利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展

・综述・利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展唐神结　肖和平 近年来，耐药结核病尤其是耐多药结核病（ｍｕｌｔｉ唱ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＤＲ唱ＴＢ）和广泛耐药结核病（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＸＤＲ唱ＴＢ）的流行与传播引起了全球学者的极大关注［１］。

然而，由于缺乏有效的药物，耐药结核病的治疗问题一直困扰着广大结核病防治工作者［２］。

利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）为恶唑烷酮类抗菌药物，是继磺胺类和喹诺酮类后上市的又一类全新合成抗菌药物，该药以其独特的作用机制、良好的抗菌活性而备受关注。

该药主要用于控制耐万古霉素革兰阳性球菌所引起的感染，最近研究显示，利奈唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＴＢ）作用，对耐药菌株也显示了强大的抗菌活性，不少医师采用利奈唑胺治疗ＭＤＲ唱ＴＢ和ＸＤＲ唱ＴＢ取得了一定的临床效果，现总结介绍如下。

一、作用机制利奈唑胺抗ＭＴＢ的作用机制为与核糖体５０Ｓ亚基结合，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。

利奈唑胺作用的靶位点为２３ＳｒＲＮＡ、核糖体Ｌ４和Ｌ２２、Ｅｒｍ唱３７甲基转移酶以及ｗｈｉＢ７调节蛋白等。

由于该药独特的作用特点，故与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药发生。

在体外也不易诱导细菌耐药性的产生［２唱５］。

二、体外抗菌作用最新的研究结果表明，利奈唑胺具有较强的抗分枝杆菌作用，其抗ＭＴＢ的最低抑菌浓度（ＭＩＣ）值为０畅１２５～１ｍｇ／Ｌ，对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用［６唱８］。

Ａｌｃａｌá等［６］采用比例法和Ｅ唱ｔｅｓｔ法测定了１１７株敏感和耐药ＭＴＢ菌株对利奈唑胺的敏感性，结果发现，其抗敏感和耐药ＭＴＢ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～１ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０为０畅５ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ９０为０畅５～１ｍｇ／Ｌ，显示了强大的杀菌活性。

一些学者研究发现，利奈唑胺抗ＭＤＲ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～８ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０为４ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ９０为８ｍｇ／Ｌ，推荐以ＭＩＣ值≤８ｍｇ／Ｌ作为其敏感性的分界点，２８６株ＭＤＲ唱ＴＢ菌株和９株ＸＤＲ唱ＴＢ菌株中仅２株（０畅７％）显示对利奈唑胺耐药［７，９］。

Ｈｕａｎｇ等［１０］最近研究结果显示，利奈唑胺抗敏感菌株和ＭＤＲ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～４ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０和ＭＩＣ９０均为０畅５ｍｇ／Ｌ，ＭＤＲ菌株中有些耐喹诺酮类和利福布汀。

Ｔａｔｏ等［１１］也证实其利奈唑胺抗耐药（包括ＭＤＲ唱ＴＢ）菌株的ＭＩＣ值很低（０畅１２～０畅５ｍｇ／Ｌ）。

以上研究表明利奈唑胺在体外具有极强的杀灭ＭＴＢ作用。

防突变浓度（ｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＰＣ）是一种新的微生物学评价参数，是指在抗菌药物治疗过程中严格限制选择出耐药突变菌株的能力，ＭＩＣ检测的是优势菌群对药物的敏感性，而ＭＰＣ则检测的是突变菌群对药物的敏感性，在选择药物时其血清和组织内的药物浓度应尽可能长时间地高于ＭＴＢ的ＭＰＣ。

有研究显示，该药对ＭＴＢ菌株的ＭＰＣ５０、ＭＰＣ９０分别为０畅６、１畅２ｍｇ／Ｌ，而其药时曲线下面积（ＡＵＣ）很大，为１４０畅３ｍｇ・ｈ－１・Ｌ－１，表明该药选择出耐药突变菌株的可能性很小，即产生耐药的机会也很少［１２］。

三、体内抗菌作用早期杀菌活性（ＥＢＡ）是指抗结核治疗最初几天患者痰液中ＭＴＢ浓度的下降速度以每天痰液中ｌｏｇ１０菌落形成单位（ｃｆｕ）／ｍｌ的下降表示。

Ｄｉｅｔｚｅ等［１３］研究结果显示，利奈唑胺的ＥＢＡ（即治疗０～２ｄ）（０畅１８～０畅２６ｌｏｇ１０ｃｆｕ・ｍｌ－１・ｄ－１）低于异烟肼（０畅６７ｌｏｇ１０ｃｆｕ・ｍｌ－１・ｄ－１），延迟ＥＢＡ（治疗第２～７天）也较弱（０畅０４～０畅０９ｌｏｇ１０ｃｆｕ・ｍｌ－１・ｄ－１）。

目前缺乏系统性利奈唑胺体内抗菌作用的研究资料。

基金项目：上海市传染病公共卫生重点学科建设（０８ＧＷＺＸ０１０４）作者单位：２００４３３　同济大学附属上海市肺科医院上海市结核（肺）重点实验室通讯作者：肖和平，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｈｅｐｉｎｇ＿ｓａｒｓ＠１６３．ｃｏｍ 四、药代动力学利奈唑胺口服吸收迅速、完全，ｔｍａｘ为１～２ｈ，生物利用度约为１００％，口服３７５ｍｇ和６２５ｍｇ后最大血药浓度（Ｃｍａｘ）约为１２ｍｇ／Ｌ和１８ｍｇ／Ｌ，口服或静脉给药的稳态Ｃｍａｘ相似，故无需调整药量。

高脂饮食可使ｔｍａｘ从１畅５ｈ推迟到２畅２ｈ，使Ｃｍａｘ降低１７％，但ＡＵＣ不变。

本品血浆蛋白结合率约为３１％，分布容积为４０～５０Ｌ。

其代谢主要通过吗啉环的氧化，生成无活性的氨基乙氧乙酸（代谢物Ａ）和羟乙甘氨酸（代谢物Ｂ）。

细胞色素Ｐ４５０不参与本品代谢。

本品为双通道排泄，即肾与非肾途径，消除半衰期为４畅５～５畅５ｈ。

口服４００ｍｇ后１畅５ｈ达高峰，峰浓度为８～１０ｍｇ／Ｌ，血中半衰期为４畅４～５畅２ｈ，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为２５畅１、８畅１、１０畅７ｍｇ／Ｌ［２唱５］。

成人中，年龄、性别对药代动力学性质没有影响，无需调整剂量。

在儿童与青少年中，各年龄组间药代动力学性质亦无明显差异。

在肾功能不全患者中，利奈唑胺的药代动力学数据改变不大，随着内生肌酐清除率的下降，其ＡＵＣ及半衰期数值轻度上升。

在轻至中度肝功能损害者中，利奈唑胺剂量无需调整，尚缺乏重度肝功能损害患者的临床资料［３唱５］。

五、临床研究利奈唑胺用于结核病治疗研究的时间尚较短，现有临床报道都是小样本的研究，各文献报道所使用的剂量、给药方法、联合用药种类、疗程、选择的病例对象各不相同，有效率、不良反应严重程度和发生率也不尽相同。

１畅临床效果评估：２００５年，Ｆｏｒｔúｎ等［１４］最早报道应用利奈唑胺联合其他药物治疗５例ＭＤＲ唱ＴＢ患者，治疗６周时痰培养ＭＴＢ均阴转，３例为临床和微生物学治愈，１例失访。

ｖｏｎｄｅｒＬｉｐｐｅ等［１５］采用含利奈唑胺方案治疗１０例ＭＤＲ唱ＴＢ患者，所有ＭＤＲ唱ＴＢ菌株均对利奈唑胺敏感（ＭＩＣ＜４ｍｇ／Ｌ），９例患者获得治愈，１例不能坚持治疗且合并ＡＩＤＳ死于全身结核病播散。

Ｎｔｚｉｏｒａ等［１６］报道应用含利奈唑胺方案治疗２３例ＭＤＲ唱ＴＢ患者，其中１４例治愈，痰培养ＭＴＢ阴性或临床症状消失。

Ｃｏｎｄｏｓ等［１７］应用含利奈唑胺方案治疗７例ＸＤＲ唱ＴＢ患者的结果表明，所有患者在０～１１８ｄ（平均５３ｄ）时痰培养ＭＴＢ均转阴性，临床症状均改善，影像学病灶吸收或好转。

Ｐａｒｋ等［１８］报道８例ＭＤＲ唱ＴＢ患者经过利奈唑胺治疗３～１８个月，所有患者痰菌转阴，平均阴转时间为（８２±４７）ｄ；１例患者完成了１８个月利奈唑胺治疗，２例患者接受了１５～１７个月的利奈唑胺治疗，３例利奈唑胺治疗时间为７～９个月，２例患者在治疗过程中因严重的呼吸衰竭死亡。

Ｎａｍ等［１９］报道治疗１１例难治性ＭＤＲ唱ＴＢ患者（其中４例ＸＤＲ唱ＴＢ），所有患者分离的菌株均对利奈唑胺敏感（ＭＩＣ值≤１ｍｇ／Ｌ），治疗后９例患者痰菌转阴性（平均痰菌转阴性时间为１个月），但停用利奈唑胺后有３例患者复阳，６例持续阴性。

Ｋｏｈ等［２０］报道使用利奈唑胺３００ｍｇ／ｄ，平均治疗时间为３５９ｄ，结果２２例（９２％）痰菌转阴性（平均转阴时间８９ｄ）。

Ｍｉｇｌｉｏｒｉ等［２１］总结了欧洲四个国家应用利奈唑胺治疗８５例ＭＤＲ／ＸＤＲ唱ＴＢ患者的结果，认为该药可加速痰菌阴转，提高治疗成功率。

Ａｇｇａｒｗａｌ等［２２］应用利奈唑胺治疗ＸＤＲ唱ＴＢ也取得一定的临床效果。

以上研究表明，利奈唑胺在治疗耐药结核病方面显示了一定的优势。

２畅不良反应评估：Ｆｏｒｔúｎ等［１４］报道的５例患者中４例在治疗过程中出现贫血，２例出现外周神经炎。

ｖｏｎｄｅｒＬｉｐｐｅ等［１５］报道的１０例中有７例患者出现严重不良反应而被迫终止利奈唑胺治疗，其中６例出现外周神经炎，５例骨髓抑制（３例给予输血），停用利奈唑胺后骨髓功能恢复正常，但外周神经炎未完全好转。

Ｎｔｚｉｏｒａ等［１６］报道主要不良反应为外周神经炎、视神经炎、贫血等。

Ｃｏｎｄｏｓ等［１７］报道的７例ＸＤＲ唱ＴＢ患者中３例出现可逆性中性粒细胞减少，２例出现外周神经炎。

Ｐａｒｋ等［１８］报道８例接受治疗者中，４例发生外周神经炎（给予了阿米替林、加巴喷丁和维生素Ｂ６治疗后好转）；２例视神经炎终止利奈唑胺治疗后好转；无症状贫血１例。

Ｎａｍ等［１９］报道１１例接受治疗的肺结核患者中９例出现严重不良反应而中断治疗，其中有８例在治疗３～６个月（平均４个月）后出现外周神经炎，３例发展为视神经炎，２例出现贫血需要输血治疗，余下２例利奈唑胺治疗时间分别为１６和２４个月，无严重不良反应发生。

Ｋｏｈ等［２０］报道采用利奈唑胺（３００ｍｇ／ｄ）治疗的不良反应（尤其是神经毒性）明显减少。

Ｍｉｇｌｉｏｒｉ等［２１］总结了欧洲四个国家应用利奈唑胺治疗ＭＤＲ／ＸＤＲ唱ＴＢ患者的结果，８５例中３５例（４１畅２％）患者出现了血小板减少症、贫血和外周神经炎。

综合文献，利奈唑胺的不良反应有：腹泻、恶心、呕吐、头痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、味觉改变、肝功能异常（包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高、总胆红素升高等）、肾功能损害、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、骨髓抑制、外周神经炎、视神经炎等，不良反应多为轻至中度，一般不影响用药。

利奈唑胺严重的不良反应为外周神经炎和骨髓抑制（包括血小板减少症、贫血等），应注意密切观察［２唱５，１４唱１７，２１］。

３畅推荐剂量：Ｆｏｒｔúｎ等［１４］开始治疗剂量为６００ｍｇ／ｄ，２例因药物不良反应将剂量减至３００ｍｇ／ｄ，认为利奈唑胺治疗ＭＤＲ唱ＴＢ的疗效确切，但应密切观察药物的不良反应。

ｖｏｎｄｅｒＬｉｐｐｅ等［１５］对利奈唑胺用法为每次６００ｍｇ，每日２次，治疗时间为６～４０周，平均１７周。

Ｐａｒｋ等［１８］用法为利奈唑胺初始剂量每次６００ｍｇ，每日２次，共２周，之后调整剂量至６００ｍｇ，每日一次，认为每天给予半量利奈唑胺治疗ＭＤＲ唱ＴＢ可取得良好的效果，并可降低了血液系统不良反应的发生率和治疗费用，但并不能降低神经系统的不良反应。

Ｎａｍ等［１９］用法是每次３００ｍｇ，每日２次；或每次６００ｍｇ，每日１次，认为半量利奈唑胺治疗难治性ＭＤＲ唱ＴＢ可取得较好的临床疗效，但长期应用患者往往还是不能耐受，进一步研究重点应放在探索其治疗ＭＤＲ唱ＴＢ的最适剂量以及最佳疗程。

Ｋｏｈ等［２０］推荐利奈唑胺３００ｍｇ／ｄ。