验结果表明，本品在光照条件下较稳定，高温有关物质稍有增加，故应室温、密闭保存。

【CN110090225A】一种依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910318479.6 (22)申请日 2019.04.19 (71)申请人济南康和医药科技有限公司地址 250101 山东省济南市高新区颖秀路 2766号8层801房间 (72)发明人王丽伟　李鹏　张颖　李娟娟　王磊磊　孙丽梦　杨静静　 (51)Int.Cl. A61K 33/14(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61K 31/4152(2006.01) (54)发明名称一种依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法 (57)摘要本发明涉及一种依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法。100ml该注射液包括：依达拉奉20- 40mg，氯化钠0.6-1.0g、丙二醇100-150mg，维生素C 2.5-3.5g ，碳酸氢钠0.3-1.0g ，pH调节至 3.5-5.0。该注射液的制备过程包括：配液、过滤、灌装、轧盖、灭菌、灯检；配液采用两步配制方式，且配制过程采用低温配制。采用该方法操作简单成本低，制备的依达拉奉氯化钠注射液药物稳定性好、副反应少，有效的减少了杂质的产生，患者用药顺应性及安全性高，用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍，能有效的预防和治疗脑损伤。权利要求书1页说明书9页CN 110090225 A 2019.08.06 C N 110090225 A

自由基清除剂依达拉奉的作用机制及临床应用

北方药学2018年第15卷第6期·综述· 自由基清除剂依达拉奉的作用机制及临床应用骆海坤袁耀辉王丽华（邢台市第三医院邢台054000）摘要：近年来，自由基清除剂在临床实践中被广泛关注，以改善急性脑梗死患者的神经功能障碍及日常生活能力。依达拉奉的化学名称为3-甲基-1-苯基-2-吡唑琳-5-酮，于2001年4月在日本第一次上市，是第一个用于临床治疗急性脑梗死的自由基清除剂，进一步的研究发现，依达拉奉在其他组织、器官也能起到抗氧化应激作用，具有较高的临床应用价值。本文对依达拉奉的作用机制及临床应用进行综述。关键词：依达拉奉自由基清除剂神经保护中图分类号：R969文献标识码：A文章编号：1672-8351（2018）06-0138-02 Possible mechanisms and clinical applications of Edaravone Luo Haikun Yuan Yaohui Wang Lihua（Pharmacy Department，Xingtai third hospital，Xingtai，054000，China） Abstract：Oxygen free radical scavengar is getting more and more medical attention.And Edaravone is recognized as a new neurprotective agent，first listed in Japan in2005.The chemical name of the agent is3-Menthyl-1-plenyl-1-pyrazolin-5-one，which can support the cells by interrupting lipin peroxidation caused by transferring a electron to free radicals.As the studies deepening，it was suggested Edaravone may be involved in anti oxidative stress of other organs.Therefore，possible mechanisms and clinical applications of the medicine are discussed. Key words:Edaravone Oxygen free radical scavengar Neural protection 作为近年临床上广泛使用的自由基清除剂，在组织缺血过程中，依达拉奉能够有效对抗氧化应激所致的细胞损伤，其可能的机制包括清除自由基、抑制炎症介质产生等。 1依达拉奉的作用机制 1.1抑制氧化应激作用 1.1.1清除自由基：阴离子形式被认为有强大的自由基清除功能[1]。依达拉奉在生理pH下，有50%以阴离子形式存在。机体缺血再灌注损伤的情况下，组织处于缺氧状态，能量代谢发生障碍，大量自由基产生，氧自由基破坏细胞膜的结构和功能，断绝细胞的能源，引起细胞损伤、坏死、血管功能障碍等；过量NO与超氧阴离子生成亚硝基阴离子，攻击DNA、RNA和蛋白质，引起基因突变、酶活性丧失以及细胞代谢紊乱，造成细胞死亡。此时，依达拉奉转化为阴离子形式，对氧自由基和氮自由基进行清除，降低氧化应激损伤从而发挥保护神经元作用。高梅等[2]研究发现依达拉奉可维持脑组织中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低丙二醛（MDA）、NO、髓过氧化物酶（MPO）的水平；提高线粒体呼吸链的氧化磷酸化效率，最终抑制氧化应激，起到神经保护作用。王永生[3]观察了依达拉奉对急性脑梗死患者血清氧化-抗氧化系统分子的影响，研究结果与国外报道一致，表明依达拉奉能够减轻急性脑缺血患者血清NO毒性，还能通过降低NOS活性从而减少NO含量。还有研究显示，依达拉奉能够提高硝普钠诱导损伤的PC12细胞的活性，可能依达拉奉清除NO，从而减少氧化损伤，保护细胞形态，减少细胞凋亡。 1.1.2抑制脂质过氧化：氧化应激包括脂质过氧化、蛋白质过氧化以及核酸过氧化，代谢产物分别有3-硝基酪氨酸（3-NT），4-羟基壬烯酸（4-HNE）和8-羟基脱氧鸟苷（8-0HdG），朱晓蕾等[4]报道在依达拉奉保护缺血性脑损伤的机制的研究中，发现依达拉奉在缺血再灌注损伤早期和晚期都能降低小鼠缺血皮质区、内囊区以及外周血清中3-NT，4-HNE和8-0HdG的水平，尤其以下调4-HNE含量最为显著，提示依达拉奉能够有效抑制氧化应激反应。 1.2减少炎症介质产生，减轻组织损伤：脑缺血再灌注损伤过程中会释放大量的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等，炎症反应是脑缺血再灌注损伤过程中的重要环节。缺血状态下大量IL-1β的产生，使其浓度急剧升高，参与神经损伤毒性。TNF在再灌注损伤时，可能增加血脑屏障的通透性，且引起白细胞浸润，炎症因子聚集，参与再灌注区的炎性反应。杨波等[5]的研究表明依达拉奉能有效降低脑梗死患者血清TNF和IL-1β含量，进而减轻由TNF和IL-1β引起的炎性级联反应，改善内环境，阻止脑梗死的进展。国外也有类似报道，提示依达拉奉可能通过抑制炎症反应，改善再灌注损伤，从而达到对神经系统的保护目的。 2依达拉奉的临床应用 2.1在缺血性脑损伤中的应用：急性期脑梗死，是一种脑内血循环异常导致的急性缺血性脑功能障碍，脑细胞、脑组织在多种因素作用下缺血、缺氧，大量钙离子等物质流入脑细胞，与兴奋性氨基酸释放引发一系列的自由基连锁反应。国内外研究都显示依达拉奉作为抗氧化剂和自由基清除剂可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性，能改善急性脑梗死结局。蔡奕秋等[6]观察了脑梗死分别进行常规治疗和常规基础上加依达拉奉治疗的疗效，结果发现，依达拉奉组神经功能改善情况优于常规治疗组，表明依达拉奉有利于改善神经功能，且依达拉奉组血清hs-CRP低于常规治疗组，提示依达拉奉可能降低血清hs-CRP水平。另外，两组治疗期间均未出现肝肾功能受损、凝血功能异常等不良反应，显示依达拉奉安全、有效，具有较高的临床应用价值。Uno等[7]通过检测脑梗死患者的血浆oxLOL、S-100B和Mn-SOD水平，结果显示依达拉奉具有修复大脑皮层脑梗死的氧化损失作用，降低脑损伤的功能。袁同勤[8]发现在短暂性脑缺血治疗中，使用依达拉奉同样获益，能够减少短暂性脑缺血复发，预防脑梗死，且能改善卒中后的神经功能缺损。依达拉奉对腔隙性脑梗死患者的神经缺损功能同样具有明显的改善作用。杨志勇[9]等将腔隙梗死患者分为两组，分别进行常规治疗加口服抗血小板药物，常规治疗加依达拉奉治疗，研究发现依达拉奉和传统的抗血小板治疗均能明显改善神经缺损症状，但依达拉奉对感觉和上肢运动功能的恢复明显优于抗血小板治疗。 2.2在出血性脑损伤中的应用：神经保护剂在脑出血后是否应该使用存在争议，但近年来，不少临床研究显示，依达拉奉作为神经保护剂是安全的，能够有效改善临床预后，有较高的临床应用价值。冉坤等[10]选取急性脑出血患者，观察依达拉奉对血清炎性因子和氧化应激产物的影响，结果发现，依达拉奉可降低c反应蛋白，肿瘤坏死因子-α，内皮素，白介素-6，白介素-8（IL-8），白介素-1β及氧化应激产物的水平，有效减轻急性脑出血患者的炎性反应与氧化应激反应，提高生活质量及改善神经功能。曲 138