利奈唑胺合成工艺的优化
医药行业的药物合成和工艺优化
医药行业的药物合成和工艺优化随着科学技术的不断进步和医学领域的发展，药物合成和工艺优化在医药行业中显得尤为重要。
本文将探讨药物合成的过程以及工艺优化的方法，旨在提高药物的质量、稳定性和生产效率。
一、药物合成的过程药物合成是指通过一系列的化学反应将原材料转化为最终的药物成品。
这个过程通常由化学工程师和药物学家合作完成，并需要经过严格的质量控制和安全性评估。
1. 原料准备：药物合成的第一步是准备原料。
化学工程师会选择合适的化学试剂，通过计量和混合等步骤将其准备好。
2. 反应步骤：接下来是化学反应的步骤，这是合成过程的核心。
根据不同的化学反应类型，如取代反应、还原反应或酰化反应，合成过程中将进行相应的化学操作。
3. 产品纯化：在反应完成后，需要将得到的混合物进行纯化，以提高药物的纯度和稳定性。
纯化的方法包括结晶、蒸馏、萃取等。
4. 结果评估：最后，合成的药物应经过一系列的质量控制测试，以确保其符合药典标准和药物注册要求。
这些测试通常包括物理性质测试、化学性质分析和活性测试等。
二、工艺优化的方法工艺优化旨在改进现有的药物合成过程，以提高药物的产量、纯度和质量，同时降低生产成本和环境影响。
以下是几种常用的工艺优化方法。
1. 催化剂优化：催化剂在药物合成中起到关键的作用。
通过研究不同催化剂的活性和选择性，可以选择最适合的催化剂，从而提高反应效率和产物选择性。
2. 反应条件控制：调整反应条件，如温度、压力和反应时间等，可以显著影响反应速率和产物质量。
寻找最佳的反应条件将有助于降低能耗和副产物生成。
3. 反应溶剂优化：选择合适的反应溶剂对于合成效率和产物纯度至关重要。
优选环保、高效的溶剂可以减少废物产生和环境污染。
4. 反应工艺改进：通过引入新的反应工艺，如微波辐射、超声波辅助反应和流动化学反应等，可以提高反应速率和产物选择性，同时降低废物生成。
5. 生物催化法：生物催化法利用生物体内的酶催化反应，可以实现高效、可持续的药物合成。
利那洛肽合成工艺
利那洛肽合成工艺一、合成原料选择在利那洛肽的合成过程中，选择高品质的合成原料是至关重要的。
我们需要确保所采购的原料来源可靠，质量稳定，以保证最终产品的纯度和收率。
二、肽链构建利那洛肽的合成主要包括多肽链的构建。
这一步通常采用固相肽合成（SPPS）技术，该技术通过在树脂上连接氨基酸，逐步增加肽链长度，最终得到目标多肽。
在合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、pH、时间等，以确保多肽的正确连接和收率。
三、脱保护与切割完成肽链构建后，需要进行脱保护与切割操作。
这一步骤中，将目标多肽从树脂上切割下来，同时去除其侧链保护基团。
在此过程中，需要选择适当的脱保护与切割条件，以避免多肽的损失和降解。
四、纯化与精制脱保护与切割完成后，需要进行多肽的纯化和精制。
这一步骤通常采用凝胶过滤、离子交换等色谱技术，通过多次纯化，去除杂质，提高目标多肽的纯度。
此外，也可采用其他分离技术，如透析、超滤等。
五、质量检测与控制在合成过程中，需要定期进行质量检测与控制。
这一步骤包括对目标多肽的分子量、纯度、稳定性等进行检测。
通过质量控制，可以及时发现并解决潜在问题，确保最终产品的质量符合标准。
六、制剂与包装完成多肽的纯化和精制后，需要进行制剂和包装。
制剂过程中，需要选择适当的溶剂和缓冲液，以保持多肽的稳定性和活性。
包装过程中，需要选用适当的容器和密封材料，确保产品的安全性和稳定性。
七、稳定性考察最后，需要对合成得到的利那洛肽进行稳定性考察。
考察内容包括对产品在不同温度、湿度、光照等条件下的稳定性进行检测。
通过稳定性考察，可以了解产品的储存条件和有效期，为实际生产和应用提供指导。
综上所述，利那洛肽的合成工艺需要经过原料选择、肽链构建、脱保护与切割、纯化与精制、质量检测与控制、制剂与包装以及稳定性考察等步骤。
每一步都需严格控制条件和操作过程，以确保最终产品的质量和收率。
在实际生产中，可根据具体需求和条件对工艺进行调整和优化，以提高生产效率和产品质量。
杀虫双(单)合成反应的研究及其工艺条件的优化
杀虫双（单）合成反应的研究及其工艺条件的优化裔连祥（江苏安邦电化有限公司，江苏淮安223002）摘要：文章对杀虫双、杀虫单、中间体N,N-二甲基丙烯胺、中间体1-二甲胺基-2,二氯丙烷的制备过程进行了详细的讨论，指出了发生副反应的途径和老式生产工艺中存在的问题，分析了原因和解决途径，并提出了工艺改进的具体办法。
小试成功地优化了工艺条件，减少了副反应，并将其成果直接应用于大生产，大幅度地提高了质量和收率．关键词：杀虫双；杀虫单；N,N-二甲基丙烯胺；1-二甲胺基-2,3-二氯丙烷盐酸盐；工艺改进；收率Synthetic study and process innovation of bisulfap and monosultapYi Lian Xiang(Jiangsu Anpon Electrochemincal Co.Ltd , Huaian 223002 ,China)Abstract:The artice has carried on detailed research in the productiontechnology of Bisulfap、Monosultap、Intermediate-N,N-dimethyl-propylene amine、Intermediate-1-(dimethylamino)-2,3-dichloropropane，The way of side reaction and the existing problem in traditional process were put forward．And the reasons and solutions were analyzed．Process conditions were optimized，and side reaction was reduced in the lab scale experiment．The process that got in the test was applied in the production．Quality and yield were improved in a high range．Keywords:Bisulfap；Monosultap；N,N-dimethyl-propyleneamine；1-(dimethylamino)-2,3-dichloropropane；process innovation；yield概述杀虫双是我国上世纪七十年代中期开发研究完成的农用杀虫剂。
一种内吸性杀虫剂的合成及其中间体工艺优化开题报告
一种内吸性杀虫剂的合成及其中间体工艺优化开题
报告
目的：
本文旨在合成一种具有内吸性的杀虫剂，并对其中间体工艺进行优化，以提高合成效率。
背景：
目前市场上常见的杀虫剂大多数是经口毒杀、接触毒杀等外部作用方式。
而对于一些难以触及的区域或深层虫害，这类杀虫剂效果较差。
因此，具有内吸性的杀虫剂更具有应用前景。
其中，一类典型的内吸性杀虫剂是以双氟苯酮为骨架合成的。
方法：
本文采用双氟苯酮为骨架，合成内吸性杀虫剂。
合成过程中，采用分步反应的方法，通过磷酸二乙酯和吡啶的催化作用，将氟代烷基和苯环上的对位乙酰氨基进行缩合，制备出中间体1。
中间体1 经氯化后，得到二芳基氯甲酮，再通过溴乙酸甲酯和三丁胺的反应，得到最终产物。
结果：
根据实验结果，中间体1 在催化剂用量为0.2 mmol、反应温度为80℃、反应时间为4小时的条件下反应效果最佳。
利用该优化条件，最终合成产物收率达到80%以上。
结论：
本文在双氟苯酮骨架的基础上，成功合成出一种具有内吸性的杀虫剂。
对其中间体工艺进行优化，极大提高了产物收率，为进一步推广应用提供了可靠的基础。
药物中的杂质分析-杂质的来源和分类
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药物中的杂质分析-杂质的来源和分类药物中的杂质分析- - 杂质的来源和分类为了保证 APIs 及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。
法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。
在本文的第一节，作者以具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。
Definitionand sources of impurities 杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。
往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。
产量、物理特性、化学纯度是 API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。
作为新药申请的一部分，申请人必须向 FDA 提交原料药和制剂的生产和过程控制。
如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。
杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。
杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联，如图 1 所示。
简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。
1/ 11杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。
Startingmaterial(s) 起始物料图图 1 1 ：s APIs 和成品杂质形成路径的示意图监管机构一直期望对用于生产 APIs 的起始物料中的杂质进行控制(1)。
API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产 API 及作为 API 重要结构部分的 API。
API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。
levofloxacin 合成路线
levofloxacin 合成路线
（最新版）
目录
1.概述
2.levofloxacin 的合成方法
3.合成路线的优化
4.结论
正文
1.概述
Levofloxacin（左氧氟沙星）是一种广谱抗菌药，其合成方法在近年来得到了广泛关注。
本文旨在介绍 levofloxacin 的合成路线，并探讨如何优化合成过程。
2.levofloxacin 的合成方法
Levofloxacin 的合成通常采用含有氟原子的化合物为原料，通过多步反应得到目标产物。
常见的合成方法包括：（1）使用 2,3-二氟 -5-硝基吡啶为原料，经过多步反应得到 levofloxacin；（2）以 2-氯 -5-硝基-4-氟苯甲酸为起始原料，通过多步反应实现 levofloxacin 的合成。
3.合成路线的优化
为了提高 levofloxacin 的合成效率，研究者们一直在努力优化合成路线。
合成路线的优化主要从以下几个方面进行：
（1）选择合适的原料：选择含有氟原子的化合物作为原料，可以减少合成过程中的氟化步骤，从而缩短合成路线。
（2）采用高效的反应条件：采用适当的反应条件，如温度、溶剂和催化剂等，可以提高反应的收率和选择性，缩短合成路线。
（3）减少副反应的产生：通过优化反应条件和试剂，可以降低副反应的产生，从而简化后续的分离和纯化过程。
4.结论
Levofloxacin 的合成路线可以通过选择合适的原料、采用高效的反应条件和减少副反应的产生等方面进行优化。
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第三节 化学药物合成工艺路线的评价与选择
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷
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例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷 ➢ 原告：赛诺菲－安万特（Sanofi-Aventis） ➢ 被告：恒瑞医药 ➢ 涉及专利： 1. “制备塔三烷衍生物的新起始物和其用途” （专利号：ZL93118203.4，简称93专利）； 2. “新型丙酸紫杉烯酯三水合物的制备方法” （专利号：ZL95193984.X，简称95专利）。
合成顺序2：
手性硼酸酯成本高， 先参与反应损耗大。
6
例2：益康唑（Econazole）的合成设计路线评价
易自身双分 子偶合
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一、评价标准
4. 合成所需原、辅料是否来源稳定、质量可靠。 例如：奥美拉唑（Omeprazole）合成路线评价
来源困难
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一、评价标准
5.副反应是否较少，中间体和最终产物是否容 易纯化。 例如：抗菌药甲氧苄啶（Trimethoprim）合成 路线评价
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三、知识产权保护的研究
2. 与化学药物相关的主要专利形式包括：药用 化合物专利、药用化合物各类盐、酯、前药和 溶剂化物（包括其中间体）专利、药用或其溶 剂化物晶型专利、药用化合物的工艺专利、药 物组合物（制剂）专利、药用化合物或其组合 物的用途专利等。
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三、知识产权保护的研究
3. 对于选择的化学药物合成工艺路线，主要应 当尊重、遵守药用化合物的工艺专利。对于已 申请临床研究的药物，其往往属于新药用化合 物，通常没有现成的工艺路线，反而需要加强 自身研究的知识产权保护；对于已上市的化学 药物，已报道的工艺路线通常有多种，故而在 选择的设计路线中应具有缺少专利的至少一个 技术特征的技术，或用非等同的技术特征替代 专利的某技术特征以实现药用化合物的工艺专 利的规避。
利奈唑胺葡萄糖注射液项目可行性计划
利奈唑胺葡萄糖注射液项目可行性计划规划设计/投资分析/实施方案摘要该利奈唑胺葡萄糖注射液项目计划总投资15737.94万元，其中：固定资产投资10737.19万元，占项目总投资的68.22%；流动资金5000.75万元，占项目总投资的31.78%。
达产年营业收入33911.00万元，总成本费用26106.11万元，税金及附加304.85万元，利润总额7804.89万元，利税总额9186.28万元，税后净利润5853.67万元，达产年纳税总额3332.61万元；达产年投资利润率49.59%，投资利税率58.37%，投资回报率37.19%，全部投资回收期4.19年，提供就业职位487个。
重视环境保护的原则。
使投资项目建设达到环境保护的要求，同时，严格执行国家有关企业安全卫生的各项法律、法规，并做到环境保护“三废”治理措施以及工程建设“三同时”的要求，使企业达到安全、整洁、文明生产的目的。
利奈唑胺葡萄糖注射液是一类人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，作用于细菌的50S核糖体亚单位。
与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。
报告主要内容：项目总论、项目基本情况、市场分析、调研、产品规划及建设规模、项目建设地方案、项目工程方案分析、工艺先进性、清洁生产和环境保护、企业安全保护、风险评价分析、节能分析、实施安排、投资估算、经济评价分析、综合评价说明等。
利奈唑胺葡萄糖注射液项目可行性计划目录第一章项目总论第二章项目基本情况第三章产品规划及建设规模第四章项目建设地方案第五章项目工程方案分析第六章工艺先进性第七章清洁生产和环境保护第八章企业安全保护第九章风险评价分析第十章节能分析第十一章实施安排第十二章投资估算第十三章经济评价分析第十四章项目招投标方案第十五章综合评价说明第一章项目总论一、项目承办单位基本情况（一）公司名称xxx集团（二）公司简介成立以来，公司秉承“诚实、信用、谨慎、有效”的信托理念，将“诚信为本、合规经营”作为企业的核心理念，不断提升公司资产管理能力和风险控制能力。
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１ － ２（ Ｓ ） 一 Ｎ － 【 ２ 一 （ 乙酰氧基） 一 ３ 一 氯丙基】 乙酰胺 （ ３ ）
在 ２ ０ ０ ｍＬ三 口 瓶 中 ，依 次 加 入 化 合 物 （ ２ ） ｌ ６ ． ９ ４ ｇ（ １ １ ６ ． ０ ｌ ｍｍ ｏ ］ ） 、二氯 甲烷 ８ ０ ｍＬ 、 吡 啶 １ ２ ． １ ０ ｇ （ １ ５ ２ ． ９ ７ ｍｍ ｏ １ ） ， 搅拌 １ ５ ａｉ ｒ ｎ ． 升温至 ３ ０℃一
性 耐药特征 的阳性 细菌中 ， 都 不易与其 它抑制蛋 白合 成的抗菌药发生交 叉耐药 ， 在体外 也不易诱
导 细 菌 耐 药 性 的产 生 ， 对 革 兰 氏 阳性 菌 具 有 很 强
氟一 ４ 一 吗啉基 溴苯与 ５ 一 ［ （ Ｓ ） 一 （ １ 一 苯 乙基）氨 甲基卜
ｆ Ｓ １ — １ ， ３ 一 嗯唑烷一 ２ 一 酮 在 碘 化 铜 作 用 下 经 Ｕｌ ｌ ｍ ａ ｎ ｎ 偶联 、 催化 氢解和乙酰化得 １ ［ ９ １ ， 该 法原料不易得 、 反 应 条 件 苛 刻 。（ ４ ） ３ 一 氟一 ４ 一 吗 啉 苯 基 异 氰 酸 酯 在 三 正 丁 基 氧 膦 和溴 化 锂 作 用 下 与 （ Ｓ ） 一 丁 酸 缩 水 甘
利奈 唑 胺 （ Ｌ ｉ ｎ ｅ ｚ ｏ ｌ ｉ ｄ， １ ） ， 又名利奈 唑酮 、 利 奈 唑烷 、 雷奈佐利 ， 化学名为 ： （ Ｓ ） 一 Ｎ一 ［ 【 ３ 一 （ ３ 一 氟一 ４ 一 吗 啉基苯基） 一 ２ 一 氧代一 ５ 一 嗯 唑 烷 基 ］甲基 ］乙 酰 胺 ， Ｃ Ａ Ｓ Ｎ ｏ ： １ ６ ５ ８ ０ ０ — ０ ３ — ３ ， 是 第 一 个 用 于 临床 的 新 型 嗯唑烷酮类 （ ｏ ｘ ａ ｚ ｏ ｌ ｉ ｄ ｎ ｏ ｎ ｅ ）抗 菌 药 。 是 由 美 国 Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｉ ａ＆ Ｕ ｐ ｉ ｏ ｈ ｎ公 司ｆ 已被 辉 瑞 收 购 １ 研 制 生 产 的新 型 唑 烷 酮 类 全 合 成 抗 菌 药 。美 国 Ｆ Ｄ Ａ 于 ２ ０ ０ ０年 ４月 １ ８ １ ３ 批 准该 药 上 市 。商 品名 Ｚ ｙ ｖ ｏ ｘ ， 本 品 为美 国 ４ ０年 来 第 一 个 被 批 准 用 于 治 疗 甲氧
１ 实验 部 分
１ ． １（ Ｓ ） 一 １ 一 氨 基一 ３ 一 氯一 ２ 一 丙醇盐酸盐 （ ２）
１ ０ ０ ＭＨ ｚ １ ｄ ４ ３ ． ５ ３ ０ ） ， ４ ６ ． ９ ０ （ ｔ ） ， ６ ８ ． ７ ４ （ ｄ １ （ 文献… 殳 率
７ ７ ． ０ ％， ｍ ｐ ＝ １ ２ ５％ － １ ３ ６ ｏ Ｃ） 。
用下缩合得 （ Ｓ ） 一 ３ 一 （ ３ 一 氟一 ４ 一 吗啉苯基） 一 ５ 一 ［ （ Ｎ ， Ｎ 一
二苄 基 ） 氨 甲基 卜１ ， ３ 一 嗯 唑烷 一 ２ 一 酮， 然 后 催 化 脱 苄 再 乙 酰化 得 到 １ ［ ６ ３ 。 文献［ ７ 】 也有类似报道 ， 文献 ＿ ５ ｌ 对 该 路 线 进 行 了优 化 ， 但 是 最 终 产 品 中单 杂 过 大 且
品 １的质 量 和 收 率 明 显 提 高 ， 同时 对 各 步 骤 中 间 体 进 行 了质 量 控 制 ， 更 加适 合工 业化 生产 ， 改 进 后 总 收率 ６ １ ． ８ ％
用 下缩合 的 １ ， 总收率 约 ５ ０ ％， 该法 路线 合理 ， 但
是反应 条件还不 成熟 ， 生 产 的 中 间体 纯 度 和 含 量 不高 。 最 终 成 品 １的 杂 质 较 多 且 不 易 除 去 ， 整 体
制备利奈唑胺的方法 ， 经 过 一 系列 地优 化 ， 发 现 了适合 工 业化 生 产 的工 艺路 线 。 关 键 词 ：嗯 唑 烷 酮 ； 利奈 唑 胺 ； 缩合 ； 工 艺优 化 文 章 编 号 ：１ ０ ０ ６ — ４ １ ８ ４ （ ２ ０ １ ３ ） １ — ０ ０ １ ０ — ０ ４
２ ０ １ ３ 年 第４ ４ 卷 第２ 期
渐； 他 工
文 主 要 研 究 改 进 此 法 ，在 路 线 及 工 艺 上 进 行 优 化， 本着 原料 易得 、 反应 条件 温和 、 后 处 理简 便 、
得 １ ｆ ， 该法原料价 昂 、 步骤较多 、 总 收率 较 低 。
文 献ｌ １ １ 】 用ｆ Ｓ １ 一 环 氧 氯 丙 烷 和 苯 甲 醛 在 氨 水 中
３ ． ２ ２ （ ｄ ｄ ， Ｊ ＝ ３ ． ６ ，１ ７ ． ２ Ｈ ｚ ， Ｈ ） ， ３ ． ５ ７～ ３ ． ６ ６ｆ Ｉ Ｉ １ ， ２ Ｈ） ，
率９ ０ ． ４ ％， ａ ｒ ｐ ＝ ７ ８ ． ４￣ Ｃ － ７ ８ ． ６ ｏ Ｃ ， 【 ０ ／ ￣ … ２ ５ ＝ ～ １ ３ ． ２ （ Ｃ， １ ． ０ ，
５ ｍＬ ｘ ２洗 涤 ， 真 空抽气 干燥 ， 得 １ ７ ． ４ ４ ｇ白 色 固
降 温 至 ５℃时 ， 缓慢 加入含 ３ ３ ． ５ ６ ｇ Ｋ Ｃ Ｏ 。 的水 溶 液 ３ ８ ｍＬ， 搅拌 ３ ０ ａｉ ｒ ｎ ， 静置分层 ， 分 出有机相 ， 水 相 用 二 氯 甲烷 ８ ０ ｍＬ ｘ ３萃 取 ， 合并 有机 相 ， 有 机
３ ５℃ ．在 ６ ０ ａｉ ｒ ｎ内 将 乙 酸 酐 ２ ８ ． ６ ７ ｇ（ ２ ８ ０ ． ８ ３ ｍｍｏ １ ） 缓慢 滴人 其 中 ， 滴 加 完毕 ， 保 温反 应 ２ ４ ｈ 。
在 １ ０ ０ ｍＬ加 装 回 流 冷 凝 管 的 四 口瓶 中 ， 依 次 投入ｆ Ｓ ） 一 环氧氯丙 烷 ｌ ４ ． ０ ０ ｇ （ １ ５ １ ． ３ ０ ｍｍｏ １ ） ， 苯
一
１ Ｏ—
Ｚ ＨＥ Ｊ Ｉ ＡＮ Ｇ Ｃ ＨＥ ＭＩ Ｃ Ａ Ｌ Ｉ Ｎ Ｄ Ｕ Ｓ Ｔ Ｒ Ｙ
Ｖ ｏ １ ． ４ ４ Ｎ ｏ ． ２ （ ２ ０ １ ３ ）
利奈 唑胺合成工艺 的优化
徐 辉 汤有 坚 魏 丹
（ 浙 江永 宁药 业 股 份 有 限公 司 ， 浙 江 台州 ３ １ ８ ０ ２ ０ ）
摘 要 ：利 奈 唑 胺 是 新 型 化 学 全合 成 嗯唑 烷 酮类 抗 茵 药 ， 本 文通 过 研 究对 比 ， 首 先合 成 （ ｓ ）
－
Ｎ一［ ２ 一（ 乙酰 氧 基 ） 一 ３ 一氯 丙基 】 乙酰 胺 和 Ｎ一羰 基 苄 氧 一 ３ 一氟一 ４ 一吗啉 基 苯胺 ， 利 用 缩 合 反 应
收 率 及 质 量 不 稳定 。 文献ｆ Ｉ ２ ＿ 也 报 道 了类 似 路 线 。 本
＋
ｔ
］ ｃ Ｏ Ｈ
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Ｃ Ｈ ２ Ｃ Ｉ ２ ／ Ｈ ｅ ｘ ａ ｒ ￣
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１
图 １ １的 合 成 路 线
西 林 耐 药 金 葡 球 菌感 染 的药 物 。 ２ ０ ０ ７年 ９月 在 我
文献『 ｌ ４ １ 综 述 了 １的合 成 办 法 ， 文献［ ５ １ 对 各 种 工 艺 进 行 了 比较 评 价 ，其 中几 条 相 对 较 好 的 工 艺 有： （ １ ）用 对 硝 基 苯磺 酸 一 （ Ｓ ） 一 缩 水 甘 油 酯 与二 苄 胺反应得 Ｎ ， Ｎ 一 二苄基一 ２ ， ３ 一 环氧丙胺 ， 然 后 与 Ｎ一 乙酰羰基一 ３ 一 氟一 ４ 一 吗啉基苯胺在 Ｃ ｓ ： Ｃ Ｏ Ｊ Ｄ ＭＦ作
相用 ０ ． ２ ｍｏ ｌ ／ Ｌ盐 酸 ８ ０ ｍＬ和 饱 和 食 盐 水 ８ ０ ｍＬ
分 别洗涤一 次 ， 加无水硫 酸钠 １ ０ ｇ 脱水 ， 过滤 。 在 ４ ０℃浓 缩 至 干 ， 加 正 己烷 ２ ０ ０ ｍＬ析 晶 ， 过滤 ． ５ ０ ℃真 空 抽 气 干燥 ，得 白色 结 晶 性 粉 末 ２ ０ ． ３ ０ ｇ ， 收
反应 ， 生 成 的亚 胺再 经 盐 酸水 解 ， 得到ｆ Ｓ ） 一 １ 一氨 基一 ３ 一 氯一 ２ 一 丙醇盐酸盐 ， 经 过 双 乙酰 化 反 应 后 与
Ｎ一 羰 基 苄 氧一 ３ 一 氟一 ４ 一 吗 啉 基 苯 胺 在 叔 丁 醇 锂 作
安 全 隐 患 小 、适 合 放 大 生 产 等 原 则 进 行 了 改 进 ， 显 著 提 高 了 中 间体 （ ２ ） 、 （ ３ ） 、 （ ４ ） 和（ ６ ） 的产 品质 量 和收率 ， 改进 了中间体 （ ３ ） 、 （ ６ ） 缩合 的条件 ， 使 粗
甲醛 ｌ ９ ． ２ ７ ｇ （ １ ８ １ ． ５ ９ ｍｍｏ １ ） 。 乙醇 ４ ０ ｍＬ ，２ ５ ％浓
氨水 １ ８ ． ５ ５ ｇ （ ２ ７ ２ ． ３ １ ｍｍｏ １ ） ， 升温至 ４ ５℃搅 拌 反
应 １ ２ ｈ ， ４ ５℃～ ５ ０ ｑ Ｃ 浓 缩 至无 液体 滴 下 ， 稍 冷 后 加
体， 收率 ： ７ ８ ． ９ ５ ％， ｍ ｐ ＝ １ ３ ７ ． ８℃～ １ ４ ２ ． ６℃ ， 含量 （ 滴
定法 ） ： ９ ７ ． ０ ４ ％， ］ ：一 ２ ２ ． ５（ Ｃ， １ ． ０，水 ） ， Ｈ Ｎ ＭＲ
（ Ｃ Ｄ ３ Ｏ Ｄ， ４ ０ ０ Ｍ Ｈ ｚ ） ￣ ２ ． ９ ４（ ｄ ｄ ， Ｊ ＝ １ ６ ． ８ ， １ ２ ． ４ Ｈ ｚ ， １ Ｈ ） ，
不易除去 。（ ２ ） ｆ Ｓ ） 一 丁酸缩水甘 油酯和 Ｎ 一 羰 基 苄
国上 市 ． 属 于 医保 乙 类 药 物 。利 奈 唑 胺 作 用 部 位
氧一 ３ 一 氟一 ４ 一 吗 啉基苯 胺 在一 ７ ８℃与 正 丁 基 锂 作 用， 得（ Ｓ ） 一 ３ 一 （ ３ 一 氟一 ４ 一 吗啉苯基） 一 ５ 一 羟 甲基 一 １ ， ３ 一 嗯唑烷一 ２ 一 酮． 经 甲磺 酰 化 和叠 氮 化 反 应 后 ， 再 经 还 原 及 乙 酰 化 得 ． 该法 步骤较 多 、 反 应 条 件 苛 刻． 且反应过程不 易控制 ， 操 作 危 险 ｌ 生高 。 （ ３ ） ３ 一