结缔组织病与肝损伤

结缔组织病与肝损伤结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是免疫介导的慢性炎症性疾病，可累及多个器官或系统。

肝脏不仅具有重要的代谢功能，同时也参与免疫应答和维持对自身分子的免疫耐受。

从某种意义上来说，肝脏既是免疫器官，也是自身免疫反应的攻击目标之一。

通常将由免疫介导的、主要累及肝脏、并有特定临床表现和诊断标准的疾病称为自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，ALD），主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）及IgG4相关性胆管炎（IgG-related cholangitis，IRC）等。

CTD和ALD的相互关系比较复杂，可以是两类疾病共存（例如，干燥综合征合并PBC），也可是CTD累及肝脏[例如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）所致肝损伤]，或CTD合并其他自身抗体阳性（如SLE合并抗线粒体抗体阳性），或ALD合并其他自身抗体阳性[例如，AIH合并抗双链DNA抗体（anti-double strand DNA antibody，抗dsDNA抗体）阳性]。

另外，治疗CTD的药物也可导致肝损伤。

本文将简要介绍CTD与肝脏的关系，以期为临床医生的日常诊疗实践提供参考。

一、可累及肝脏的常见CTD约43%的CTD患者会出现肝脏生化学指标异常，其主要原因包括：合并其他肝脏疾病、CTD累及肝脏、治疗药物所致肝损伤、以及免疫抑制剂相关的非嗜肝病毒感染以及病毒性肝炎激活。

其中，CTD累及肝脏的表现多样，从轻度肝功能异常到肝硬化、肝功能衰竭都可以出现（表1）。

但是，除了成人斯蒂尔病（Still disease，Still病）外，肝脏损伤并未纳入其他CTD的诊断标准中。

表1 常见结缔组织病累及肝脏的特点注：Felty综合征：费尔蒂综合征；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶1. SLE累及肝脏：尽管肝脏不是SLE的主要受累器官，但是20%～70%的SLE患者在疾病进程中可出现肝脏损伤。

SLE 肝脏损伤的表现包括以丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高为主的肝功能异常，以及肝肿大、脾肿大、腹水等。

此外，布-加综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）、门静脉肝窦血管疾病、以及罕见的肝脏梗死也可见于SLE患者。

SLE相关性肝炎，也被称为狼疮性肝炎（lupus hepatitis），是SLE累及肝脏所致的轻度肝功能异常（需排除自身病毒性肝炎等其他疾病所致肝功能异常）。

其发病机制尚不清楚，可能与免疫复合物在肝内沉积以及血管炎有关。

通常表现为轻度、无症状ALT和/或AST升高，与SLE复发及活动相关；偶有狼疮性肝炎导致肝功能衰竭或肝硬化等严重并发症的个案报道。

狼疮性肝炎的诊断需要除外其他继发肝损伤的原因，尤其是需要与最初曾被称为“狼疮样肝炎”（lupoid hepatitis）的AIH相鉴别（表2）。

表2 狼疮性肝炎与AIH的鉴别要点注：AIH：自身免疫性肝炎；SLE：系统性红斑狼疮；抗SLA：抗可溶性肝抗原抗体；抗LKM-1：抗肝肾微粒体抗体-1型；抗LC-1：抗肝细胞溶质抗原-1型；ASMA：抗平滑肌抗体2. 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）累及肝脏：RA可累及关节外器官（如肺、心脏、肾脏和造血系统），但是肝脏损伤是否为RA的关节外表现尚存在争议。

Rigby等认为，肝脏损伤通常不是RA的肝脏表现。

然而，有研究者认为，不明原因的转氨酶轻度升高和/或碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶升高，可以是RA累及肝脏的表现。

目前，RA所致肝损伤的机制尚不完全清楚。

3. 费尔蒂综合征（Felty syndrome，Felty综合征）的肝脏表现：Felty综合征是指中性粒细胞减少症、脾肿大和类风湿性关节炎三联症。

Felty综合征在RA患者中的发生率小于1%。

约20%的Felty综合征患者会出现门静脉高压和/或食管胃底静脉曲张出血，其发生机制可能与结节性再生性增生有关。

此外，脾肿大、脾静脉血流增加可能也是门静脉高压的原因之一。

目前尚无Felty综合征患者食管胃底静脉曲张的标准治疗流程。

有个案报道提示，脾切除术可能有助于减轻门静脉高压。

内镜检查和治疗可以预防其严重并发症，但尚缺乏有关经内镜治疗患者的长期随访资料。

4. 抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）累及肝脏：APS是一种自身免疫综合征，其特点为抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL）持续阳性，并出现静脉或动脉血栓形成和/或病理性妊娠。

APS可为原发性，也可继发于SLE或其他自身免疫性疾病。

其肝脏病理改变主要是肝脏流入和流出血管及肝内小血管血栓形成，临床可表现为门静脉血栓形成、肝静脉血栓形成（BCS）、肝小静脉闭塞性疾病（肝窦阻塞综合征）及肝动脉血栓形成（肝梗死）。

BCS可以是APS所致的腹部表现，约5%的BCS患者与APS 相关。

aPL在BCS发病中的作用尚不清楚，有研究者认为该自身抗体的产生是肝损伤的继发现象；然而，有研究显示，在BCS出现前就已在APS患者中检测到aPL。

应注意，BCS有可能是APS的第一个临床表现，故在肝静脉血栓形成的病因鉴别诊断中应考虑到APS。

由于肝脏有门静脉和肝动脉双重血液供应，肝梗死罕见，但文献中有aPL阳性患者发生肝梗死的个例报道。

此外，aPL 阳性者的肝动脉血栓形成，也是导致肝移植术后移植物功能丧失和患者病死的重要原因。

目前，关于肝移植前是否需常规筛查aPL，尚无一致意见。

二、CTD合并ALDCTD可以合并多种原发性肝脏疾病，尤其是AIH、PBC及PSC等ALD（表3）。

这些疾病的诊断和治疗可参考相应的国内外指南，此处不再赘述。

表3 结缔组织病并合并自身免疫性肝病的发生率（%）注：PBC：原发性胆汁性胆管炎；AIH：自身免疫性肝炎；PSC：原发性硬化性胆管炎三、CTD或ALD患者出现其他自身抗体阳性在临床上，部分CTD患者往往同时有ALD相关抗体阳性。

但这并不一定意味着同时存在两种疾病，在诊治过程中需注意鉴别诊断。

例如，一项多中心研究显示，22%的原发性干燥综合征患者、17%的SLE患者、10%的RA患者和8%的硬皮病患者血清中存在PBC的特异性抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA）。

但是，此时需结合生化学指标及肝脏病理学检查，而不能仅凭AMA阳性就诊断为PBC。

另外，由于SLE本身就存在自身抗体阳性及免疫球蛋白升高，如果使用AIH评分系统，则达到AIH可能诊断的比例会很高。

近期有研究回顾了287例SLE患者，在没有肝组织活检的情况下，40例（13.9%）达到了AIH简化标准的可能诊断，但是经肝组织病理学检查确诊为AIH的只有8例（2.8%）。

同样的，一些ALD患者也可能同时存在抗Sm抗体、抗dsDNA抗体、抗环瓜氨酸肽抗体等CTD相关抗体阳性。

但是，如果没有相应肝外器官受累的其他临床和实验室检查证据，则不足以诊断为合并CTD。

四、治疗CTD药物所致的肝损伤治疗CTD的药物包括非甾体抗炎药、传统的改善病情的抗风湿药（如甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺等）以及生物制剂[如针对白细胞介素1（interleukin 1，IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子α、IL-17和1CD20的单克隆抗体，B淋巴细胞刺激因子，JAK小分子抑制剂等]。

因篇幅所限，本文仅将部分常用相关药物的肝损伤特点及预后列于表4。

表4 常用风湿免疫性疾病药物所致肝损伤的特点注：HBV:乙型肝炎病毒；AIH:自身免疫性肝炎五、CTD合并病毒性肝炎病毒感染可以是自身免疫性疾病的诱发和驱动性因素。

而接受免疫抑制剂治疗的CTD患者，也更易发生病毒感染[如巨细胞病毒、人类疱疹病毒4（EB病毒）及单纯疱疹病毒等]，并造成肝功能异常。

有报道显示SLE患者中丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染发生率高于健康对照人群。

糖皮质激素治疗可能并不影响HCV感染的病程，但曾用于治疗HCV的干扰素会导致SLE疾病活动。

然而，目前已广泛使用的直接抗病毒药物（direct acting agents，DAAs），可以减少SLE疾病活动的风险。

值得关注的是，在SLE患者中，存在丙型肝炎抗体假阳性的可能。

另外，HCV感染也可以引发自身抗体阳性、免疫球蛋白升高等类似SLE的表现，二者需要仔细鉴别。

冷球蛋白血症血管炎与乙型肝炎病毒和HCV感染，尤其是HCV感染密切相关。

尽管合并冷球蛋白血症似乎并不影响DAAs的应答率，但是通过口服DAAs清除HCV并不能完全缓解冷球蛋白血症相关的临床表现。

针对HCV相关冷球蛋白血症治疗的主要目标包括：清除HCV；限制或抑制B淋巴细胞增殖；抑制和对症治疗血管炎，减少循环免疫复合物造成的损害。

总之，CTD与肝脏的关系比较复杂。

对于原因不明的肝损伤，需要通过有针对性的病史采集和体格检查以及相应的实验室、影像及病理学检查，仔细判断肝损伤与CTD的关系，以做出精准的鉴别诊断，减少或避免误诊误治。