利奈唑胺的合成研究_金磊
利奈唑胺耐药金黄色葡萄球菌耐药机制分析
ＤＯＩ：１０．１３６０２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｊｃｌｓ．２０２０．０８．１３·临床实验研究·利奈唑胺耐药金黄色葡萄球菌耐药机制分析
高硕，周万青，朱宏，周辉，张燕，张之烽，曹小利，沈瀚（南京大学医学院附属鼓楼医院检验科，南京２１０００８）
摘要：目的 调查临床分离金黄色葡萄球菌对利奈唑胺的耐药情况及耐药机制。方法 用Ｖｉｔｅｋ２系统ＧＰ６７卡对２０１９年１月至１２月南京鼓楼医院临床分离９０５株金黄色葡萄球菌进行药敏试验，对检出的利奈唑胺耐药菌株用Ｅｔｅｓｔ法复测利奈唑
胺最低抑菌浓度（ＭＩＣ）；用ＰＣＲ扩增及测序技术分析利奈唑胺耐药决定基因ｃｆｒ、ｏｐｔｒＡ及２３ＳｒＲＮＡ基因Ｖ区；对菌株基因组
ＤＮＡ进行全基因组测序分析，对耐药基因、毒力基因进行生物信息学分析；用多位点序列分型（ＭＬＳＴ）技术获得菌株ＳＴ分型。
结果 ９０５株金黄色葡萄球菌检出１株（０．１％）利奈唑胺耐药株（ＭＩＣ为１６ｍｇ／Ｌ），该菌株除对万古霉素和复方磺胺甲唑敏
感外，对其余常用抗菌药物均耐药。ＰＣＲ及测序技术显示该菌株携带ｃｆｒ基因，２３ＳｒＲＮＡＶ区存在Ｔ２３３７Ｇ和Ｃ２３７０Ｇ核苷酸
突变位点；全基因组序列分析显示基因组包含碱基数为２９４９４１１ｂｐ，总基因数为３０２３个，包含５９个ｔＲＮＡ编码基因以及７个完整的ｒＲＮＡ基因编码操纵子，获得ＧｅｎＢａｎｋ登录号ＪＡＡＮＹＯ０００００００００，且该菌株携带包括ｃｆｒ在内的多种耐药决定基因和
毒力基因；ＭＬＳＴ分型为新型ＳＴ５９８５。结论 利奈唑胺耐药金黄色葡萄球菌临床分离率较低。检出由ｃｆｒ基因和２３ＳｒＲＮＡＶ区突变介导的新ＳＴ型利奈唑胺耐药株。
关键词：金黄色葡萄球菌；利奈唑胺耐药；ｃｆｒ基因；２３ＳｒＲＮＡ突变；全基因组测序
中图分类号：Ｒ４４６．５ 文献标志码：Ａ
ＡｎａｌｙｓｉｓｏｎｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｌｉｎｅｚｏｌｉｄｒｅｓｉｓｔａｎｔＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ
全基因测序分析耐甲氧西林金黄色葡萄球菌利奈唑胺耐药相关变异位点
全基因测序分析耐甲氧西林金黄色葡萄球菌利奈唑胺耐药相关变异位点
姚伟明;邓启文;余治健;陈重;蒲彰雅;王红燕;程航;李多云;郑金鑫;邓向斌;刘晓军
【期刊名称】《中国感染控制杂志》
【年(卷),期】2017(16)1
【摘 要】目的 通过全基因组测序研究利奈唑胺(LZD)敏感株和诱导耐药耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MR-SA)之间基因变异位点差异,了解LZD耐药基因变异位点.方法 采用不同浓度梯度的LZD对遗传背景清晰的MRSA-MS4母株进行诱导,获得LZD耐药菌株MRSA-MS4-LZD100,测定最低抑菌浓度(MIC),采用普通聚合酶链反应(PCR)扩增MRSA-MS4-LZD100 23S rRNA V区及核糖体蛋白L3/L4基因,测序后与野生株比较,获得相应的突变位点;采用Illumina HiSeq 2000测序技术对样品DNA进行paired-end(PE)测序,构建Illumina PE文库,利用生物信息学完成该菌株的全基因组测序.结果 经过32代诱导,获得MRSA-MS4-LZD100菌株,其LZDMIC为96 μg/mL.PCR测序分析提示其V区多拷贝基因均存在G2447T突变,L3蛋白存在Gly113Val突变;全基因组包含2 744 315 bp碱基对,注释后共有2
509个基因,11个tRNA编码基因,以及2个完整的rRNA基因编码操纵子,获得PubMed全基因序列号(JXMJ00000000);共找出101个SNP和6个Small indel突变,发生于外显子的SNP占16个,SNP后导致氨基酸序列改变的蛋白质包括IstB
ATP结合区域包含蛋白、凝集因子A及转座子IS1272等,而发生于外显子的Small indel占3个,Small indel突变后导致氨基酸序列改变的蛋白质包括假设蛋白、30S核糖体蛋白S1、凝集因子A.结论 经LZD诱导获得LZD耐药MRSA-MS4-LZD100菌株,测序分析提示该菌株存在除23S rRNAV区及L3蛋白基因以外的突变位点,为进一步研究隐性LZD耐药机制指明了方向.%Objective To
金黄色葡萄球菌临床株对利奈唑胺耐药性及耐药机制
金黄色葡萄球菌临床株对利奈唑胺耐药性及耐药机制
方颍;黄永禄;蔡加昌;林晓伟;张嵘;吕火烊
【摘 要】目的 了解金黄色葡萄球菌(金葡菌)临床株对利奈唑胺耐药性及耐药机制.方法 收集2011-2014年浙江省人民医院900株金葡菌,采用纸片扩散法测定利奈唑胺药敏,对筛选到的耐药菌株采用琼脂稀释法测定常用药物的最低抑菌浓度(MIC),同时对其耐药基因cfr、optrA、23S rRNA基因第5功能区进行PCR扩增和序列分析.对cfr或optrA基因阳性的菌株进行基因周围序列分析和菌株多位点序列分型(MLST).结果 临床分离金葡菌对利奈唑胺耐药率为0.1％ (1/900),仅发现1株耐药株,该菌株为耐甲氧西林金葡菌(MRSA),对利奈唑胺MIC为8 mg/L、头孢西丁48 mg/L、青霉素32 mg/L、环丙沙星128mg/L、克林霉素32 mg/L、氯霉素l28 mg/L、万古霉素0.75 mg/L、替考拉宁0.5 mg/L.除万古霉素和替考拉宁,对其他抗菌药物均耐药.PCR结果显示该菌株cfr基因为阳性,optrA阴性,无23S
rRNA突变.该菌株携带的cfr基因位于“Tn4001-like转座子-cfr-orf1-ISEnfa4”复合转座子中,并定位于一个39 504 bp的质粒上.该菌株的MLST分型为ST5.结论 临床分离金葡菌对利奈唑胺耐药率低,发现1株cfr基因介导的利奈唑胺耐药株,cfr基因位于质粒上一个常见的复合转座子中.
【期刊名称】《中国感染与化疗杂志》
【年(卷),期】2016(016)004
【总页数】4页(P477-480)
【关键词】金黄色葡萄球菌;cfr基因;利奈唑胺;耐药
【作 者】方颍;黄永禄;蔡加昌;林晓伟;张嵘;吕火烊 【作者单位】浙江工业大学,杭州310014;浙江大学医学院附属第二医院检验科;浙江大学医学院附属第二医院检验科;浙江省人民医院检验科;浙江大学医学院附属第二医院检验科;浙江省人民医院检验科
利奈唑酮的合成方法简介
２０１４年第３—４期 甘肃石油和化工 ２０１４年ｌ２月
利奈唑酮的合成方法简介
李素娟，刘生丽，霍利春，刘 茵
（甘肃省化工研究院，甘肃兰州 ７３００２０）
摘要：利奈唑酮为新型口恶唑烷酮类抗茵药物，其结构新颖，作用机制独特，无交叉耐药性，对革
兰氏阳性菌具有很强的抗菌作用。本文作者介绍利奈唑酮的多种合成方法并进行了优缺点比 较．试图设计一条易于实现工业化生产的工艺路线。
关键词：利奈唑酮；抗茵；合成路线
一＿ ■‘－・－■ ｌ 刖罱
利奈唑酮（１）（１ｉｎｅｚｏｌｉｄ，商品名为Ｚｙｖｏｘ）化学名称为（Ｓ）一Ｎ一［３一［３ 一氟一４ 一（４”一吗啉基）苯基］一
２一口恶唑烷酮一５一甲基］乙酰胺，为化学全合成的抗菌药物。２０００年４月被美国ＦＤＡ正式批准上市，
用于耐药万古霉素肠球菌引起的菌血症、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的肺炎和综合性皮肤感染
以及耐青霉素肺炎链球菌引起的菌血症治疗，这是历经３０多年研究而开发出的新一类抗菌药，由于
其结构新颖、作用机制独特，与其他抗菌药物无交叉耐药性而备受国内外医药界关注。
２ 合成路线
２．１方法一 １９９６年Ｂｒｉｃｋｎｅｒｓ等Ⅲ报道的方法是以１，２一二氟一４一硝基苯为原料，与吗啉反应生成３一氟一４一
吗啉基硝基苯（２），化合物２经还原得到３一氟一４一吗啉基苯胺（３），化合物３与氯甲酸苄酯酯化得Ｎ一
（３一氟一４一吗啉苯基）氨基甲酸苄酯（４），化合物４与Ｒ一缩甘油丁酯环化得化合物（Ｒ）一［３一［３ 一氟．４ 一
吗啉基）苯基卜２氧代一５一口恶唑烷基］甲醇甲磺酸酯（５），化合物５经甲基磺酰氯氯化、叠氮钠叠氮
化、氢气／钯碳还原、醋酸酐乙酰化得到目标产物利奈唑酮（见图１）。
收稿日期：２０１４—１２—０２／通讯联系人：刘茵。 作者简介：李素娟（１９８５一），女，河南濮阳人，硕士研究生，助理工程师，主要从事精细化工产品和医药中间体合成工作。
２０１４年第３—４期 李素娟等：利奈唑酮的合成方法简介 研究探讨
利奈唑胺对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌细菌生物膜的抑制与消除活性及体内外抗菌活性研究
利奈唑胺对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌细菌生物膜的抑制与消除活性及体内外抗菌活性研究
靳悦;陈向东;汪辉;姜剑伟;王岩岩;范璐;李魁;王素霞
【期刊名称】《药学与临床研究》
【年(卷),期】2015(000)003
【摘 要】Objective: To systematically research the antimicrobial activity of
Linezolid against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) from
2013~2014 in vitro and in vivo. Methods:Minimal inhibitory concentration
(MIC), minimal bactericidal concentration (MBC), minimal bacterial biofilm
inhibitory concentration (MBIC) and minimal bacterial biofilm eradication
concentration (MBEC) were determined in vitro. The time-killing curves
(KCs) were drawn by live bacteria counting method. In vivo tests, the
model of systemic infection with MRSA was established in mice, the mice
were treated with linezolid by intravenous injection for the calculation of
ED50. With the established immunodeficiency mouse model of thigh
广州地区利奈唑胺耐药结核分枝杆菌耐药基因特征分析
广州地区利奈唑胺耐药结核分枝杆菌耐药基因特征分析
李雪雅;许蕴怡;胡族琼;刘志辉
【期刊名称】《中国处方药》
【年(卷),期】2024(22)5
【摘 要】目的分析广州地区利奈唑胺(linezolid,LZD)耐药结核分枝杆菌临床分离株耐药基因的突变特征,为控制广州地区耐利奈唑胺结核病提供一定的研究基础和依据。方法选取2012年1月~2022年1月广州市胸科医院住院患者的60株利奈唑胺耐药结核分枝杆菌的临床分离株,分为耐多药组和广泛耐药组。采用微孔板稀释法对60株菌株进行利奈唑胺最低抑菌浓度(MIC)检测,并对60株菌株的利奈唑胺耐药基因23S rRNA、rplC、rplD进行测序,分析其突变特征。结果60株LZD耐药株对LZD的MIC值分布于2~32μg/ml之间。耐多药组的MIC50和MIC90分别为2μg/ml、32μg/ml,广泛耐药组的MIC50和MIC90分别为8μg/ml、32μg/ml。60株菌株中发现有12株23S rRNA基因发生突变,其中有1株发生两个基因位点突变;有11株rplC基因发生突变,其中有1株发生双位点突变;发现2株rplD基因发生突变。23S rRNA、rplC基因突变发生率在不同性别和年龄患者中差异无统计学意义(P>0.05)。结论广州地区利奈唑胺耐药结核分枝杆菌耐药基因23S rRNA、rplC突变发生率明显高于rplD,在不同性别和不同年龄患者中的发生率无显著差异。
【总页数】4页(P27-30)
【作 者】李雪雅;许蕴怡;胡族琼;刘志辉
【作者单位】广州市胸科医院检验科 【正文语种】中 文
【中图分类】R44
【相关文献】
1.158株耐多药结核分枝杆菌对利奈唑胺耐药及相关基因突变情况研究2.血液分离利奈唑胺耐药头状葡萄球菌耐药性及相关临床特征分析3.广泛耐药结核分枝杆菌对利奈唑胺的耐药情况分析
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cfr基因介导葡萄球菌对利奈唑胺耐药的研究进展
cfr基因介导葡萄球菌对利奈唑胺耐药的研究进展
崔兰卿;吕媛
【期刊名称】《中国感染与化疗杂志》
【年(卷),期】2014(000)006
【总页数】4页(P541-544)
【作 者】崔兰卿;吕媛
【作者单位】北京大学第一医院临床药理研究所，北京 100191;北京大学第一医院临床药理研究所，北京 100191
【正文语种】中 文
【中图分类】R378.1
【相关文献】
1.血液分离利奈唑胺耐药头状葡萄球菌耐药性及相关临床特征分析 [J], 杨洋;吴湜;郭燕;叶信予;朱德妹;林东昉;徐晓刚
2.金黄色葡萄球菌临床株对利奈唑胺耐药性及耐药机制 [J], 方颍;黄永禄;蔡加昌;林晓伟;张嵘;吕火烊
3.全基因测序分析耐甲氧西林金黄色葡萄球菌利奈唑胺耐药相关变异位点 [J], 姚伟明;邓启文;余治健;陈重;蒲彰雅;王红燕;程航;李多云;郑金鑫;邓向斌;刘晓军
4.葡萄球菌对利奈唑胺耐药机制研究进展 [J], 陆杨;吕晓菊
5.利奈唑胺耐药金黄色葡萄球菌耐药机制分析 [J], 高硕;周万青;朱宏;周辉;张燕;张之烽;曹小利;沈瀚
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利奈唑胺主要降解产物的结构鉴定_曹海彦
*通讯作者Tel：（028）85501454；E－mail：rbchao@scu．edu．cn利奈唑胺主要降解产物的结构鉴定曹海彦1，祝艺娟2，桑志培1，晁若冰1*（1．四川大学华西药学院，成都610041；2．广州市药品检验所，广州510160）摘要目的：对利奈唑胺主要降解产物的结构进行鉴定。方法：对利奈唑胺原料药进行强力破坏试验，采用高效液相色谱法对降解产物进行分析，应用LC－MS对3个主要的降解产物进行结构鉴定，并利用合成所得杂质对照品对降解产物的结构进行了确证。结果：3个主要的降解产物分别为利奈唑胺的全水解物、开环水解物以及氨基物。结论：利奈唑胺在碱性和酸性条件下的降解产物不相同。在碱性条件下的降解产物主要为全水解物和开环水解物，而在酸性条件下的降解产物主要为氨基物。关键词：利奈唑胺；降解产物；杂质结构鉴定；液相色谱－质谱联用中图分类号：Ｒ917文献标识码：A文章编号：0254－1793（2013）08－1342－07StructureidentificationofthemaindegradationproductsoflinezolidCAOHai－yan1，ZHUYi－juan2，SANGZhi－pei1，CHAOＲuo－bing1*（1．WestChinaSchoolofPharmacy，SichuanUniversity，Chengdu610041，China；2．GuangzhouInstituteforDrugControl，Guangzhou510160，China）AbstractObjective：Toidentifythestructureofthemaindegradationproductsoflinezolid．Methods：Stressde-structiontestingwasappliedtothecrudedrugoflinezolid，withanHPLCmethodtoanalyzethedegradationprod-ucts．ThethreemaindegradationproductswereidentifiedbyLC－MS，andthestructureofthemwereconfirmedthroughcomparisonwithsyntheticimpurities．Ｒesults：Threemaindegradationproductsarethefullhydrolysate，thering－openinghydrolysateandtheamidosubstanceoflinezolid．Conclusion：Thealkalinehydrolysisproductsoflin-ezolidaredifferentfromtheacidhydrolysisproduct．Themainalkalinehydrolysisproductsarethefullhydrolysateandthering－openinghydrolysate，whiletheacidhydrolysisproductistheamidosubstance．Keywords：linezolid；degradationproducts；impuritystructureidentification；LC－MS利奈唑胺（linezolid）为全合成的噁唑烷酮类抗菌药，化学名为（S）－N－｛［3－（3－氟－4－（4－吗啉基）苯基）－2－氧代－5－噁唑烷基］甲基｝乙酰胺，其结构见图1。利奈唑胺对革兰阳性球菌特别是多重耐药的革兰阳性球菌有良好的抗菌活性，对葡萄球菌、链球菌（包括肠球菌）敏感［1］。由于利奈唑胺具有独特的作用位点和方式，不易与其他抗菌药产生交叉耐药性，在临床上用于革兰阳性菌引起的肺炎、皮肤软组织感染、脑膜炎、心内膜炎、菌血症、骨髓炎和外科手术感染等的治疗［2］。本品疗效确切，应用广泛，但有不良反应的报道，主要表现为恶心、腹胀、腹泻、血小板减少等［3］。利奈唑胺在存放过程中可能产生降解产物，为了分析利奈唑胺中的潜在杂质，保证药品的质量，对利奈唑进行了降解试验，分析鉴定了主要降解产物。有文献对利奈唑胺及其热降解产物进行核磁共振分析，但未介绍其他途径降解产物［4］。有文献报道采用TLC、HPTLC或HPLC法检查原料或制剂中的利奈唑胺及其降解产物［5－8］。另有对利奈唑胺合成过程中杂质进行分离鉴定的报道［9］。本文对利奈唑胺原料药进行水解、酸水解、碱水解、氧化、高温、强光破坏，取破坏试验样品进行HPLC分析，对主要的降解产物进行结构鉴定，并利用合成所得杂质对照品对降解产物进行了结构确证。本工作为利奈唑胺的稳定性和纯度控制提供了重要依据。—2431—药物分析杂志ChinJPharmAnal2013，33（8）图1利奈唑胺的结构Fig1Structureoflinezolid1仪器与试药日本岛津LC－10AT分析型高效液相色谱仪，SPD－10Avp紫外检测器，Class－VP色谱工作站；WatersAcquity超高效液相色谱仪，WatersQuattroPremierXE质谱仪；美国VarianINOVA400MHz核磁共振仪。利奈唑胺原料药、利奈唑胺杂质对照品（四川大学华西药学院药物化学系提供），乙腈、三氟乙酸、甲酸为色谱纯，其他试剂均为分析纯。2方法与结果2.1色谱条件采用HPLC法分析利奈唑胺强力破坏试验的样品。色谱条件如下：色谱柱为GeminiC18柱（150mm×4.6mm，5μm）；流动相：A相为0.1%三氟醋酸水溶液，B相为0.1%三氟醋酸乙腈溶液，按表1进行线性梯度洗脱；检测波长：254nm；流速：1.0mL·min－1。表1梯度洗脱程序Tab1Programofgradientelutiont/minA/%B/%090101880203325753490104590102.2强力破坏试验水解：取利奈唑胺原料药约25mg，置25mL量瓶中，加入水5mL，水浴加热1h，取出放冷，再加10%乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；酸水解：取利奈唑胺原料药约25mg，置25mL量瓶中，加入1mol·L－1盐酸溶液5mL，放置过夜，加入1mol·L－1氢氧化钠溶液5mL中和，加10%乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；碱水解：取利奈唑胺原料药约25mg，置25mL量瓶中，加入1mol·L－1氢氧化钠溶液5mL，85℃水浴加热5min，放冷，加入1mol·L－1盐酸溶液5mL中和，加10%乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；氧化破坏：取利奈唑胺原料药约25mg，置25mL量瓶中，加入30%H2O2溶液3mL，摇匀，放置过夜后，强烈振摇至无气泡产生，再加10%乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；高温破坏：取利奈唑胺原料药适量，置烘箱中，于130℃加热3h后，取出，放冷，称取25mg，置25mL量瓶中，加10%乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；强光破坏：取利奈唑胺原料药适量，用强光（4500lx±500lx）照射5d后，取出，称取25mg，置25mL量瓶中，加10%乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。取以上强力破坏试验的样品溶液，用“2.1”项下的色谱条件进行分析。结果表明，利奈唑胺的降解产物主要有3个，按保留时间先后顺序将降解产物命名为杂质1、杂质2和杂质3，降解产物及主成分相对含量见表2。利奈唑胺原料及酸、碱破坏样品的色谱图见图2。表2利奈唑胺强力破坏试验的结果Tab2Ｒesultsofstressdestructiontestingforlinezolid破坏条件（destructioncondition）利奈唑胺含量（contentoflinezolid）/%杂质含量（contentofimpurity）/%123水解（hydrolysis）99.1800.700酸（acid）94.94004.94碱（base）10.965.0083.850氧化（oxidation）97.22000.1热（heat）99.91000.03光解（photolysis）99.92000.02试验结果表明，水解、酸水解、碱水解、氧化等均可使有关物质的含量增加。其中酸水解和碱水解影响较为显著，在碱性条件下水解，利奈唑胺主要产生杂质1和杂质2，而在酸性条件下水解，则主要产生杂质3。利奈唑胺是噁唑烷酮类化合物，分子中有酯键和酰胺键，易发生水解反应，在不同的条件下，其水解产物不尽相同。为了进一步研究3个主要降解产物的结构，运用LC－MS对其结构进行了鉴定。2.3杂质的鉴定2.3.1LC－MS分析供试溶液的制备：取“2.2”项下酸、碱破坏的样品溶液各适量，混合，即得。色谱条件：色谱柱为WatersAcquityUPLCBEHC18柱（100mm×2.1mm，1.7μm）；流动相：A相为0.1%甲酸水溶液，B相为乙腈，按表3进行线性梯度洗脱；检测波长：254nm；流速0.25mL·min－1；进样：5μL。—3431—药物分析杂志ChinJPharmAnal2013，33（8）
抗耐药菌新药利奈唑胺及注射液的研究和应用项目公示材料【模板】
抗耐药菌新药利奈唑胺及注射液的研究和应用项目公示材料
一、项目名称
抗耐药菌新药利奈唑胺及注射液的研究和应用
二、全国工商联提名意见
利奈唑胺是全球首个噁唑烷酮类抗菌药，为临床上耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐万古霉素屎肠球菌（VRE）等难治性耐药菌的重要治疗药物。项目组通过技术攻关，研制出全新晶型，突破原研专利壁垒；开发出全新合成工艺路线，安全环保；完成病原菌耐药性监测和特定患者的PK研究，指导临床精准用药。打破了进口药长期垄断，首家实现国产化，填补了国内空白，确保国内药品供应安全。
项目产品自上市以来，在超1000家医院中广泛应用。价格低于进口药物，极大地造福了患者，节约了社会成本。目前的销售数量增长迅速，2017年已占全国市场份额62％，位居第一，促进了“用药难、用药贵"重大民生问题的解决，经济社会效益显著。
鉴此，提名该项目为国家科学技术进步奖二等奖。
三、项目简介
利奈唑胺是全球首个噁唑烷酮类抗菌药，为耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐万古霉素屎肠球菌（VRE）等难治性耐药菌的重要治疗药物。已纳入国家医保目录。
随着抗生素广泛使用，细菌耐药日趋严重。1961年出现了对包括β-内酰胺、氨基糖苷、氟喹诺酮、四环素、大环内酯多种抗生素同时耐药的MRSA，MRSA菌血症病死率高达36.4%。万古霉素是治疗MRSA等耐药菌的主要药物，但万古霉素肾毒性强，且近年已出现万古霉素耐药菌。利奈唑胺是全新一代抗菌药物，其主要作用于细菌核糖体50S亚基，作用位点与其他抗生素不同，因此无交叉耐药现象，对于MRSA、耐万古霉素葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌均有抗菌活性，且副作用较小，是治疗细菌感染的最后防线。
由于进口药长期垄断，价格昂贵，每疗程（2周）治疗费用约1万元，极大加重了患者经济负担，严重影响药物可及性，且影响国内抗菌药物供应安全。因此，实现该药的国产化是亟待解决的课题。
项目组针对利奈唑胺存在的晶型专利壁垒、传统工艺路线危险性高且反应立体选择性低等技术难题，成功进行了研发攻关。深入开展病原菌耐药菌监测和脑出血术后感染患者药代动力学(PK）研究，以更好地指导临床抗感染治疗。2015年5月国内首家获得新药证书和生产批件，实现国产化，打破进口药长期垄断。主要科技创新如下：
利奈唑胺的合成工艺研究
利奈唑胺的合成工艺研究
利奈唑胺的合成工艺研究
作者：杨勇;乔智涛;周炳城;陈安丰
作者机构：江苏豪森药业集团有限公司,江苏连云港222000;江苏豪森药业集团有限公司,江苏连云港222000;江苏豪森药业集团有限公司,江苏连云港222000;江苏豪森药业集团有限公司,江苏连云港222000
来源：精细与专用化学品
ISSN：1008-1100
年：2016
卷：024
期：008
页码：36-38
页数：3
中图分类：TQ465.91
正文语种：chi
关键词：利奈唑胺;抗菌药物;合成
摘要：以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料,经不对称还原、乙酰化反应得到中间体(S)-3-乙酰氧基-4-氯丁酸乙酯.该中间体与3-氟-4-吗啉基苯胺缩合反应后再经氨解、霍夫曼降解、乙酰化、环合等一系列反应最终得到利奈唑胺.该方法所用原料便宜且易得,反应条件温和,工艺操作简便,所得成品纯度高,避免了使用易燃易爆物和有毒试剂,适合工业化生产.