中药炮制研究的关键问题

一、中药炮制化学与化学炮制学研究
• 中药炮制是一项极具特色的传统制药技术， 历史悠久，古老而年轻。中药炮制多年来 一直进行着工艺和质量标准的规范化研究， 对于炮制化学及炮制原理方面的研究虽然 也进行了一些，但仍不够深入。要想揭示 中药炮制的原理与科学内涵，就必须从炮 制前后化学成分变化方面去深人研究，故 此，笔者在多年炮制研究的基础上，于 2004年南昌炮制学术年会上提出:“中药炮制 化学与化学炮制学研究”的观点。
中药炮制研究的 关键问题
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• 中药炮制是国家非物质文化遗产，是有别于天然 药物的重要标志，是中药三大支柱的主体部分， 是最具传统特色的专业学科。 • 中药炮制经过国家 "七五"至 "十一五"科技攻关及 支撑课题的研究，有了长足的进步。从炮制工艺 到设备，从炮制辅料到原理，都取得了显著的成 果，促进了饮片行业的发展和进步。然而就炮制 工艺与原理的研究，仍然有艰巨的任务，需要解 决以下关键问题。
• 干馏 蛋黄干馏后得到β-咔啉类化合物，如 海尔满、去甲海尔满等。
• 辅料干热 如前所述的斑蝥、马钱子等。
• 泽泻炮制后泽泻药材中三萜类成分主要为23-乙酰泽泻醇B 和少量24-乙酰泽泻醇A。在生泽泻饮片的炮制过程中，由 于烘干的温度 (70℃)较低，仅有少量的23-乙酰泽泻醇B转 化为24-乙酰泽泻醇A及泽泻醇B。而在盐制 (190-200℃) 及麸制 (160-170℃)过程中，炮制温度的升高，使得原药 材中23-乙酰泽泻醇B出现了两条转变途径 (图11-1):一是 环氧环开裂重排生成24-乙酰泽泻醇A，进一步脱乙酰基转 变成泽泻醇A;另一条是先脱去乙酰基生成泽泻醇B，继而 环氧环开裂转变成泽泻醇A。值得注意的是，由于结构中 氧环开裂比脱乙酰基更为容易，因此在盐泽泻及麸泽泻饮 片中，23-乙酰泽泻醇B的量与泽泻药材中相比大幅降低， 24-乙酰泽泻醇A和泽泻醇A的量则显著提高，但泽泻醇B 的量增加却不明显[6]。
• 何首乌的炮制:陈万生等从制首乌中分离了 12个化合物，其中大黄素-3-乙醚为新化合 物[7]。还分离到一种新的脂肪酮，为1，2二羟基正十九酮-3[8];从制首乌中得到了一 种新的四烃基二苯乙烯苷[9]，以及两个新 化合物[10](图11-5)。
• 刘振丽等对制何首乌进行了分离，得到了 炮制后的新成分为5-羟基麦芽酚和5-羟甲基 糠醛[11]。同样从制何首乌中得到了吡喃酮 类等14个化合物[1Байду номын сангаас]。
• 一提到化学辅料或新辅料肯定会有人认为这不是 真正的炮制了，或是偏离了传统。我们历经30余 年始终不渝地追求的中药炮制学科无疑是最具传 统特色的学科，这也是我们的骄傲。但这种特色 尚未转变为优势，将特色转变为优势是我们的责 任。任何学科要想发展就必须创新，所以中药炮 制也必须走创新之路。首先要做到4个创新:理论 创新、工艺创新、辅料创新和设备创新。这种创 新是在继承基础上的创新、是在深入研究传统炮 制基础上的发扬。化学辅料和导致化学成分变化 的新辅料是一个大胆的设想，是一个发展方向。
• 而化学炮制学也不是今天才有的，如斑蝥 最早是用米炒，炮制后使斑蝥素升华而降 低毒性，但斑蝥素己经损失，意义不大。 当弄清其斑蝥素的性质后，采用低浓度的 碱炮制，使斑蛰素在虫体内即转化为斑蝥 酸钠，既降低毒性又不致斑蝥素减少。则 开创了化学炮制学的先例[4]。
3.中药炮制为什么能发生化学成分的量变与质变
• 其实如果仔细分析，这些传统辅料与化学 辅料密切相关，或者说这些传统辅料多数 就是化学辅料。如蜂蜜:主要含有果糖和葡 萄糖。酒:尽管《新修本草》规定:"诸酒醇醨 不同，惟米酒入药"，其主要成分就是乙醇。 醋:在《新修本草》也同样规定:"惟米醋二、 三年者入药用"，所含主要成分是醋酸。食 盐主含氯化钠，这自不待言。姜的主要成 分是挥
• (1)中药炮制方法的分类 • 要想弄清炮制前后化学成分的变化，就得 先弄清中药炮制的分类，因为分类是根据 炮制方法及工艺性质的相近程度来划分 的，只有弄清炮制工艺的性质，才会弄清 炮制前后化学成分变化的实质。
• 中药炮制方法最早的分类是陈嘉谟的三类 分类法，即水制、火制、水火共制。基本 概括了炮制方法，后人又加上修制和其他 制法而成为五类分类法。其中修制包括净 制与切制，不能明显反映其特点。其他制 法是把以上四类方法不能收入的一律收在 此类，如制霜法、煨法等，既不体现方法， 也不体现特色和实质。
(2)中药炮制后导致化学成分量变和质变的因素与实例
• 中药炮制后导致化学成分量变和质变的主要因素 可以简单概括为 "温度"，也就是 "热制"。就目前 弄清的中药炮制后化学成分的变化主要是由于炮 制温度的高低和时间的长短而造成的。 • 很多中药化学成分在提取分离时都可以发生变化， 如异常山碱在乙醇或水中煮沸1小时可转为常山碱; 而常山碱在氯仿中加热3小时又可转为异常山碱。 秋水仙碱在进行氧化铝柱层析时其C环上的甲氧 基与临近的羟基互异位置，转为异秋水仙碱[5]。 炮制的温度很高，所以中药炮制后肯定会发生化 学成分的量变或质变。
• 2.中药炮制化学与化学炮制学回顾
• 中药炮制化学与化学炮制学的观点是我们率先提出的，但 这些炮制方法却早就存在了，如最早的百药煎的制备，叶 定江认为:“百药煎就是用发酵法制备没食子酸，较瑞典药 学家舍勒氏(Scheele，Karl wilhelm)制备没食子酸的工作 早200多年”[1]。中药炮制化学的概念，2007年郑绿茵等 也进行了报道，认为中药炮制是古老的化学制药方法[2]。 2008年张振凌在谈中药炮制学科建设时也提出中药炮制化 学是中药炮制的外延学科[3]。另外诸如炮制界所熟知的川 乌、草乌炮制后乌头碱的水解而降低毒性，黄岑冷浸的变 绿，马钱子砂烫后士的宁变成异士的宁氮氧化物，马钱子 碱变成异马钱子碱氮氧化物，从而降低毒性等等，均属中 药炮制化学范畴。
• 肉豆蔻的炮制过程也发现肉豆蔻醚、黄樟醚降低， 甲基丁香酚和异甲基丁香酚明显增加，增强了涩 肠止泻作用。提出“降醚减毒、增酚增效”的理 论。其转化机理正在研究中。 • 湿热法：包括不加辅料或加辅料的蒸、煮、复制 等；半夏、天南星的炮制均用到白矾，并认为白 矾是主要解毒物质，到底白矾发挥了什么样的解 毒作用尚不清楚，很可能是白矾的铝离子与某些 毒性成分发生络合所致。地黄的炮制变化已为大 家所熟知。
• 发油，含萜类化合物。这些又何尝不是化学辅料 呢?所以从古到今都是这些制法，也可以说就是化 学炮制法，它们完全可以导致饮片化学成分的量 变与质变。即使是麦麸也含有淀粉、糖、维生素; 河砂含有硅酸盐;黄土也含有大量无机元素。当然 它们又不是绝对的化学辅料，所以我们并不追求 纯化学辅料，只要是能促进有效成分增加，有毒 成分降低，或便有毒成分、副作用成分转化为低 毒乃至无毒成分或有效成分，就应该是现代新辅 料。因此，简而言之，凡是能促进有益的化学反 应发生的辅料就是化学辅料或新辅料。
4.传统辅料与化学辅料或新辅料的关系
• 中药炮制的辅料多为传统辅料，有液体辅料和固 体辅料。液体辅料如蜜酒盐醋姜等，固体辅料有 糯米、麦麸、河砂、黄土、蛤粉、滑石粉等，并 以辅料命名为各种制法。炮制辅料与药剂辅料相 比是传统之传统。药剂辅料都是进人各种剂型之 内，而炮制辅料只有液体辅料进入饮片，固体辅 料在炮制后多弃之不用。药剂学的快速发展多得 益于高分子辅料，而中药炮制迄今为止尚未见化 学辅料或新辅料。辅料的炮制作用仍然是陈嘉谟 辅料作用论所述:"酒制升提、姜制发散、入盐走肾 脏仍仗软坚，用醋注肝经且资助痛……"目前也末 完全揭示这些传统辅料炮制作用的科学内涵。
• 冷热制 • 则是指两法并用，如用液体辅料拌润后再炒即属 此类，有炙法。提净、制霜等。 • 日本米田该典等将黄连置烘箱干烘得到小檗红 碱，掌叶防己碱转成巴马汀。我们从酒炙黄连中 也得到了小檗红碱，而且从盐炙黄柏中也分离得 到了小檗红碱。柴胡炮制后柴胡皂苷B2的增加是 由于柴胡皂苷d转化而来[13]。 • 通过传统炮制，中药肯定会发生化学成分的量变 与质变，全面解析其变化规律只是时间问题。
• 中药炮制方法的实质:或热制、或冷制、或 以药制药、或以辅料制药、或以辅料热制、 或以辅料冷制，制后在性味、功效、作用 趋向、归经和毒副作用方面都会发生变化， 化学成分和药理作用也发生很大变化，从 而最大限度地发挥疗效。
• 中药炮制的原则是徐灵胎制药论提出的"相 反为制"、"相畏为制"、"相恶为制"、"相资 为制"、"相喜为制";再概括点儿归纳中药炮 制的制则就是:"从制与反制"。顺其药性而 制是谓从制;逆其药性而制是谓反制。一般 来讲从制增效、反制减毒，从制增性、反 制缓性、改性。
• 1.中药炮制化学与化学炮制学的定义 • 中药炮制化学是研究中药炮制过程中一些化学成 分量变和质变的规律与生物效应;而化学炮制学则 是根据药材或饮片化学成分的性质及炮制过程中 的变化规律，采用化学辅料或一些新辅料进行炮 制，促使有效成分增加、有毒成分降低乃至转化 为低毒、无毒或有效成分的一门科学。从而更好 地发挥中药炮制减毒增效的作用，更利于临床应 用。
• 《中国药典》炮制通则按制法分为:净制、 切制与炮炙，我们称之为新三类分类法。 而炮炙又分为炒法、炙法、煅法、蒸法等。 净制、切制比较具体，但 "炮炙"与 "炮制" 同音，含义也相差不多，故常引起混淆或 误解，而其内容又比较繁杂，难以确切概 括。
• 因为净制和切制己经自成体系，比较明确。为了更好地反 映炮炙的实质，了解炮制前后化学成分变化的原因，我们 根据 "炮炙"方法的性质将其分为 "冷制、热制与冷热制"。 冷制多指室温下操作，无加热处理过程，如:水飞、发芽、 结晶成霜等;热制则需要加热处理，一般至少在100℃以上。 热制又可分为干热法与湿热法，及加辅料的干热与湿热法。 干热法包括:单炒、固体辅料炒、制炭、煅制、干馏等;湿 热法包括:蒸煮焊、复制、发酵等;冷热制则是指两法并用， 如用液体辅料拌润后再炒即属此类，有炙法、提净、制霜 等。尽管此分类法也不体现炮制特色，但却体现了其是否 加热的实质。
• 液体辅料多渗入饮片内部，其作用多是增效，只 有辅料渗入饮片组织内部，通过加热才有成盐、 氧化、酯化、水解等反应产生。目前我们仍是从 传统上去说明液体辅料炮制的作用，还没有弄清 液体辅料渗入饮片内部再经加热处理所发挥的主 要作用及其科学内涵。固体辅料主要是作为中间 传热体，其炮制作用多是减毒、纠偏，增效，易 于粉碎等，炮制后辅料弃去。导致化学成分量变 或质变的主要因素是温度。由温度导致化学成分 变化而降低毒性的有马钱子、川乌等。所以，固 体辅料所发挥的作用还需要深入研究。
• 热制 • 干热制 如决明子炒后缓和泻下作用是因为 蒽醌甘类水解。苍耳子炒后毒性降低是因 为其蛋白变性所致。
• 制炭 槐米制炭后止血成分槲皮素增加，抗 止血成分异鼠李素降低，从而增强止血作 用。地榆炒炭后的止血成分是3，3"，4-三 甲氧基鞣花酸。侧柏叶炭的止血成分为槲 皮苷。煅制 炉甘石煅后有碳酸锌生成氧化 锌，增强收敛作用。而雄黄、朱砂却不能 用煅法，因为煅后产生三氧化二砷和游离 汞，毒性反而增大，所谓 "生毒熟增"。因 此，这两个药不能用煅法炮制，只能用水 飞法，属于冷制。
图11-1 泽泻中三惦类成分的可能转化途径
• 我们在研究白术的炮制工艺与原理时，发 现苍术酮转化为白术内酯，从而达到 "减酮 减燥、增酯增效"的作用，初步解释了白术 的炮制原埋 (图11-2)。
图11-2 苍术酮转化为白术内酣
• 我们在研究狗脊炮制原理时发现增加一个 新成分，经反复研究确定为5-甲基糖醛，是 在炮制过程中果糖、葡萄糖脱水而产生 的。首次确定了5-甲基糖醛二倍聚合体的结 构，同时还证明了炮制后原儿茶酸增加时 由于其泔水解所致（图11-3 11-4）
• 人参的炮制:上世纪80年代国内曾经对人参 的炮制提出怀疑，但当北川勋从红参中分 离出特有成分20(R)-人参皂苷Rg2，20(S)人参皂苷Rg3，20(R)q人参皂背Rhl、Rh2、 RSl、RS2等，便再没有人对人参的加工炮 制质疑了。
• 川乌、草乌乌头碱的水解减毒已众所周知。 淡豆鼓发酵后分离得到纳豆激酶增强活血 作用。从发酵的红曲中分离得到洛伐他汀 类是降血脂的主要成分。我们在研究神曲 时发现可以检出青莆素，却检不出苫杏仁 背，并发现有新成分产生。