CD70，治疗肾透明细胞癌的新靶点
Xp11.2_易位
山东医药2023 年第 63 卷第 36 期Xp11.2易位/TFE3基因融合性肾细胞癌病理特点（附3例分析）董玉1，臧金凤1，王琼1，陈薇1，丁效蕙1，张英杰2，宋欣11 中国人民解放军总医院第一医学中心病理科，北京 100853；2 中国人民解放军总医院第一医学中心肾脏病医学部肾脏疾病全国重点实验室摘要：目的 总结Xp11.2易位性肾细胞癌的病理特点及诊断方法。
方法 回顾性分析3例Xp11.2易位性肾细胞癌的临床资料。
结果 3例Xp11.2易位性肾细胞癌均为女性，平均年龄35岁，体检时发现肾区占位。
肿瘤细胞表现出混合乳头状和巢状形态伴透明和（或）嗜酸性细胞较为一致的组织学外观，其中1例有常见的钙化灶。
肿瘤组织免疫组化（IHC）结果提示，TFE3和PAX8呈现细胞核阳性，CD10在细胞膜上表达阳性；荧光原位杂交（FISH）检测到肿瘤细胞核呈现TFE3基因断裂信号（细胞核内出现一红一绿一融合）。
结论 Xp11.2易位性肾细胞癌组织学多表现为乳头状和巢状形态伴透明和（或）嗜酸性细胞，IHC呈现典型的细胞核TFE3、PAX8阳性及细胞膜CD10阳性，FISH检测出现肿瘤细胞核TFE3基因断裂信号。
关键词：肾细胞癌；Xp11.2易位肾细胞癌；TFE3基因断裂；免疫组织化学；荧光原位杂交doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.36.023中图分类号：R737 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）36-0095-03Xp11.2易位/TFE3基因融合性肾细胞癌（Xp11.2易位性肾细胞癌）为一种罕见的肾细胞癌亚型，其特点是Xp11.2染色体的易位导致TFE3转录因子基因的融合，2022版WHO将Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌命名为TFE3重排肾细胞癌［1］。
近年研究显示，每年新发肾癌80 000余例，其中Xp11.2易位性肾细胞癌比例为1.6%～5.0%，是一种罕见类型的肾脏肿瘤。
儿童肾透明细胞肉瘤5例报告
儿童肾透明细胞肉瘤5例报告高宇奎;杨过;孟庆军;田雨冬;崔林刚;高瞻;徐鹏超;连朋超;郭培超;于海舟【摘要】目的总结5例儿童肾透明细胞肉瘤(CCSK)诊治过程及预后,探讨其临床特征及诊治方向.方法回顾性分析经我院诊治的5例儿童肾透明细胞肉瘤患者的临床资料并结合文献探讨其诊疗过程.患者平均年龄21.6(12～38)月;男4例,女1例.1例体检发现入院,3例发现腹部巨大肿块入院,1例腹部肿块伴肉眼血尿入院.5例肿瘤均为单侧:左2例,右3例;转移2例(骨转移1例,骨、肺转移1例.)均行开放肾根治性切除术,术后给予化疗.结果手术均顺利进行,切除范围包括瘤体及残余肾组织,无并发症.术后病理证实为肾透明细胞肉瘤.随访患者均正常存活,未见原位复发案例.结论根治性肾肿瘤切除术联合化疗的肾透明细胞肉瘤患儿可获得较长无瘤生存期.早发现、手术联合化疗可改善CCSK患儿预后.【期刊名称】《现代泌尿外科杂志》【年(卷),期】2019(024)003【总页数】5页(P214-218)【关键词】儿童;肾透明细胞肉瘤;诊断;治疗;预后【作者】高宇奎;杨过;孟庆军;田雨冬;崔林刚;高瞻;徐鹏超;连朋超;郭培超;于海舟【作者单位】郑州大学第一附属医院泌尿外科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院泌尿外科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院泌尿外科,河南郑州450052;郑州大学第一附属医院泌尿外科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院泌尿外科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院泌尿外科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院泌尿外科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院泌尿外科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院泌尿外科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院泌尿外科,河南郑州 450052【正文语种】中文【中图分类】R737.14肾透明细胞肉瘤(clear cell sarcoma of the kidney，CCSK)是儿童一种比较罕见的肾肿瘤，大约占据肾脏肿瘤的4%。
肾癌分型及影像表现
细胞角蛋白
在肾癌中阳性表达，有助 于与恶性黑色素瘤鉴别。
CD10
部分肾癌细胞表达CD10， 有助于与肾盂癌鉴别。
P504s
在透明细胞癌中阳性表达， 有助于与其他类型肾癌鉴 别。
分子病理学表现
01
VHL基因
约70%的透明细胞癌存在VHL基因突变或缺失，与肿瘤的发生发展密切
相关。
02
c-Met基因
部分肾癌中存在c-Met基因扩增或突变，与肿瘤的进展和转移有关。
03
PI3K/AKT/mTOR通路
约50%的肾癌存在PI3K/AKT/mTOR通路的异常激活，与肿瘤的增殖和
生存有关。
05
肾癌诊断与鉴别诊断
诊断标准
临床诊断
根据患者临床表现、影像学检查和实验室检查，综合判断是否为肾 癌。
病理诊断
通过手术切除或穿刺活检获取肿瘤组织，进行病理学检查，确定肿 瘤类型和分级。
未分类肾细胞癌
总结词
较为罕见，占肾癌总数的不到1%。
详细描述
未分类肾细胞癌是指那些无法归入上述三种类型的肾癌，可能是由于其形态、染色等特点与上述三种类型存在较 大差异，需要进一步的研究和分类。
03肾癌影像表现来自X线检查01X线检查是初步筛查肾癌的方法之一，可以观察肾脏形态和位置， 但敏感度较低。
占肾癌总数的5%~10%，恶性程度较高。
详细描述
颗粒细胞癌的肿瘤细胞大小、形态、染色深浅不一，核分裂像多，与透明细胞癌 相比，颗粒细胞癌的细胞核更大、更深，胞质内含有大量糖原和脂质。
梭形细胞癌
总结词
占肾癌总数的3%~5%，恶性程度较 高。
详细描述
梭形细胞癌的肿瘤细胞形态呈梭形、 长条形或不规则形，胞质少，核分裂 像多，与透明细胞癌和颗粒细胞癌相 比，梭形细胞癌的细胞形态更加多样。
肾细胞癌伴发肾和腔静脉癌栓的诊治进展及相关的临床体会
勒 超声 、 食 道 心 动 超 声 、 磁 共 振 成 像 （ ｇ ａｉ 经 核 ｍａｎ ｔ ｃ
ｒｓ ｎ ｎ ｅ ｍａ ｉｇ ｅｏ ａ ｃ ｉ ｇｎ ，ＭＲ ）以 及 Ｃ 血 管 造 影 Ｉ Ｔ
（ｏ ｕｅ ｏ ｇａ ｈ ｎ ｉｇ ａ ｈ ， ＴＡ） ｃｍｐ ｔｄｔｍｏ ｒｐ ｙａ ｇｏ ｒｐ ｙ Ｃ 等使 肾
１ 概 念 无 论 肾细胞 癌 在 肾脏 局 部
ｈ ｔ ： ｗｗｗ． ｇ ｗｋ ｃ ｍ ｔｐ ｆ ｆ ｚ ｍｎ ． ｏ
现 代 泌 尿 外 科 杂 志
２１ ０ １年 ７月 第 １ 卷 第 ４ ６ 期
２１ ９
处 于 Ｉ期 或 Ⅱ期甚 至体 积＜ ４ ｍ 的所 谓小 肾癌 ， ｃ 只要 在 肾静脉 内有 癌栓 或 和癌 栓 已伸延 人下 腔静 脉 内 ， 均 可 称 谓 肾癌伴 发 静 脉癌 栓 。癌 栓仅 位 于 肾静 脉 内称 肾癌 伴发 肾静 脉 癌栓 ， 一旦 扩展 伸延 入下 腔静 脉 内时 即称 肾癌伴 发 下 腔 静脉 癌 栓 。其 发病 率各 家 报 道 不 尽相同 ： 张涛 ［ 综述 中提 到 肾癌并 发 肾静 脉或 下腔 静 １ 脉 癌 栓 的发病 率约 占肾癌 总 数 的 ４ ～ １ ， 贤 ［ Ｏ 姜 ２ ］
ａ ｌｎｉａ ｓ ｎｄ ｃｉ ｃ ｌｕ ｅ．
ＫＥＹ ｏＲＤＳ：ｒ ｎ ｌｃ ｌ ｃ ｒ ｉｏ ；ｅ ａ ｅｎ；ｉ ｆｒｏ ｅ ａｃ ｖ ｔ ｒ ｍｂ ｓｓ ｔｐ Ｗ ｅ ａ ｅｌ ａ ｃｎ ｍａ ｒ ｎ ｌｖ ｉ ｎ ｅ ｉｒｖ ｎ ａ ａ；ｈ ｏ ｏｉ；ｙ ｅ
摘要 ： 肾细 胞 癌 （ Ｃ 是 泌 尿 男 生 殖 系 统最 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一 ， 发 病 率 居 第 ２位 。肾 癌 的生 物 学 行 为 较 为 特 殊 ， 化 疗 、 ＲＣ ） 其 对 放 疗 均 不 敏感 ， 转 移 途 径 中以 血 液 循 环 最 为 常 见 。容 易 侵 及 肾静 脉 和 下 腔 静 脉 形 成 瘤 栓 （ 称 癌 栓 ） Ｒ Ｃ的 另 一 生 物 学 特 点 ， 其 亦 是 Ｃ 其 伴 发静 脉 癌 栓 的 发病 率 国 内 外 报 道 在 ４ ０ ～２ ． 之 间 。Ｒ Ｃ一 旦 伴 发 静 脉 癌 栓 ， 临 床 分 期 属 Ⅲ期 ｂ ．％ ２２ Ｃ 其 。随 着 ＭＲ 、 ＴＡ、 ＩＣ 彩 超 等 技 术 的 临 床 广 泛 应 用 ， 术 治 疗 癌 栓 的成 功 率 得 到 大 幅 度 提 高 。作 者 结 合 文 献 报 道 和 临 床 诊 治 体 会 ， ＲＣ 诊 断 、 疗 手 对 Ｃ 治 进 行 了 总 结 ， 对 伴 发 静 脉 癌 栓 新 的分 类 方 法 进 行 了探 讨 。 并
CD因子在病理上的意义
2．一些T细胞
3．NK细胞肿瘤
4．NK样T细胞淋巴瘤
5．大颗粒淋巴细胞白血病
CD19
这种抗体仅应用于恒冷切片。
免疫组化表达
尽管不能调控浆细胞的最终分化，这种蛋白质仍随B细胞系的发展而表达，B细胞系肿瘤细胞能可靠表达，包括白血病。
CD20
表位L26在石蜡包埋的组织中起反应。
免疫组化表达
1．所有成熟B淋巴细胞但不包括浆细胞
2．粒细胞肉瘤
3．区别腺癌和间皮瘤，解释在一些病例中发生的肿瘤细胞被炎症细胞所吞噬的现象可能是困难的，CD15是由死亡的炎细胞所释放。
作者腺癌间皮瘤
Srhibani，1986 47/50 0/28
Wick，1990 52/52 0/51
Doglioni，1996 19/22 0/20
Dejmek，1997 35/43 22/110
免疫组化表达
1、CD11a，白细胞功能相关蛋白（LFA-1）
B细胞
T细胞
NK细胞
单核细胞
粒细胞
巨核细胞和活性血小板
2．CD11b，C3bi受体
粒细胞
单核细胞
一些组织细胞
3、CD11c
单核细胞
组织中的巨噬细胞
粒细胞
一些抑制/细胞毒T细胞Ts/Tc
NK细胞
一些B细胞
真性组织细胞肿瘤
毛细胞白血病
一些单核细胞样B细胞淋巴瘤
2．70%胸腺细胞，但早期胸腺细胞或成熟T淋巴细胞不表达
3．前体T-ALL
4．所有后胸腺的T-CLL、T－PLL，Sezary综合征、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性T细胞淋巴瘤病
2．胸腺瘤的分类：皮质胸腺瘤是CD1+
3．CD1a阳性在区别胸腺癌和肺肿瘤中可能很有用
辉瑞药厂的多靶点抗癌药苏尼替尼治疗肾细胞癌效果显著
国外医学药学分册
２０ ０６年 ｌ 月 第 ３ 卷 第 ６期 ２ ３
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辉 瑞药厂的 多靶 点抗癌 药苏尼替尼 治疗肾细胞癌 效果显著
（ 黄世 杰 摘 ）
３ ％， ｌ 干扰素 。 组为 ６ 但 ３ ４ ％， ～ 级不良反应发生率较干扰素 ａ 组高， 为腹泻（％）于足综合征（ ％） ５ ， ８ 和高血 压（ ％）也常见疲乏和中性粒细胞减少 。干扰素 ａ ＜１ ， 组淋 巴细胞减少发生率较高。干扰素 ａ 组囚不 良反应 撤药率为 １％， ３ 疾病加重为 ４ ％， ５ 苏尼替尼组则分别为 ８ ％和 ２ ％。相 比之下 ， １ ５ 第 个使 肾细胞癌病人生存 期延长的 Ｗ ｅ 药 厂的替西罗莫 司（ ｍ ｉ ｌ ｕ） Ｇ Ｏ Ａ Ｒ Ｃ试验结果为 ， 西罗莫 司组 中位 生存 期 ｇｔ ｈ ｔ ｓｏｍ ｓ的 Ｌ Ｂ ＬＡ Ｃ ｅ ｒｉ 替 １ ． 个月 ， ０９ 无疾病加重存活期为 ３７ ． 个月， 干扰素 ａ 组分别为 ７３ ． 个月和 １９个月 ， ． 给药方法为替西罗莫司 每周静脉注射 ２ ｇ干扰素 ａ ５ ， ｍ 组渐加剂量至 １ ０ 万单位。 ０ ８
研究入选组织学确诊的 、 未接受过系统治疗的转移肾透 明细胞癌病人 ７０ ， ５ 名 结果表明 ， 苏尼替尼 （ ｎ ｓｉ ｕ—
ｔｉ） ｉｂ治疗 组较 干 扰素 ａ 中位 疾 病 无 进 展 生存 期 （ Ｆ ） ｎ 组 Ｐ Ｓ 延长 ６个 月 （ １ 月 ： 月 ）客 观 有 效 反 应 率 为 １个 ５个 ，
恶性肿瘤靶向治疗进展
3
肿瘤分子靶向治疗的分类
按分子大小分类
小分子靶向药物 大分子靶向药物
按作用机制分类
激酶阻断靶向治疗（TKI） 抗肿瘤新生血管靶向治疗 放射免疫靶向治疗 凋亡激动靶向治疗 ……
4
肿瘤分子靶向治疗的分类
按靶点多少分类
单靶点靶向药物 多靶点靶向药物
按治疗模式分类
单用靶向药物 联合靶向药物 生物化疗/生物放疗 放射免疫靶向治疗
Keating MJ, et al. Blood,2002,99:3554-61. Rai KR, et al. J Clin Oncol,2002,20:3891-7.
17
阿仑单抗对机体免疫功能的影响
在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄 氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔 洛韦），以降低发生严重机会性感染的风险。 阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能，但 目前不推荐预防性应用抗真菌药物。 由于正常淋巴细胞和单核细胞均表达CD52，因此与 利妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用 更明显。
26
舒尼替尼对机体免疫功能的影响
舒尼替尼（sunitinib）：一种多靶点的小分子酪氨 酸激酶抑制剂，可竞争性抑制VEGFR、PDGFR及 c-kit等。 目前， 舒尼替尼主要用于转移性肾透明细胞癌、 GIST等的治疗。 一项最新的研究结果显示， 舒尼替尼能够明显抑 制人T淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞 癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均 可以发现。
Cwynarski K, et al. Leukemia,2004,18(8):1332-9. Seggewiss R, et al. Blood,2005,105 (6):2473-9.
CD74基因调控CXCR4抑制肾癌786-O细胞的侵袭作用
CD74基因调控CXCR4抑制肾癌786-O细胞的侵袭作用纪世琪;赵玉千;韩志兴;张海建;程文龙【摘要】目的探讨抑制人CD74基因后影响肾癌786-O细胞侵袭能力的作用机制.方法通过慢病毒lentivirus-CD74转染肾癌786-O细胞后,MTT法观察细胞活力变化,Transwell实验观察细胞侵袭能力的变化,应用Westernblot技术检测CD74、CXCR4蛋白的变化情况.结果抑制CD74蛋白表达水平后肾癌786O细胞活力降低,侵袭能力降低,同时伴有CXCR4蛋白的表达降低.结论通过慢病毒转染抑制CD74的表达可以抑制肾癌细胞的侵袭能力,CD74基因可能是通过调控CXCR4蛋白的变化影响细胞侵袭能力的.【期刊名称】《现代泌尿外科杂志》【年(卷),期】2014(019)002【总页数】3页(P111-113)【关键词】肾癌;CD74;CXCR4;侵袭【作者】纪世琪;赵玉千;韩志兴;张海建;程文龙【作者单位】首都医科大学附属北京地坛医院,北京 100015;首都医科大学附属北京地坛医院,北京 100015;首都医科大学附属北京地坛医院,北京 100015;首都医科大学附属北京地坛医院,北京 100015;首都医科大学附属北京地坛医院,北京100015【正文语种】中文【中图分类】Q737.1肾癌（renal cellcarcinoma，RCC）是泌尿外科常见的肿瘤之一，起源于肾小管上皮，发病率近20年来在不断上升［1］，目前国内外有关肾癌分子病因学方面和侵袭生长发面的研究已成为泌尿外科基础研究的热点。
近期研究发现CD74除了在机体免疫反应中发挥作用，在前列腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤细胞中的表达上调［2－7］，并显示其在肿瘤发生、血管生成和增加肿瘤细胞的侵袭能力等方面存在重要作用。
本研究通过慢病毒转染抑制CD74在肾癌786－O细胞中蛋白的表达，采用四甲基偶氮唑盐（MTT）法观察细胞活力的变化，Tanswell实验观察细胞侵袭能力的变化，同时应用 Westernblot技术检测CD74、CXCR4蛋白的变化情况，寻找CD74影响肾癌侵袭转移能力的可能途径。
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CD70，治疗肾透明细胞癌的新靶点
作者大乘
CD70是肿瘤坏死因子(TNF)超家族的成员之一，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，具有调控T细胞和B细胞活化、增殖及分化的能力，在调控免疫应答过程中发挥重要的作用。
其配体为CD27，需与其受体CD27结合发挥作用。
在正常情况下，CD70主要表达于活化的淋巴细胞，但在病理情况下，CD70可高表达于多种肿瘤细胞中，CD70在肿瘤中的高表达可能暗示了肿瘤利用CD70来控制表达CD27的肿瘤浸润淋巴细胞，从而发生免疫逃逸。
CD70在肾透明细胞癌中呈高表达状态，被认为是肾癌的新型特异性的标志物。
据一项对20例正常肾组织与62例肾癌组织的免疫组化（IHC)研究，显示CD70在正常肾组织中不表达，透明细胞癌表达率为90.91%，乳头状细胞癌为27.27%，嫌色细胞癌为14.29%，CD70的表达水平随其分化程度的降低而增强。
以CD70为靶点制备特异性抗体以及针对CD70为靶点的CAR-T细胞治疗成为了当前肾癌治疗的一个热点。
CD70在肾癌中的过度表达，通过与其受体CD27和细胞内受体结合蛋白SIVA相互作用促进淋巴细胞凋亡。
在体外实验中，与表达CD70的肾癌细胞系A498和CAKI2共培养后，淋巴细胞凋亡率增加。
在天然淋巴细胞和T细胞系中加入重组可溶性CD70后，淋巴细胞凋亡率也增加。
因而可以这样认为，CD70介导的细胞凋亡可能是导致肾癌患者不能产生有效的淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应的因素之一。
SGN-75是一种CD70人源化的抗体偶联药物（ADC），在体外研究中发现，SGN-75可通过CD70介导的内化作用抑制肾癌细胞的增殖作用，在转移性肾癌小鼠模型中，SGN-75呈剂量依赖性生长小鼠的生存期。
然而SGN-75在肿瘤方面的疗效及安全性仍需进一步验证。
除了针对CD70的抗体类药物以外，构建特异性针对识别CD70的CAR-T细胞是另一个治疗肾癌的策略。
Wang等人构建了人CD27与CD3-Zeta结合部分、CD28和/或41BB具有不同共刺激结构域的7株抗人CD70 CAR结构，其中人CD27结合CD3-Zeta，CD28和/或41BB结合不同的共刺激结构域。
比较了这些受体的体外功能，并在异种小鼠模型中评估了体内治疗效果。
一个同源的，全鼠抗CD70的CAR模型也被用来评估与治疗相关的毒性。
研究结果显示，由CD27胞外结合部分与4-1BB和CD3-Zeta 融合而成的CAR(trCD27-41BB-Zeta)在体外对CD70表达的肿瘤具有最高的干扰素-γ产量，用该CAR转导的人淋巴细胞可以治愈携带CD70表达的人肿瘤的NSG小鼠。
在小鼠CD27-CD3-Zeta CAR模型中，使用CAR转导的脾细胞以剂量依赖的方式显著减少已建立的肿瘤并延长生存期。
CD70和B7-H3在肾癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、结肠癌、胶质瘤、黑色素瘤等多种肿瘤中均有共表达，靶向CD70和B7-H3的串联CAR-T细胞研究显示出强大的临床前活性。
Yang等人构建了两种具有不同抗原结合域的CD70靶向CARS，即截短型CD27和CD70特异性单链抗体片段(ScFv)，以筛选出更合适的靶抗原结合部分。
研究结果显示，串联CAR-T细胞在遇到表达两种靶抗原的肿瘤细胞时，可诱导单特异性CAR-T细胞杀伤和释放细胞因子的能力增强。
CD70作为肾透明细胞癌特异性高表达的免疫调节分子，有望成为一个肾癌治疗的有效的靶点分子。
随着针对CD70的CAR-T细胞治疗临床的开展，有望为肾癌患者开辟一个治疗的新天地。