利奈唑胺合成新进展
恶唑烷酮类抗菌新药~利奈唑胺
利奈唑胺在体内缓慢代谢为羧酸， 其抗菌作用低。在尿 中排出原型药 $!& ， 无活性代谢物 !"& ， 粪中排出代谢物 消除半衰期为 ( - ! %"& 。8# 和 8#9 分别为 %’" 和 (" *: 2 *;<， 6 ! - ! 3。 （三）年龄、 性别、 疾病对药代动力学的影响 成人中， 年龄、 性别对药代动力学性质没有影响， 无需调 整剂量。在儿童与青少年中， 各年龄组间药代动力学性质亦 无明显差异
［%’］ 感染， 利奈唑胺亦有效 。
在小鼠中性粒细胞减少症模型中， 利奈唑胺对万古霉素 耐药屎肠球菌和氨基糖苷类耐药粪肠球菌所致感染有效。 在治疗粪肠球菌软组织感染时， 利奈唑胺与万古霉素同样有
［%’］ 效 。
四、药代动力学
［)， %+］ （一）代谢与分布
人体药物代谢动力学研究结果显示， 利奈唑胺口服吸收 快速且完全， 在%F+J内 （ ! >;:） 达到峰浓度 （ " >;:） ， 其平均生 物利用度为 %’#. 。进食可使利奈唑胺峰浓度降低 +#. ， 但 对 &10、 利奈唑胺表观分布容积 ! >;:和生物利用度没有影响，
［*］ 球菌均显示了良好的抗菌作用 ， 对厌氧菌亦具抗菌活性。
革兰阳性球菌是临床常见致病菌， 且耐药性上升迅速， 甲氧西林耐药葡萄球菌、 糖肽类耐药肠球菌、 青霉素耐药肺 炎链球菌所占比例日益上升， 糖肽类中度敏感葡萄球菌也已 出现。据 %""* 年美国医院感染监测系统资料， 医院内万古
［%］ 霉素耐药肠球菌分离比例 - +’. ， 重症监护病房 （ /01） 中
利奈唑胺治疗革兰阳性球菌重症感染的疗效和安全性评价
利奈唑胺治疗革兰阳性球菌重症感染的疗效和安全性评价李雪锋【摘要】目的观察利奈唑胺治疗革兰阳性球菌重症感染的疗效和安全性.方法选取医院2014年10月至2016年10月收治的革兰阳性球菌重症感染患者86例.采用单双号法分为观察组和对照组,各43例.对照组患者给予万古霉素治疗,观察组患者给予利奈唑胺治疗.结果观察组患者的药物起效时间、住院时间均较对照组短(P<0.05);革兰阳性球菌清除率为93.02%,明显高于对照组的72.09%(P<0.05);不良反应发生率为6.98%,低于对照组的23.26%(P<0.05).结论利奈唑胺治疗革兰阳性球菌重症感染效果显著,安全性高,值得临床推广.%Objective To observe the efficacy and safety of linezolid in the treatment of severe infection of gram positive coccus. Methods Totally 86 patients with severe infection from gram positive coccus admitted to our hospital from October 2014 to October 2016 were selected and divided into the observation group and the control group according to the odd and even number method, 43 cases in each group. The control group was treated with vancomycin, and the observation group was treated with linezolid. Results The onset time and length of hospital stay in the observation group were shorter than those in the control group ( P < 0. 05 ) . The clearance rate of gram-positive coccus in the observation group was 93. 02%, which was significantly higher than 72. 09% in the control group ( P < 0. 05 ) . The incidence rate of adverse reactions in the observation group was 6. 98%, which was lower than 23. 26% in the control group ( P < 0. 05 ) . Conclusion The efficacy and safety of linezolid in the treatment of severeinfection of gram positive coccus are good, it is worthy of clinical promotion.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2017(026)015【总页数】3页(P76-78)【关键词】万古霉素;革兰阳性球菌;重症感染;利奈唑胺;疗效【作者】李雪锋【作者单位】四川省眉山市人民医院,四川眉山 620010【正文语种】中文【中图分类】R969.4;R978.1近年来，随着革兰阳性球菌的增多，导致患者感染的概率越来越高[1]，住院患者感染的概率更大，大量抗生素的使用使患者的耐药性变强，耐药菌株的数量急剧增多，加大了临床治疗工作的难度[2－3]。
临床治疗中利奈唑胺的药效学和药动学研究进展
Ｗａ ｎ ｇ Ｇ ｕ ｏ － ｊ ｉ ａ ｎ ａ ｎ ｄ Ｃ ｈ ｅ ｎ Ｊ ｉ ａ ｎ
（ １ Ｔ ｈ ｅ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ Ｐ ｅ ｏ ｐ ｌ ｅ Ｈｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ Ｘｉ ｈ ｕ Ｄｉ ｓ ｔ ｒ ｉ ｃ ｔ ， Ｈａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ３ １ ０ ０ ２ ４ ；
骨 关节、肺 部、泌尿道 、中枢神经系统、腹腔等） 均 能渗透达到有效 的抑菌浓度，肝肾功能影 响较小 。利奈唑胺可以广 泛用 于各
种 敏感 菌所 致 的感 染 。本 文 简 述 利 奈 唑胺 在 不 同患 者 群 体 中的 药 效 学和 药动 学 研 究 进 展 。 关键 词 ：利 奈 唑胺 ；药 动 学 ； 药 效学 中 图分 类 号 ：Ｒ ９ ７ ８ 文 献 标 志 码 ：Ａ
ｂ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｏ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ｃ ｏ ｎ ｃ ｅ ｎ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｄ ｕ ｒ ｉ ｎ ｇ ａ ｄ ｍｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｖ ａ ｌ ｉ ｎ ａ ｌ ｍｏ ｓ ｔ ａ ｌ ｌ ｏ ｒ ｇ ａ ｎ ｓ ａ ｎ ｄ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｓ （ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ， ｓ ｋ ｉ ｎ ， ｆ ａ ｔ ， ｍｕ ｓ ｃ ｌ ｅ ，
Ａ ｂｓ ｔ ｒ ａｃ ｔ Ｌｉ ｎｅ ｚ ｏｌ ｉ ｄ ｈ ａｓ ｇ ｒ ｅ ａ ｔ ｏｒ ａ ｌ ｂｉ Ｏａ ｖａ ｉ ｌ ａ ｂｉ ｌ ｉ ｔ ｖ ａ ｎｄ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕｅ ｐｅ ｎｅ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ．ａ ｎ ｄ ｃ ａ ｎ ｍａ ｉ ｎｔ ａ ｉ ｎ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖｅ
２ Ｔ ｈ ｅ Ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ Ａｆ ｉｌ ｆ ｉ ａ ｔ ｅ Ｈｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｏ ｆ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ， Ｚ ｈ ｅ ｊ ｉ ａ ｎ ｇ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｈ ａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ３ １ ０ ０ ０ ３ ）
利奈唑胺致尿毒症患者脑病1例
利奈唑胺致尿毒症患者脑病1例周江慧;吴昆哲;徐晓华【摘要】In the clinical work,1 uremic case in China-Japan Union Hospital of Jilin University during the application of Linezolid was observed and studied.The patient's death occurred,because of related encephalopathy and despite all treatment.In this case,it could be concluded that patients with uremic were likely to lead to the accumulation of Linezolid.The dose and time of taken Linezolid should be reduced when it was necessarily used.Otherwise there will be serious adverse consequences,even cause the patient's death.In clinical practice,additional attention should be paid to this scenario.%在临床工作中观察并研究1例尿毒症患者于吉林大学中日联谊医院住院期间应用利奈唑胺后的临床表现及其治疗方法,该患者最终的结局是产生相关脑病后,因治疗无效死亡.在本文中从该病例中可以总结出:尿毒症患者容易导致利奈唑胺的蓄积,在必要应用利奈唑胺时,应减少利奈唑胺的量及时间,否则将会产生严重的不良后果,甚至会引起患者的死亡.临床工作中务必要加以重视.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2017(014)024【总页数】3页(P155-157)【关键词】尿毒症;利奈唑胺;脑病【作者】周江慧;吴昆哲;徐晓华【作者单位】吉林大学中日联谊医院肾内科,吉林长春130000;中国医科大学第四附属医院胃肠外科,辽宁沈阳 110001;吉林大学中日联谊医院肾内科,吉林长春130000【正文语种】中文【中图分类】R692利奈唑胺是一种新型药，上市前研究提示该药能高度抗各类革兰阳性球菌活性，不良反应小且不易产生耐药[1]，因此会在临床上被广泛使用。
利奈唑胺耐药标准-概述说明以及解释
利奈唑胺耐药标准-概述说明以及解释1.引言1.1 概述利奈唑胺是一种广谱抗真菌药物，常用于治疗念珠菌感染等真菌性疾病。
然而，随着利奈唑胺的广泛应用，利奈唑胺耐药现象逐渐显现，严重影响了该药物的疗效和临床治疗效果。
为了更好地规范利奈唑胺的使用和防止耐药性的进一步扩散，制定利奈唑胺耐药标准显得尤为重要。
本文将就利奈唑胺耐药标准的重要性、制定原则以及未来的发展方向进行深入探讨，旨在为利奈唑胺的合理应用和管理提供参考。
1.2 文章结构本文主要分为引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，将针对利奈唑胺耐药标准这一课题进行概述，介绍利奈唑胺的作用机制和应用范围，以及利奈唑胺耐药现象的发展和影响。
同时，阐述本文的目的和意义，引导读者对该主题有一个整体的了解。
在正文部分，将进一步探讨利奈唑胺的作用机制和应用范围，分析利奈唑胺耐药现象的发展和影响，重点讨论利奈唑胺耐药标准的重要性和制定原则。
通过各种文献资料和研究成果，全面深入地分析利奈唑胺耐药的现状和问题，提出解决问题的思路和方法。
在结论部分，对本文进行总结，强调利奈唑胺耐药标准的必要性和意义，并展望未来利奈唑胺耐药研究的方向和挑战。
同时，提出未来利奈唑胺耐药标准的改进建议，为进一步完善利奈唑胺耐药标准提供参考和指导，促进相关领域的进一步发展和进步。
1.3 目的本文旨在系统地探讨利奈唑胺耐药标准的重要性和制定原则，旨在加深对利奈唑胺耐药现象及其对临床应用的影响的理解。
通过对利奈唑胺耐药标准的重要性进行分析和探讨，我们可以更好地指导临床医生在使用利奈唑胺时的决策，减少耐药性发展的风险，提高治疗效果。
同时，在制定利奈唑胺耐药标准的原则方面，本文旨在为相关研究人员提供指导，确保标准的科学性、严谨性和可操作性，从而为今后的利奈唑胺耐药研究和临床应用提供有益的参考依据。
2.正文2.1 利奈唑胺的作用机制和应用范围利奈唑胺是一种广谱抗真菌药物，其作用机制主要是通过抑制真菌细胞壁的合成而发挥抗真菌活性。
噁唑烷酮类抗菌药研究进展
噁唑烷酮类抗菌药研究进展李晓婷;张继瑜【摘要】在世界范围内,细菌耐药性问题日益严重,已严重影响了感染性疾病的治疗.新型抗耐药菌药物的研究已成为抗菌药物研究的主要方向.噁唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的化学全合成药物,具有抑制多重耐药的革兰阳性菌的功效.且作用机制独特,不易与其他药物发生交叉耐药性,从而得到了广泛的研究.在第一个噁唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺成功上市后,又有新的化合物进入临床研究,并取得了良好的临床治疗效果.论文介绍了噁唑烷酮类抗菌药的作用机制、抗菌活性、构效关系及最新的噁唑烷酮类抗菌药的研究,为研发新型噁唑烷酮类抗菌药提供参考.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2019(040)003【总页数】5页(P101-105)【关键词】噁唑烷酮;作用机制;抗菌活性;构效关系【作者】李晓婷;张继瑜【作者单位】甘肃农业大学动物医学院,甘肃兰州 730070;中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,甘肃兰州 730050;甘肃农业大学动物医学院,甘肃兰州 730070;中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,甘肃兰州 730050【正文语种】中文【中图分类】S859.8796从1928年青霉素被发现以来，抗生素就成为了临床多种疾病治疗常用的药物。
抗生素品种和数量推陈出新的同时，在各种人为和客观因素的影响下，药物选择难度和药物过度、滥用等情况增加，无论革兰阳性菌还是革兰阴性菌均出现了严重的耐药性，此外，细菌通过水平转移获得外源性耐药基因也加快了耐药菌株的产生。
2006年Science发文报道，一株于1930年保存在实验室的金黄色葡萄球菌对目前临床所用抗生素都敏感，而一株从患者身上分离的金黄色葡萄球菌，几乎对所有的抗生素耐药，而这种耐药性在同一细菌内，呈现出对不同类的抗生素的多重耐药机制[1]。
据世界卫生组织(WHO)统计，全世界每天约有5万患者死于感染性疾病，已经严重威胁着人类健康与社会发展，因此引起了人们的高度重视。
利奈唑胺的功能主治
利奈唑胺的功能主治简介利奈唑胺是一种常用的抗真菌药物，属于三唑类药物。
它通过抑制真菌细胞内的酯酶系统，阻断真菌合成麦角二酸，从而对真菌产生杀菌活性。
利奈唑胺广泛应用于临床，具有良好的药效和安全性，在多种真菌感染的治疗中被广泛应用。
功能主治利奈唑胺具有广谱的抗真菌活性，可用于治疗多种真菌感染。
下面将介绍利奈唑胺在不同真菌感染中的功能主治。
1. 念珠菌感染利奈唑胺对念珠菌感染具有较好的杀菌活性。
念珠菌是常见的真菌感染病原体，在口腔、阴道等部位引起感染。
利奈唑胺可以通过抑制念珠菌的生长和繁殖，达到治疗念珠菌感染的效果。
临床上常用利奈唑胺口服片或局部麻痹剂治疗念珠菌感染。
2. 皮肤真菌感染利奈唑胺也可以用于治疗皮肤真菌感染。
皮肤真菌感染常见症状包括瘙痒、红斑、脱屑等。
利奈唑胺可以直接作用于皮肤，并抑制真菌的生长繁殖，减轻症状，恢复皮肤健康。
临床上常用利奈唑胺外用药物进行治疗。
3. 呼吸道真菌感染利奈唑胺在治疗呼吸道真菌感染方面也具有一定的疗效。
呼吸道真菌感染常见于免疫力低下的患者，例如白血病患者、器官移植患者等。
利奈唑胺通过口服等途径进入体内，抑制呼吸道真菌的生长和繁殖，减轻炎症反应，改善患者的症状。
4. 深部真菌感染利奈唑胺还可以用于治疗深部真菌感染。
深部真菌感染常见于器官移植、白血病等患者，由于免疫力低下，真菌进入体内并引起感染。
利奈唑胺可以通过抑制真菌的生长和繁殖，杀死真菌并减轻感染症状。
临床上常用利奈唑胺等药物进行治疗。
5. 其他真菌感染除上述病症外，利奈唑胺还可以用于治疗其他真菌感染病症，如病毒性肺炎、结核病等。
利奈唑胺具有广谱的抗真菌活性，可以对多种真菌感染起到治疗作用。
具体的治疗方案需根据患者病情、病原体及药物耐药情况来确定。
注意事项1.使用利奈唑胺治疗真菌感染时，应遵医嘱使用，按照药物说明书的剂量和频率进行用药。
2.在使用利奈唑胺的过程中，应监测肝功能和肾功能等，以确保药物安全。
3.患者在使用利奈唑胺期间，应注意药物与其他药物的相互作用，避免可能引起的不良反应。
利奈唑胺治疗危重感染性心内膜炎1例的药学实践与分析
肿瘤患者常见化疗不良反应管理[J ].现代肿瘤医学,2020,28(9):1-5.[4]国家卫生健康委办公厅国家中医药管理局办公室.关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)的通知[E B /O L ].国卫办医函 2020145号.h t t p ://w w w.n h c .g o v .c n /y z y g j /s 7653p/202002/8334a 8326d d 94d 329d f 351d 7d a 8a e f c 2.s h t m l ,2020G 02G 28.[5]王菊莉.新型冠状病毒肺炎病区管理及患者护理要点[J ].上海护理,2020,3(3):20-22.[6]许莉,王仁媛,陈贝贝,等.三种消毒方式对新生儿重症监护病房消毒效果的观察[J ].中国消毒学杂志,2018,35(12):955-956.[7]赵亮,艾艳琴,刘丹,等.C O V I D -19患者洛匹那韦/利托那韦联合用药至心动过缓原因分析[J ].中国药理学通报,2020,36(4):32-33.[8]于晓宇,徐一兰,李小江,等.浅析新型冠.病毒肺炎疫情下肺癌患者的中医药防控措施[J ].天津中医药,2020,3(18):1-4.[9]王希方,秦思达,白俊,等.新型冠状病毒肺炎疫情期间肺癌患者的应对措施[J ].现代肿瘤医学,2020,28(10):1-4.[10]汪晖,曾铁英,吴欣娟,等.重型危重型新型冠状病毒肺炎患者整体护理专家共识[J ].中华护理杂志,2020,55(3):337-342.[11]蒲城城,王华丽.新冠肺炎流行期老年人的常见心理反应及应对策略[J ].中国心理卫生杂志,2020,34(3):257-258.(收稿日期:2021-03-15 修回日期:2021-08-26)ә通信作者,E -m a i l :513080380@q q.c o m ㊂㊃案例分析㊃利奈唑胺治疗危重感染性心内膜炎1例的药学实践与分析谢秀玲1,黄光明2ә(1.宾阳县妇幼保健院药剂科,广西南宁530411;2.广西医科大学第一附属医院药学部,广西南宁530021) [摘 要] 临床药师通过深入临床,及时跟进患者的病情变化,监测相关的指标㊁查阅文献,从药物选择㊁新药特点㊁使用疗程及安全性方面对治疗方案提供信息和帮助,协助医生确定治疗方案,成功救治了1例重症感染性心内膜炎,为医生的治疗提供了有力的药学技术支持,起到保证用药安全有效的作用,为临床解决实际问题㊂[关键词] 感染性心内膜炎; 利奈唑胺; 药学实践与分析D O I :10.3969/j .i s s n .1009-5519.2021.26.074文章编号:1009-5519(2021)26-0196-03文献标识码:B 感染性心内膜炎为心脏内膜表面的微生物感染,一般因细菌㊁真菌或其他微生物(如病毒㊁立克次体等)循血行途径直接感染心脏瓣膜㊁心室壁内膜或邻近大动脉内膜,伴赘生物形成㊂赘生物为大小不等㊁形状不一的血小板和纤维素团块,内含大量微生物和少量炎症细胞㊂瓣膜为最常受累部位,也可发生在间隔缺损部位㊁腱索或心壁内膜[1]㊂感染性心内膜炎是一种严重疾病,院内死亡率为20%,死亡率为40%,发病率很高㊂感染性心内膜炎治愈的关键在于清除赘生物中的病原微生物,抗菌药要求需足量㊁联合㊁静脉给药[2]㊂本文分析了一例感染性心内膜炎的用药选择及提供药学监护㊂1 临床资料患者,男,57岁,身高160c m ,体重49k g,3个月以来多次因发热在外院就诊,病情反复㊂于2020.5.7至外院就诊,颅脑C T 时示右侧枕叶脑梗死,尿培养出克氏柠檬酸杆菌,诊断:(1)急性脑梗死;(2)2型糖尿病;(3)关节炎性质待查 ,患病期间出现双手第1㊁第2掌指关节之间红㊁肿㊁痛,双肩关节疼痛,予抗感染㊁脑梗死二级预防㊁退热等对症处理后患者仍有反复发热,疗效不佳,于2020.5.29收入我院心血管内科,患者自发病以来精神一般,睡眠㊁饮食均欠佳,大小便正常,体重下降约10k g ㊂入院诊断:(1)发热待查;(2)贫血查因;(3)2型糖尿病;(4)高血压;(5)脑梗死㊂诊疗经过:入院后给予抗感染方案:头孢哌酮钠舒巴坦钠,症状无明显好转㊂入院后第5天(2020.6.2)心电图提示:窦性心动过速,Q T 间期延长㊂心脏彩超:(1)二尖瓣增厚并中度关闭不全(风湿性心脏瓣膜病变?);(2)二尖瓣毛糙㊁瓣膜上多个大小不等的团絮状强回声团附着(考虑为感染性心内膜炎赘生物生成可能性大);(3)符合高血压病心脏改变;(4)三尖瓣轻度关闭不全呈轻度肺动脉高压表现;(5)微量心包积液;第6天(2020.6.3)双侧双瓶血培养出草绿色链球菌,诊断:I E ㊂入院第7天(2020.6.4)调整抗感染方案为:青霉素640万单位q 8h +庆大霉素8万单位q 8h ㊂用药6天后症状无明显好转,第13天(2020.6.10)考虑到青霉素的频次不足,调整抗感染方案为:青霉素640万单位q6h㊂第14天(2020.6.11)抗感染方案调整为:头孢曲松2g q d㊂第15天(2020.6.12)患者依旧反复发热,最高体温达39.2ħ,调整抗感染方案为:万古霉素0.5g q12h㊂第17天(2020.6.14)患者依旧高热39.4ħ,将万古霉素调整为1g q12h㊂第18天(2020.6.15)症状无好转,各项感染指标下降不明显,临床药师查询相关资料建议调整抗感染方案为:利奈唑胺0.6g q12h(2020.6.15-2020.7.3),患者开始体温下降,症状好转,患者于7月3号出院㊂2讨论草绿色链球菌㊁金黄色葡萄球菌和肠球菌是感染性心内膜炎最常见的致病菌,三者的所占比例超过85%,亚急性感染性心内膜炎是以草绿色链球菌为主,急性感染性心内膜炎以金黄色葡萄球菌为主㊂血培养是诊断I E最直接可靠的证据,患者双侧双瓶培养均为草绿色链球菌,临床药师分析应该选择针对草绿色链球菌的有效治疗方案㊂2.1治疗药物选择目前对草绿色链球菌的感染,临床常用:青霉素+庆大霉素,万古霉素㊁利奈唑胺㊂青霉素+庆大霉素对草绿色链球菌(V G S)和溶血性链球菌(B o v i s)有协同杀灭作用,感染性心内膜炎首选的是青霉素G1200~1800万U/d i v,分4~6次或连续注射㊂采用抗菌药物治疗原则是杀菌㊁联合㊁大量㊁静脉㊁长程(一般4~6周)㊂治疗时需关注耐药G+菌,应选择杀菌型,并对生物膜具有较大穿透性的抗菌药物,应在血流中和特定的组织(心瓣膜上的赘生物)中有足够的分布和渗透,治疗多为大剂量和长疗程,治疗I E的药物应有良好的安全性㊂青霉素通过干扰细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用,属繁殖期杀菌剂,杀菌作用强,可用于敏感菌所致的严重感染㊂青霉素类药物在组织器官与体液中可达有效浓度,组织分布广,抗菌谱广,低毒高效,且价廉药源充足,故青霉素类抗生素至今仍为临床上广泛应用的抗菌药物㊂结合患者的病情,临床药师分析应选择针对草绿色链球菌的首选方案,故抗菌药物方案选用青霉素钠640万U q8h+庆大霉素8万U q8h㊂2.2调整抗感方案后万古霉素治疗失败的原因根据‘热病-桑福德抗微生物治疗指南(新译第48版)“中指出,感染性心内膜炎的备选方案:万古霉素15m g/ k g q12hˑ4W,调整剂量使谷浓度10~15μg/m L㊂患者49k g,剂量足够㊂该患者万古霉素仅用了3d,可能是存在疗程不足㊂且该患者未检测万古霉素血药浓度,该患者万古霉素血药浓度是否达标也未知㊂或者该患者心内膜感染病原菌除了草绿色链球菌外还伴有其他革兰阴性菌㊂这些都可能是导致青霉素联合庆大霉素㊁万古霉素方案抗感染失败的原因㊂2.3新型抗生素利奈唑胺的特点利奈唑胺是由多重耐药革兰氏阳性菌引起的I E的重要治疗选择㊂利奈唑胺是恶唑烷酮类合成抗生素,是继磺胺类和喹诺酮类药物之后,第三类全合成抗菌药物㊂利奈唑胺是第一个也是目前惟一获准应用于临床的恶唑烷酮类抗菌药物㊂该患者左侧心脏二尖瓣关闭不全㊁有赘生物,确诊为感染性心内膜炎㊂2.4利奈唑胺用药的可行性2.4.1利奈唑胺的机理特点利奈唑胺作用于细菌50S核糖体亚单位,在翻译起始阶段,抑制核糖体与m R N A连接,阻止形成70s起始复合物,抑制细菌蛋白质合成,而不影响肽基转移酶活性,利奈唑胺治疗老年人感染性心内膜炎具有疗效高㊁耐受性和安全性好的优势,是治疗感染性心内膜炎老年患者的良好选择㊂2.4.2利奈唑胺药代动力学特点利奈唑胺相对分子量小,而且脂溶性较高,血浆蛋白结合率较低,跨细胞膜转运和组织穿透能力强㊂利奈唑胺药代动力学特性极佳,口服吸收迅速,生物利用度约为100%,有利于早期静脉与口服给药方式的转换㊂利奈唑胺组织穿透性较好,在人体各种易发生感染的组织器官中均可达到并维持较高的浓度水平,确保充足的药物暴露,以发挥有效的抗菌作用㊂结合该患者临床情况, 2020年6月15日给予利奈唑胺治疗后,体温逐渐下降,6月21号患者体温降至正常,精神状态也在好转㊂2.5用法用量及疗程根据药品说明书,利奈唑胺的成人正常剂量为600m g q12h,疗程是10~28d,实际给予是600m g q12h,用了18d,符合推荐剂量和疗程㊂草绿色链球菌青霉素耐药株所致的自身瓣膜心内膜炎患者按肠球菌心内膜炎治疗方案㊂根据‘热病-桑福德抗微生物治疗指南(新译第48版)“中指出,利奈唑胺在感染性心内膜炎肠球菌的方案是:剂量600 m g q12h,疗程ȡ8周㊂2.6药学监护患者在治疗过程中使用了青霉素㊁庆大霉素㊁万古霉素㊁利奈唑胺抗链球菌的治疗,作为临床药师不仅要关注药物的选择㊁疗效,还需要关注药物的不良反应,保证患者的用药安全㊂使用庆大霉素时需要监测患者的耳毒性㊁肾毒性,使用万古霉素时,需要监测肾毒性,检查肌酐水平,观察患者是否出现伪膜性肠炎以及监测肝功能㊂使用利奈唑胺时,需要注意监测患者的血小板水平,及胃肠道不良反应㊂利奈唑胺的不良反应是比较少的,该患者在用药期间未发生不良反应㊂2.7结合病案讨论该病例初始治疗方案选择青霉素,需大剂量和长疗程进行治疗,患者剂量和疗程未足,可能是导致失败原因之一㊂调整初始用药方案后选用万古霉素,但未检测万古霉素血药浓度,该患者万古霉素血药浓度是否达标也未知,有可能是导致抗感染失败原因,建议治疗方案应做万古霉素血药浓度检测,抗感染应充分考虑药物的剂量㊁疗程㊁有效血药浓度㊂3小结国内外指南均针对感染性心内膜炎首选青霉素,备选方案可选头孢曲松㊁万古霉素㊁利奈唑胺,抗感染治疗方案难把握,在临床实践中需要考虑要患者对抗感染的耐受情况㊂作为临床药师需要深入临床,及时跟进患者病情变化㊁监测相关指标,查阅文献,结合患者病情科学评判,为临床解决实际问题,给予患者个体化的用药建议同时给予药学监护,保障药物治疗安全性㊁有效性㊂参考文献[1]葛均波㊁徐永健㊁王辰,等.内科学(第九版)[M ].人民卫生出版社.2018.[2]成人感染性心内膜炎预防㊁诊断和治疗专家共识[J ].中华心血管病杂志,2014,42(10):806-816.(收稿日期:2021-02-11 修回日期:2021-08-26)ә通信作者,E -m a i l :652306446@q q.c o m ㊂㊃案例分析㊃服用曼陀罗止咳导致中毒1例冉 静,冉 颖,曾 恋ә(重庆医科大学附属第一医院酉阳医院全科医学科,重庆409800) [摘 要] 曼陀罗在我国分布广泛,易于获得,因曼陀罗具有止咳平喘㊁止痛等作用,所以容易出现一些偏方的误传误用而导致曼陀罗中毒㊂曼陀罗中毒多以精神症状为主要表现,往往具有起病急㊁演变快㊁病情重等特点,因此临床医生应该掌握曼陀罗中毒的临床表现及救治㊂[关键词] 曼陀罗; 中毒; 治疗; 预防D O I :10.3969/j .i s s n .1009-5519.2021.26.075文章编号:1009-5519(2021)26-0198-02文献标识码:B 曼陀罗中毒为食用曼陀罗种子㊁果实㊁叶㊁花所致㊂曼陀罗主要成分为山莨菪碱㊁阿托品及东莨菪碱等,上述成分具有兴奋中枢神经系统,阻断M -胆碱反应系统,对抗和麻痹副交感神经的作用[1]㊂临床主要表现为口㊁咽喉发干㊁吞咽困难㊁心率快㊁瞳孔散大㊁谵语幻觉㊁抽搐等,严重者进一步发生昏迷及呼吸衰竭而死亡,因此及时准确的诊断能提高救治成功率[2]㊂1 临床资料1.1 一般资料 患者60岁男性,重庆市酉阳土家族苗族自治县人,已婚,育有2子,配偶及子身体健康,既往有慢性支气管炎病史,无高血压㊁糖尿病及脑梗死病史,无外伤及跌倒史,近期无服药史及毒品接触史㊂患者因有慢性支气管炎病史长期咳嗽,因听说服用曼陀罗可以治疗咳嗽,遂服用曼陀罗粉泡制的水约1000m L 止咳,服用6小时后于2020年11月12日入院㊂1.2 临床表现 患者服用曼陀罗粉泡制的水6小时后出现心慌㊁胸闷,伴口干㊁视物模糊㊁颜面部潮红,有头昏㊁情绪激动㊁语言稍混乱,精神亢奋,无发热㊁畏寒,无头痛㊁恶心㊁呕吐,无意识障碍㊁二便失禁,无腹痛㊁腹胀㊁腹泻,无四肢肌力降低及偏瘫等表现㊂1.3 临床体征 体温36.5ħ,脉搏114次/分,呼吸23次/分,血压132/84mm H g,血氧饱和度97%㊂精神稍亢奋,呼吸急促,查体合作,对答基本切题㊂面色潮红,皮温升高,双侧瞳孔等大等圆,直径约4mm ,对光反射稍迟钝㊂颈软,无抵抗,无强直,气管居中㊂胸廓无畸形,双肺叩诊清音,双肺呼吸音清,未闻及干湿罗音㊁哮鸣音㊂腹部平坦,无胃肠型㊁静脉曲张及瘢痕,腹软,全腹部无压痛㊁反跳痛㊁肌紧张㊂四肢肌力㊁肌张力正常,克氏征㊁布氏征㊁巴宾斯基征均阴性㊂1.4 辅助检查 入院随机指血糖6.2mm o l /L ,血常规提示白细胞14.7ˑ10-9L -1(参考值3.5~9.5ˑ10-9L -1),中性粒细胞百分比91.4%(参考范围40%~75%)㊂肝功能㊁肾功能㊁凝血象㊁电解质㊁血脂㊁甲功能㊁心肌酶㊁肌钙蛋白㊁N 端-B 型脑钠肽前体㊁尿常规㊁粪便常规㊁粪便隐血㊁血气分析基本正常㊂心电图提示:窦性心动过速(心率114次/分)㊂1.5 诊断标准 患者有服用曼陀罗泡开水史,急性起病,病程短㊂主要表现为口干㊁视物模糊㊁心慌㊁胸闷㊁心率快㊁颜面潮红㊁瞳孔散大㊁头昏㊁精神亢奋等,并排除其他疾病㊂1.6 治疗与预后 患者入我院后于急诊科立即予以洗胃治疗,随后以曼陀罗中毒收治全科医学科,予以患者解毒㊁补液㊁抗氧化㊁镇静等处理后患者症状体征明显好转,2天后于2020年11月14日出院㊂出院后电话随访患者症状体征完全消失,无后遗症㊂2 讨 论曼陀罗其性温㊁味辛,有毒,生理活性较强,具有平喘止咳㊁解痉镇痛之功效,主要用于哮喘咳嗽㊁脘腹冷痛㊁风湿痹痛和外科麻醉㊂曼陀罗主要成分包括莨菪碱㊁阿托品㊁东莨菪碱,易溶于水,能溶于1ʒ20的乙醇当中,正常成人服用5~10m g 即可引起显著中毒,最小致死量为80~130m g [2]㊂其进入人体后阻断乙酰胆碱反应系统,对抗和麻痹副交感神经,因而出现口干㊁皮肤潮红㊁结膜。
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第２８卷第１期
２０１９年３月淮海工学院学报（
自然科学版
）
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
（
Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ）
Ｖｏｌ．２８ Ｎｏ．１
Ｍａｒ．２０１９
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－６６８５．２０１９．０１．０１５利奈唑胺合成新进展＊?
吴煜然１ａ，任抒婷１ａ，刘书豪１ａ，王有宪１ａ，王 蕾１ａ，刘玮炜１ａ，ｂ，２
（１．淮海工学院ａ．药学院；ｂ．江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室，江苏连云港 ２２２００５；
２．江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港
２２２００５
）
摘 要：利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰氏阳性球菌引起的感
染．利奈唑胺独特的作用部位和作用方式使其不易与其他抗菌药发生交叉耐药，具有良好的治疗效果，在临床上得到广泛应用．综述了近５年利奈唑胺的合成方法，并对各种方法进行了分析比较．
关键词：利奈唑胺；合成方法；噁唑烷酮中图分类号：ＴＱ４６５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２－６６８５（２０１９）０１－００６４－０４
Ｎｅｗ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＬｉｎｅｚｏｌｉｄＷＵ Ｙｕｒａｎ１ａ，ＲＥＮ Ｓｈｕｔｉｎｇ１ａ，ＬＩＵ Ｓｈｕｈａｏ１ａ，ＷＡＮＧ Ｙｏｕｘｉａｎ１ａ，ＷＡＮＧ Ｌｅｉ １ａ，ＬＩＵ Ｗｅｉｗｅｉ
１ａ，ｂ，２
（１．ａ．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ；ｂ．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍａｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎ
ｇ
，
Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５，Ｃｈｉｎａ；２．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｍａｒｉｎｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｓ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｍａｉｎｌｙ ｕｓｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｉｎ
－
ｆｅｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ｇｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｓ ｎｏｔ ｅａｓｙ ｔｏ ｃｒｏｓｓ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉ
－
ｂｉｏｔｉｃｓ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｕｎｉｑｕｅ ｓｉｔｅ ａｎｄ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｉｔ ｈａｓ ｇｏｏｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｈａｓ ｂｅｅｎ
ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｆｉｖｅ ｙｅａｒｓ ｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ；ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ
利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ），化学名为（Ｓ）－Ｎ－［［３－［３－氟－４－（４－吗啉基）苯基］－２－氧代－５－噁唑烷基］甲基］－乙酰胺，２０００年获得美国ＦＤＡ批准上市，是第一个化学全合成的应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，主要用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）以及耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）引起的感染［１－２］．与其他药物不同，利奈唑胺具有独特的作用机制，它不影响肽基转移酶活性，只作用于翻译系统的起始阶段，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成［３－４］．因其独特的作用位点和作用方式，利奈唑胺不易与其他抑制蛋白合成的
抗菌药发生交叉耐药，同时在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，对革兰氏阳性球菌有着很好的抑菌活性，是一种极具临床应用价值的新型抗菌药［５－６］
．
噁唑烷酮母核的构建是利奈唑胺（结构式见图
１）合成中的关键步骤，可通过异氰酸酯与环氧乙烷反
应，或酰胺与卤代醇的取代成环反应合成，也可直接引入该噁唑酮结构［７－８］
．本文介绍了近５年利奈唑胺
合成的进展，并比较了各种合成方法，以便为利奈唑胺的制备寻找一条更适合工业化生产的合成路线．
＊收稿日期
：
２０１９－０２－０４；修订日期：２０１９－０２－２７
基金项目：江苏省高校优势学科建设工程资助项目；江苏省研究生科研与实践创新计划项目（ＫＹＣＸ１８－２５８０，ＫＹＣＸ１８－２５８８
）；
江苏省海
洋生物技术重点实验室开放课题（ＨＳ２０１４００７）；国家海洋公益性行业科研专项（２０１５０５０２３）；连云港市“５２１工程”资助项目
（ＬＹＧ５２１０５－２０１８０２３
）
作者简介：吴煜然
（
１９９６－），女，江苏泰州人，淮海工学院药学院硕士研究生，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）２５４１９７３５６０＠ｑｑ．ｃｏｍ．
通讯作者：刘玮炜（１９６５－），女，江苏滨海人，淮海工学院药学院教授，博士，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）ｌｉｕｗｅｉｗｅｉ２５５＠１６３．ｃｏｍ．图１ 利奈唑胺的结构式Ｆｉｇ．１ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａ ｏｆ ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ
１
合成方法分析比较
１．１ 合成方法１ＭｃＣａｒｔｈｙ［９］以３，４－二氟苯甲酸４为原料，通过Ｃｕｒｔｉｕｓ重排生成异氰酸酯中间体７，与手性环氧化物３反应得到关键中间体希夫碱８，最后酸催化水解希夫碱后乙酰化得到利奈唑胺（见图２）．此路线反应条件比较温和，且其中的关键中间体８由结晶固体从反应混合物中分离出来，无需经过柱层析法提纯，但引入氨基的环节仍旧使用了叠氮钠，反应过程存在较大的安全隐患．１．２ 合成方法２白平等［１０］以中间体３－氟－４－吗啉基苯胺９在三氟甲磺酸锂催化下与Ｒ－环氧氯丙烷直接缩合，得到（Ｒ）－Ｎ－（３－氯－２－羟基丙基）－３－氟－４－吗啉基苯胺１０，经氯甲酸甲酯酰化后，通过Ｇａｂｒｉｅｌ
反应及酰化反
应，最终得到利奈唑胺（见图３
）
．此合成路线仅４步
反应，过程中用三氟甲磺酸锂代替了叔丁醇锂和正丁基锂，原料易得，且整个反应过程无需在低温下进行，操作简便，总收率达到６３％．
图２ 合成路线１
Ｆｉｇ．２ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ １
图３ 合成路线２
Ｆｉｇ．３ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ２
杨勇等［１１］以４－氯乙酰乙酸乙酯１３为起始原料
，
经不对称还原、乙酰化反应得到中间体（Ｓ）
－３－乙酰
氧基－４－氯丁酸乙酯１５．该中间体与３－氟－４－吗啉基苯胺９缩合后再经氨解、霍夫曼降解、乙酰化、环合等一系列反应得到利奈唑胺（见图４）．该路线避免了易燃易爆物和有毒试剂的使用，反应条件温和，操作简便，所得成品纯度高，但在构建噁唑烷酮五元环
时使用了ＣＤＩ
等价格相对较高的试剂，成本较高．
５６
第１期吴煜然等
：
利奈唑胺合成新进展图４ 合成路线
３
Ｆｉｇ．４ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ３
徐辉等［１２］以３，４－二氟硝基苯为原料合成了中
间体３－氟－４－
吗啉基苯胺９．合成反应所使用的碱为三乙胺，易于挥发，价格较高．甲酸铵作为硝基的还原剂，虽然可以不使用高压釜，但在反应后投入的甲酸铵会变成碳酸铵，并在后处理过程中进入污水，给污水处理带来较大压力，且影响产物纯度．２０１８年Ｊａｎａｋｉｒａｍｕｄｕ等［１３］改进了中间体９的合成方法，用低价、低毒易处理的无机碱碳酸钠代替三乙胺，以铁粉还原硝基，对环境和设备危害小，更符合扩大生产使用原则（见图５）．图５ ３－氟－４－吗啉基苯胺的合成Ｆｉｇ．５ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ａｎｉｌｉｎｅ１．３ 合成方法３金磊等［１４］从可工业化生产放大的角度，将３－氟－４－吗啉基苯胺９，经酰化反应生成Ｎ－Ｃｂｚ保护的中间体Ｎ－苄氧羰基－３－氟－４－吗啉基苯胺２４，与（Ｓ）－１－乙酰氨基－２－乙酰氧基－３－氯丙烷２３环合生成利奈唑胺，总收率达到７０％（见图６）．该工艺反应条件温和，使用的试剂低危、低毒，是环境友好型生产放大工艺．袁东升［１５］对该合成方法进行了改进，在惰性溶剂中，使用碱性催化剂叔丁醇锂，促进中间体２４与卤代烃２５发生亲核取代反应，并作为缚酸剂中和生成的氯化氢．同时，活化羟基进攻酰胺的羰基成环，得到目标噁唑酮结构．选用Ｐｄ／Ｃ作为催化剂脱苄
基保护基，最后乙酰化，仅通过３步反应完成目标产物利奈唑胺的合成（见图７）．此合成路线反应条件更为绿色温和，中间产物以及最终产物纯化操作更简便，总收率高，产品纯度好，产物的立体构型得到保持，易于实现工业化放大生产．
图６ 合成路线
４
Ｆｉｇ．６ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ４
１．４ 合成方法４滕江波等［１６
］将易于获得的４－溴－３－氟苯胺２８上
Ｃｂｚ保护，与（Ｓ）－Ｎ－［２－乙酰氧基－３－氯丙基］乙酰胺
反应合成了利奈唑胺的中间体（Ｓ）－Ｎ－［（３－（
３－氟－４－
溴苯基）－２－氧代－５－恶唑烷基）甲基］乙酰胺
３０
，合成
路线如图８所示．此路线反应条件温和，操作简单，收率高，产物纯度高，成本低，适合于工业生产，且中间体３０
的合成对进一步合成利奈唑胺和以后开发
噁唑烷酮类新药化合物均具有重要意义．
６６淮海工学院学报
（自然科学版）
２０１９年３
月