(优选)新药的临床前研究与评价
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新药的临床前实验课件
• 要提供全身清除率、AUC、VD、 Cmax、tmax、t1/2β及 有关转运速率常数等参数。实验观察期最好用>5t1/2β， 不要<3t1/2β。
3.吸收实验
• 静脉外给药时要做吸收实验，用于提供吸收速率和吸 收程度。
新药的临床前实验
4．排泄实验 • 要提供排泄途径、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、粪、
四、毒理学研究
• 一般毒性实验：急性毒性试验、长期毒性实验。 • 特殊毒性实验：生殖实验、致突变实验、致癌实验、依赖性实验、
过敏实验、光敏实验等。
新药的临床前实验
（一）急性毒性实验
1．实验动物 • 急性毒性实验应在两种以上动物中进行，其中一种至
少是啮齿类动物。原则上应为年轻的成年动物。动物 的性别要求雌雄各半，雌性动物应为未孕未育者。 2．给药途径 • 新药的急性毒性实验应采取几种给药途径，其中必须 包括临床给药途径。我国《新药审批办法》中要求两 种途径，其中之一是临床途径，另一条是静脉途径。
考，而且药物代谢的基本参数可以直接、间接的反应药物的疗效。 • 我国《新药审批办法》中对新药临床前药理评价时的药代动力学研究
要求做吸收、分布和排泄的研究。
新药的临床前实验
1.单剂给药的药代动力学分析
• 应尽可能选用和药理试验同种的动物进行，选一种动 物做高、中、低三种剂量对动力学参数的影响。
2.血药时程的数学模型及其参数
• 对照的原则是实验研究的基本原则。 • 新药的药效须与空白对照和标准药物进行对照比较。 • 应将实验动物随机的分配到新药组和对照组中。 • 实验结果须经统计处理。
新药的临床前实验
二、一般药理研究
• 指对新药进行主要药效以外的广泛药理作用的研究，以了解新药 的全面的药理作用和不良反应。
3.吸收实验
• 静脉外给药时要做吸收实验，用于提供吸收速率和吸 收程度。
新药的临床前实验
4．排泄实验 • 要提供排泄途径、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、粪、
四、毒理学研究
• 一般毒性实验：急性毒性试验、长期毒性实验。 • 特殊毒性实验：生殖实验、致突变实验、致癌实验、依赖性实验、
过敏实验、光敏实验等。
新药的临床前实验
（一）急性毒性实验
1．实验动物 • 急性毒性实验应在两种以上动物中进行，其中一种至
少是啮齿类动物。原则上应为年轻的成年动物。动物 的性别要求雌雄各半，雌性动物应为未孕未育者。 2．给药途径 • 新药的急性毒性实验应采取几种给药途径，其中必须 包括临床给药途径。我国《新药审批办法》中要求两 种途径，其中之一是临床途径，另一条是静脉途径。
考，而且药物代谢的基本参数可以直接、间接的反应药物的疗效。 • 我国《新药审批办法》中对新药临床前药理评价时的药代动力学研究
要求做吸收、分布和排泄的研究。
新药的临床前实验
1.单剂给药的药代动力学分析
• 应尽可能选用和药理试验同种的动物进行，选一种动 物做高、中、低三种剂量对动力学参数的影响。
2.血药时程的数学模型及其参数
• 对照的原则是实验研究的基本原则。 • 新药的药效须与空白对照和标准药物进行对照比较。 • 应将实验动物随机的分配到新药组和对照组中。 • 实验结果须经统计处理。
新药的临床前实验
二、一般药理研究
• 指对新药进行主要药效以外的广泛药理作用的研究，以了解新药 的全面的药理作用和不良反应。
新药研究与评价
《新药研究与评价概述》学习心得《新药研究与评价概述》是一门探讨有关新药的选题、新药研究的技术要求、新药申报资料形式审查要点等实务的学科。
主要内容包括药物评价在药学科学中的作用、药物原料药的药学研究、新药临床前药理学研究、临床前毒理学研究、药代动力学研究、新药临床评价、中药与天然药物以及生物技术药物的特殊要求、药品注册程序、申报资料撰写要点、新药评价的组织管理及相关药事法规，如《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物非临床研究质量管理规范》、《药物临床研究质量管理规范》、《药品生产质量管理规范》等。
内容既新颖翔实，又有很强的实用性，是全面、客观评价药物价值的必备知识。
《新药研究与评价概述》这门课程涉及学科内容广，不仅有药学学科中的药剂学、药理学、药物分析学、植物化学、中药提取工艺学、药事管理学、药物经济学，还涉及医学基础学科中的生理学、生物化学、病理学、毒理学等等，还与临床药物治疗学、伦理学等具有密切关系。
《新药研究与评价概述》是一门应用性和实践性非常强的学科，具有案例直观、生动、形象、具体和实效性强的特点，如对实例的介绍——反应停事件，使我在学习过程中加深对药学类各学科知识重要性及相互联系的了解，并深刻认识到新药开发研究中，药物的管理制度应该更加严格规范，筛选药物及安全性评价的指标和方法应该更加科学合理，加强药物安全性评价以及临床应用过程再评价的重要性。
通过这门课的学习，使我认识到医药的研发过程是一个复杂长期而又充满挑战的过程。
它必须经历化合物发现或发明，药效筛选，动物安全性试验，制剂剂型与给药途径的选择，化学稳定性研究，人体临床试验以评价药物的疗效与安全性等一系列的过程最后才能上市。
除此之外，所有药品在上市之前都必须经过严格独立的评价体系，并且随着国家对药品研发监督管理法规的不断严谨和完善，药品的研发过程也相应地变得更为复杂。
对于任何一种新药，若要真正体现其应用价值，必须具备各方面的条件。
新药临床前毒理学研究
3. 受试药
受试物应能够代表临床试验受试物和上市药品，与 临床试验受试物和上市药品符合同一质量标准。
4. 给药途径
一般要求同临床给药途径； 临床静脉注射(大鼠)时可用腹膜内注射代替，i.m.或
s.c.可变换注射部位，特殊情况另作说明。
5. 剂量及分组
一般设4个剂量组，剂量以mg/kg或ml/kg为计量单位。
记录所有的死亡情况、出现的症状，以及症状起始的时 间、严重程度、持续时间、是否可逆等。
急性毒性试验观察的动物反应指标
中毒部位
毒性症状表现
中枢神经系统 呆滞：对刺激反应迟缓、减弱、消失；不安：对刺激反放
过敏、兴奋；强直：对行动姿势改变、叫声异常、震颤、
共济失调
自主神经系统 瞳孔缩小放大、分泌增多，如流涎、流泪
第四章 新药临床前毒理学研究
（Toxicology Study before Clinic）
药剂学教研室 杜 倩
第一节 研究目的和意义
1、研究意义
使上市新药在临床治疗剂量下无毒，提高临床 使用的安全性。
成功的例子：
如青霉素致敏导致许多病人死亡后，人们便进行多方 面的深入研究，了解到引起过敏反应的机制是由于青 霉素在人体内遇到蛋白质等物质后，生成青霉素酸等 半抗原，找出了与人类有同样反应的动物模型－豚鼠， 建立起检测这类药物的致敏方法 。
d.空白对照组：溶媒或其他赋形剂。
若所用溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组，每组大 鼠雌雄各10只，3个月以上应增加到雌雄各20只，用大动 物时每组雌雄各2只，大剂量组宜各3只。
6. 给药期限与给药频率
1.给药期限：
给药期限为2周的长期毒性研究通常可支持临床疗程1-3天的 药物进行临床试验和生产；
新药临床前研究方法
14319.8*
9469.45
* p<0.05
66.1283
0.03939
13
三 、毒理学研究
1）急性毒性（Acute toxicology） 2）长期毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test）
14
1）急性毒性试验
（1）LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次 给药后动物的毒性反应并测定其LD50。
一极限即为最大效应，也称效能。 3.半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的药物剂量。
4
药物代谢动力学
药物体内代谢过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。
1.消除半衰期(half time t1/2 ):血浆药物浓度下降一半所需时间。 2.生物利用度(bioavailability):药物到达全身血液循环的百分率。受给方式的影响。 3.最大血液浓度(Cmax):药物在血浆中的最大浓度。 4. 达峰时间 (Tmax):药物达到Cmax所需的时间。
8
二、新药药理学研究
1 药效学试验:
（1）试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理， 尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特 殊情况下，可适当减少剂量组。
（2）给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途 径进行试验，但应说明原因。
（3）对照：主要药效学研究应设对照组，包括： a 正常动物空白对照组； b 模型动物对照组 c 阳性药物对照组
过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：10％人血白蛋白或新鲜 蛋清 皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：2，4－二硝基氯代苯 1％致敏浓度 0.1％激发浓度
溶血性试验 试管观察法
新药临床前药理毒理研究的主要内容
中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验
空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活
啮齿动物（小鼠）微核试验
阴性及阳性对照
2019/10/23
22
生殖毒性研究
Ⅰ段 一般生殖毒性试验
雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 雄性生育能力
Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性
2019/10/23
14
检测指标
常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学指标 ：10项 血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查
脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2019/10/23
15
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性
Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物
2019/10/23
23
致癌性研究
创新药 短期致癌试验
哺乳动物培养细胞恶性转化试验 小鼠肿瘤诱发试验
长期致癌试验
2019/10/23
24
药物依赖性研究
具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试
镇痛药、镇静催眠药 催促试验 诱导试验 自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验 自身给药
2019/10/23
三、药理毒理研究资料
空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活
啮齿动物（小鼠）微核试验
阴性及阳性对照
2019/10/23
22
生殖毒性研究
Ⅰ段 一般生殖毒性试验
雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 雄性生育能力
Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性
2019/10/23
14
检测指标
常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学指标 ：10项 血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查
脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2019/10/23
15
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性
Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物
2019/10/23
23
致癌性研究
创新药 短期致癌试验
哺乳动物培养细胞恶性转化试验 小鼠肿瘤诱发试验
长期致癌试验
2019/10/23
24
药物依赖性研究
具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试
镇痛药、镇静催眠药 催促试验 诱导试验 自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验 自身给药
2019/10/23
三、药理毒理研究资料
中药新药临床研究
（3）有些药物对动物有药效作用，但对人不一定有效。 例如抗肿瘤，抗病毒药物。
• 4.中药新药的临床研究对前期工作的要求 • 临床研究费 • （2）工艺先进：含量、有效成分、稳定
性问题
• （3）安全性好 • （4）有产业化前景
• 第二节 临床研究的基本原则和方法 • 一、临床研究的基本原则 • （一）对照 • （二）随机 • （三）盲法 • 二、DME原则的应用
• 在中医理论指导下，符合临床研究的基 本原则和方法，做好周密的临床研究设 计方案，按临床研究的技术要求进临床 试验并对临床试验的质量随时进行控制 和管理。
• 3.意义
• 人和动物不一样 ，只有在人体试验有效和低毒的才能 用于临床。
（1）动物所没有的思想和行动能力 。
（2）两者生理状态与病理状态有本质的区别，对药物的 反应常有质的不同。例如：家兔和鼠类无呕吐中枢， 一般不产生呕吐反应，因此某些药物在家兔和鼠类不 产生呕吐，对人体就不一定不呕吐。
药的功能主治、适应范围、给药方案、疗程、疗效、安全性、不良反应 (包括处理方法)、禁忌、注意等作出结论。并根据其临床意义及数理统计 结果，对新药的特点作出客观评价。
第六节 临床试验的实施和管理
• 一、临床试验前的准备与必要条件 • 二、受试者的权益保障 • 三、试验方案 • 四、试验研究者的职责 • 五、申办者的职责 • 六、监查员的职责 • 七、记录与报告 • 八、试验用药品的管理 • 九、多中心试验的基本要求
第七章：中药新药的临床研究
第一节 概 述
• 1.概念 • 中药新药的临床研究是指中药新药在完
成临床前研究的所有技术要求，并获得 国家药品管理监督局批准后按我国《药 品临床试验管理规范》（GCP）要求进 行的临床试验研究，包括临床试验和生 物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ和Ⅳ期。
• 4.中药新药的临床研究对前期工作的要求 • 临床研究费 • （2）工艺先进：含量、有效成分、稳定
性问题
• （3）安全性好 • （4）有产业化前景
• 第二节 临床研究的基本原则和方法 • 一、临床研究的基本原则 • （一）对照 • （二）随机 • （三）盲法 • 二、DME原则的应用
• 在中医理论指导下，符合临床研究的基 本原则和方法，做好周密的临床研究设 计方案，按临床研究的技术要求进临床 试验并对临床试验的质量随时进行控制 和管理。
• 3.意义
• 人和动物不一样 ，只有在人体试验有效和低毒的才能 用于临床。
（1）动物所没有的思想和行动能力 。
（2）两者生理状态与病理状态有本质的区别，对药物的 反应常有质的不同。例如：家兔和鼠类无呕吐中枢， 一般不产生呕吐反应，因此某些药物在家兔和鼠类不 产生呕吐，对人体就不一定不呕吐。
药的功能主治、适应范围、给药方案、疗程、疗效、安全性、不良反应 (包括处理方法)、禁忌、注意等作出结论。并根据其临床意义及数理统计 结果，对新药的特点作出客观评价。
第六节 临床试验的实施和管理
• 一、临床试验前的准备与必要条件 • 二、受试者的权益保障 • 三、试验方案 • 四、试验研究者的职责 • 五、申办者的职责 • 六、监查员的职责 • 七、记录与报告 • 八、试验用药品的管理 • 九、多中心试验的基本要求
第七章：中药新药的临床研究
第一节 概 述
• 1.概念 • 中药新药的临床研究是指中药新药在完
成临床前研究的所有技术要求，并获得 国家药品管理监督局批准后按我国《药 品临床试验管理规范》（GCP）要求进 行的临床试验研究，包括临床试验和生 物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ和Ⅳ期。
孙建宁-传统中药新药临床前安全性评价
四.合理处置试验中药，注意避免中药药理研究出 现假阳性或假阴性结果 影响中药药理作用的因素: 中药品种、产地、采 收季节、贮存保管、炮制方法、提取方法和工艺. 杂质及各种无机离子:干扰均影响实验结果。即 使是中药中提取出有效部位或单一成分，在进行药 效试验时，也要根据研究的目的，合理处理试验材 料，正确设计试验方法，才能正确反映中药药效。
作用：减少应激物质作用效应，减轻神经元毒性， 促进神经元发生
有效性评价
三个主要原则：
现实有效性
建造有效性 预测有效性
即动物模型与抑郁症的临床特征具有相似 性
即构建动物模型理论的合理性
即对抗抑郁药物的反应性
Stress
抑 郁 症
学习记忆 障碍和兴 趣缺失
有效药物
单胺能 如５HT ／5HT1A
转录因子， 如CREB
6、如何将动物毒理学数据外延或推论到人 体：
啮齿和非啮齿两种动物进行毒理学试验，它们所表现出来的 毒性反应和人体的毒性反应之间的一致性有约70%的概率；而单 用啮齿动物所作的毒性试，其和人的一致性概率仅为43%；单用 非啮齿动物的一致性概率为63% 。 （1）一致性：94%的人体毒性反应可在给药和观察周期为一个月
3、方法的选择
（一）根据主治，参考功能，选择试验方法 针对性强、重点突出、主次分明。 如缺血性中风:
1．增加缺血区脑血流量 2．神经细胞的保护治疗
中药治疗缺血性中风主要药效学研究方案 （一）对脑缺血试验 选用大鼠大脑中动脉血栓模型(middle cerebral artery thrombosis,MCAT)和双侧 颈总动脉阻断致不完全性脑缺，观察连续给药 2-3天对局部脑缺血和不完全性全脑缺血性损 伤的保护作用。
(新)中药新药临床前药效
（三）质量稳定性研究 二、中药新药药理研究 中药药理学是以中医基本理论为指导，运用现代科学方法，研究 中药对机体的作用与作用机理以及体内代谢过程，阐明方治疾病 原理的科学，指导用药基本规律。 中药药理研究为指中药与中药理论的现代药理学。 对中药新药而言指药效，一般药理学，药代——旨为申请临床提 供依据。
第二章 中药新药的开发研究 第一节：中药新药开发研究原则
一、中医理论为指导作用。 中医理论的指导作用 处方组成、功能主治、应用范围，包括药效学研究体现出中医 理论特色。 二、社会效益、经济效益为前提。 开发前景，充分体现其优势艰病率高，广大患者需要，市场缺 乏，附加值高等。 三、以临床疗效为基准。 按《指导原则》Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 四、突出创新特点。
第二节 选题
一、了解国家药品注册法规、政策。 二、根据长期实践经验，选方做到有的放矢，是在大量基础研究基础 之上，而进行开发研究，中医药开发与西药（化学药）的开发是不同的 途径。 在中医理论指导下进行。 症、证明确，治则，清楚，疗效明确。 科学性，可操作性，先进性，创新性。 三、选题目的：临床价值，科研究价值，经济价值。 四、选方途径 临床实践 选题依据：科学试验 古代文献 1. 专统古方。 2.民间单方、验方、租传秘方。 3.现代先进科学技术筛选法。 4.由已知成分筛选发现新药，（五味子丙素——联苯双酯）。 5.活性成分结构改造（秋水仙碱结构改造）等等。
四、中药非临床安全性研究（毒理） 安全性包括临床和非临床两方面，临床期间完成的叫——临床安 全性研究，临床前完成的叫非临床安全性研究研究目的。 1.消除不安全因素进入临床 2.了解药物可能出现的毒副反应 3.为临床确定治疗有效剂量和安全剂量，提供依据，参考 4.为确定临床，禁忌证提供参考： GLP直译为优良实验室规范，在国外又被称作“新药非临床安全 性试验规范”。