20_化学药物口服缓控释制剂体内外相关性研究
缓控释制剂的研究进展
缓控释制剂的研究进展王武涛(陕理工生工院(系)生物工程专业072班，陕西汉中 723001) 【摘要】文章介绍近年来国内外缓释控释制剂的研究进展，为缓控释制剂提供参考。
近年来缓控释制剂的发展有常用辅料在缓控释制剂中的应用进展、三种缓释控释剂的释药特性、缓控释制剂技术研究进展等。
缓释控释制剂发展迅速，其研究发展具有广阔的前景。
【关键词】缓控释制剂;释药特性;研究进展缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型。
缓(控)释制剂能够降低血药浓度波动，减少给药次数，提高疗效，降低不良反应，而且使用方便，同时相对于其他制剂，因其研究开发周期短、资金投入少、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所看重，是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，因此越来越受到人们的广泛关注。
传统的药理学研究表明:心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头疼等都有昼夜节律性，例如哮喘、心肌梗死等多在凌晨发作，传统的制剂不能在最危险的时刻有效防治这些疾病的发生，而缓控释制剂则可以克服传统制剂的某些缺点。
随着科学技术的高速发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，更为药剂工作者在缓控释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间。
目前其理论与技术发展日趋成熟，所研究的药物品种和制剂类型都不断增加和扩大，涉及的领域也越来越广泛，现将该制剂的研究进展综述如下。
一、常用辅料在缓控释制剂中的研究进展1(多糖水凝胶在缓控释制剂中的应用水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶胀交联状态的半固体，其具有三维网状结构。
水凝胶与其他高分子聚合物的不同之处在于其显著的溶胀性能，这主要是由于水凝胶中存在大量的亲水基团，如一OH、一CONH2、一COOH、一SO3H等，因此能够吸收并保持大量水分。
不仅重量增加而且体积增大。
水凝胶对低分子溶质具有良好的透过性，自身具有优良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。
对口服药物缓释及控释制剂若干问题的讨论
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四、缓释时间与胃肠吸收部位的关系
为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次给药 的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲氧氯普胺、 硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪 麻黄碱、硝酸异山梨酯、格列吡嗪、扑尔敏、萘普生、 曲马多、双氯芬酸钠等均有24h给药1次的产品或专利。
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五、方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一
• 方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换， 包含有新颖的设计思想和具有创新或革新的生产工艺。
• 液体类的缓控释制剂中已有大量专利。以离子交换树 脂为基础的美沙芬缓释糖浆剂已有产品销售，其它产 品及正在开发的产品有苯丙醇胺、双氯芬酸钠、可待 因、那可汀、扑尔敏、伪麻黄碱、盐酸曲马多等。
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二、缓释、控释药物制剂发展方向
（1）该制剂能否提高治疗值？即该制剂能否有治疗需要 的释药速度、释药时间及部位或靶位？
（2）该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否 优化？是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效 学的相关，特别是在疾病状态下的相关？
（3）该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？ 是否包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面 的综合考虑。
酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。
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一、有关缓释及控释制剂的概念
• 中国药典2000年版的定义：
• 缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢 地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂 比较从3-4次减少至1-2次的制剂。
药物的新剂型口服缓控释制剂
二、设计缓控释制剂时应考虑的 问题
所谓治疗指数（TI）可以用可耐受的最高血 药浓度（C*max）和能产生合适治疗效果的 最低血药浓度（C*min）之间比值来表示。
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剂量间隔（τ）和治疗指数（TI）
之间的关系。
对于具有线性、单隔室模型特性的药物来 说 ， Theeuwes 和 Bayne[2] 给 出 了 其 剂 量 间 隔 （τ）和治疗指数（TI）之间的关系。
④肠溶制剂（Enteric coated products）：中国 药典2000年版将肠溶制剂定义为：“肠溶制剂 系指口服药物在规定的酸性介质中，不释放 或几乎不释放，而在缓冲液中大部分或全部 释放的制剂”。肠溶制剂是延迟释放 （Delayed－release）制剂的一种类型。
实际上，国内外一般文献中，此类词语没有 严格统一，往往还与其它一些词语相串用， 如extended release, timed-release, slow-release等 等
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（二）名词术语
①缓释制剂（Sustained－release dosage form）：中国药典2000年版 二部将缓释制剂定义为：“缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中， 按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂 （immediate release）比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长 的制剂”。
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②将药物颗粒均匀分散于生物可降解性或 非生物可降解性固体骨架中，通过药物扩 散或骨架溶蚀或二者共存来控制药物释放。
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③将药物均匀分散于水凝胶型骨架材料中， 这种材料遇水后形成自表面至中心（surface to center）的溶胀，药物自溶胀层中扩散释 放，达到控制释放速度的目的。
缓释、控释制剂
缓控释制剂按给药途径可分为多种形式， 缓控释制剂按给药途径可分为多种形式，如： 按给药途径可分为多种形式 口服缓控释制剂 注射缓控释制剂 植入缓控释制剂等。 植入缓控释制剂等。
口服缓、控释制剂又分为： 口服缓、控释制剂又分为： 又分为 口服缓释制剂 口服缓释制剂 缓释 口服控释制剂。 口服控释制剂。 控释制剂 年版将缓释与控释 《中国药典》2000年版将缓释与控释制剂的定 中国药典》 年版将缓释与控释制剂的定 义做了严格区分。 义做了严格区分。
缓、控释制剂的特点
减少给药次数，提高病人的顺应性； 减少给药次数，提高病人的顺应性； 血药浓度平稳，避免峰谷”现象， 血药浓度平稳 ， 避免 “ 峰谷 ” 现象 ， 有利于降低药物 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物） 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物）； 增加药物治疗的稳定性； 增加药物治疗的稳定性； 可减少用药的总剂量， 可减少用药的总剂量 ， 得到与普通制剂同样或更优的 治疗效果。 见下页图） 治疗效果。（见下页图）
调释制剂
modified-release preparations 系指采用适当方法，控制药物释放速度， 系指采用适当方法，控制药物释放速度，使制剂以 一定的速率在体内释放药物， 一定的速率在体内释放药物，该速率与体内药物吸 收速率有一定相关性的制剂。 收速率有一定相关性的制剂
缓释与控释的主要区别
缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药 缓释制剂 是按时间变化先快后慢的非恒速释药 ， 即一级动力 是按时间变化先快后慢的 非恒速释药， 学等规律释放药物； 学等规律释放药物； 控释制剂 是不受时间影响的恒速释药 ， 控释制剂是不受时间影响的 恒速释药，即按零级动力学规律 是不受时间影响的 恒速释药 释释放药物。 释释放药物。 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达： 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt＝kCn。 ＝ C为血药浓度， 常用血浆药物浓度 。 k为常数， t为时间。 式 为血药浓度， 为常数， 为时间。 为血药浓度 常用血浆药物浓度。 为常数 为时间 时为零级动力学， ＝ 时为一级动力学 时为一级动力学， 中n＝0时为零级动力学，n＝1时为一级动力学，药物吸收时 ＝ 时为零级动力学 C为正值，消除时C为负值。 为正值，消除时 为负值 为负值。 为正值
口服缓控释给药系统的研究进展样本
口服缓控释给药系统研究进展黄桂华缓控释给药系统研究始于20世纪50年代，1965年开始有文献刊登，70年代被医学界承认，此后获得了很大突破，上市药物品种和制剂类型逐渐增多。
在释放系统中研究最多、发展最快是口服缓释、控释制剂，是近代国内外医药工业发展重要方向，由于开发周期短，投入较少，经济风险低，且因产品技术含量增长而附加价值明显提高等长处而被制药工业看好。
一、概述（一）缓释、控释制剂概念、特点1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定释放介质中，按规定缓慢地非恒速释放药物，与其相应普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能明显增长患者顺应性制剂。
2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按规定缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能明显增长患者顺应性制剂。
缓释、控释制剂之间差别重要体当前两个方面，其一是体外释药特性不同：控释制剂是不受时间影响恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是准时间变化先快后慢非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。
其二是体内药物动力学特性不同：控释制剂体内血药浓度在一定期间内能维持在一种恒定水平；而缓释制剂达不到这样效果。
3．缓释、控释制剂特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增长病人用药顺应性。
（2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道刺激性，有助于减少药物毒副作用。
（3）增长药物治疗稳定性。
（4）可减少用药总剂量，因而，可用最小剂量即可达到最大药效。
虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在某些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所变化时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性减少，如果临床上遇到某种特殊状况（如浮现较大副作用）往往不能立即停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。
药物制剂体内外相关性的评价方法
药物制剂体内外相关性的评价方法摘要】近年来，药物制剂的体内外相关性评价越来越受到研究者的重视，它可通过模拟体内环境，利用体外实验准确地预测药物制剂的体内行为，对于制剂开发具有深远的意义。
根据不同的制剂特性与实验要求，体内外相关性评价方法有许多，本文通过文献阅读综述了体内外相关性的一般评价方法及最新的相关研究进展，并分别对这些方法进行一定的探讨。
【关键词】体内外相关性(IVIVC) Wagner-Nelson Loo-Rieglman 反卷积分法【中图分类号】R311 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）25-0153-02体内外相关性(IVIVC)是用数学的模型描述药物的体外性质与药物的体内性质的关系。
药物的疗效取决于有效部位的血药浓度和作用时间，然而单纯依赖体内试验获得数据，操作繁琐且实验要求高，因而，通过模拟体内环境，利用体外实验准确预测药物的体内行为就显得尤为重要。
通过设计合理的体内、体外实验，建立合适的IVIVC模型，可准确预测药物体内的作用特征，并最终指导和优化处方设计，确立更具代表性的溶出实验规则，合理调整制剂与工艺，并减免生物等效性研究[1]。
本部综述了药物制剂体内外相关性的方法及研究进展。
1 IVIVC模型1.1 A级模型1.1.1 隔室依赖算法——单室模型对于在体内吸收呈现单室模型的药物，按Wagner-Nelson公式计算药物在体内的吸收分数：其中，Ct为t时间的血药浓度，k为消除速率常数。
以体外累计释放百分率为自变量，体内吸收分数为因变量，进行最小二乘法线性回归，求得相关方程和相关系数，并与相关系数临界值进行比较，若计算值大于临界值，则表明体内外相关性显著。
1.1.2 隔室依赖算法——两室模型若药物口服或静注后在机体内呈现两室模型特征，则通过Loo-Rieglman法计算体内药物的吸收分数：Loo和Rieglman是用近似递推方法解决这个问题，他们假设中央室药物浓度（即血药浓度）相邻两测定点之间的函数值可以用线性插值取代，然后通过解微分方程可得到：其中就是在时间点tn上的近似值，计算时，从n=1开始依次递推。
醋氯芬酸缓释片和普通片体内外释药行为的相关性研究
２１ 年第 ｌ 卷第 ９ ００ ９ 期
药 物 研 究
醋氯芬酸缓释片和普通片体 内外释药行 为的相关性研 究
谢 魑
６ ７０ ） １ ０ １ （ 四川 省攀枝 花 市第 二人 民 医院 药剂科 ， 四川 攀枝 花
摘要： 目的 对 比研 究醋 氯 芬 酸 缓 释 片和 普 通 片 的 体 外 释放 行 为 和 Ｂ ａｌ ｅｇ ｅ犬体 内 的 药动 学 ， 析 体 内、 外释 药行 为 的相 关性 。 法 以紫 分 体 方 外 分 光 光度 法测 定 两 药的 体 外 释放 度 ， 用反 相 高效 液 相 色谱 法 测 定 不 同 时 间 Ｂ ａｌ 血 浆 中药 物 浓 度 ， Ｄ Ｓ ． 计 软 件 计 算 有 关 利 ｅｇ ｅ犬 用 Ａ ０统 ２ 药 动 学 参数 ，ｏ —Ｒｅｅ ａ 计 算 体 内吸 收 百 分 数 ， 对体 内 外相 关性 进 行 评 价 。 果 醋 氯 芬 酸 缓释 片体 外 恒 速释 放 １ Ｌｏ ｉ ｌ ｎ法 ｇｍ 并 结 ４ｈ累积 释放 百 分 率 在 ９ ％ 以 上 ， 通 片 和 缓 释 片 的 主 要 药 动 学 参 数 达 峰 时 间 （ ） （． ３ ＂１ １９ ｈ和 （２ ８０± ．８ ） ， 浆 半 衰 期 （ ：为 ５ 普 ｔ 为 ２ ８ ３１ ． ６ ） － １ ．０ ０ ９ ０ ｈ 血 ｔ ） （ ．５ ０ ２ １ｈ和 （ ．５ ２ ６０± ． ６ ） ６ ８９±６ ０９ ｈ 峰 浓度 （ …） （３ ４ ７± ． ８ ） ｇ ｍ ．２ ） ， Ｃ 为 ２ ．５ ８ ８ １ ｔ ／ Ｌ和 （ ．７ ｘ ５ ６ ４±１９ ３ ｔ ／ Ｌ 药 时 曲线 下 面 积 （ Ｕ ０ 为 ．０ ） ｇ ｍ ， ｚ Ａ Ｃ一 ） （ １． ７ ±１． ２ ） １ ３ １ １ ６ ５９ ｇ・ ／ Ｌ和 （２ ． ９ ｈｍ １８２ ５±１ ８ ６ １ Ｐ ｈ ｍ ， 体 内 外相 关 性 较 好 。 论 醋 氯 芬 酸 缓 释 片血 药 浓 度 平 稳 ， １． ０ ）， ｇ・ ／ Ｌ 且 结 与普 通 片 相 比 可较 长 时 间保 持 有 效 血 药 浓度 。 关键词 ： 醋氯 芬 酸 ； 释 片 ； 通 片 ； 内 ； 动 学 缓 普 体 药
关于缓控释制剂的生物利用度(或生物等效性)研究
发布日期20030702栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题关于缓控释制剂的生物利用度（或生物等效性）研究作者高晨燕部门正文内容关于缓控释制剂的生物利用度（或生物等效性）研究临床组高晨燕《药品注册管理办法》颁布实施已经7个月，对其中关于速、缓、控释制剂人体药代动力学研究的要求有如下学习体会：药代动力学研究，应该包括化合物进入体内的释放吸收过程、该化合物（和/或代谢产物）在体内的分布、代谢和排泄的全过程。
在针对缓控释制剂的药代动力学研究中，我们注意到，缓控释制剂实际上只是改变了药物在体内的释放过程，从而影响到药物的吸收，而已经吸收的药物在体内的分布、代谢和排泄过程，不会因吸收过程的改变而有大的改变。
因此研究缓控释制剂的药代动力学特点，实际上是研究该制剂在人体的吸收特点，即生物利用度研究。
在已经上市的速释、缓释、控释制剂中，缓释制剂开发的数量远大于另外两种制剂。
从对大部分缓释制剂的分析中可以看到，各产品的开发在多方面存在差异，如立题依据各不相同、主要活性成分不同、制剂背景不同、临床需求不同等，因此该类制剂的生物利用度研究虽然有很多相似或相同之处，同时也存在一定的差异，其区别以参比制剂的选择和给药剂量的设置最为突出。
根据产品开发立题依据的不同以及试验目的的差别，所需完成的试验、试验中所选择的参比制剂以及用药剂量的选择都会有所不同。
《药品注册管理办法》中，对属于注册分类五的速、缓、控释制剂药代动力学研究的要求为“应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究”，与1999年颁布的《新药审批办法》相比，恰恰取消了对参比制剂的固定要求。
㈠.单次给药的生物利用度（生物等效性）研究：一般而言，单次给药研究的目的有两个：其一，与已经上市的同品种缓控释制剂比较，所仿制的产品与被仿者在空腹状态下服用相同剂量时，两者吸收速度和吸收程度是否生物等效；其二，与相同剂量的常释制剂相比，所开发的新的缓控释制剂是否具有缓控释特性。
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ChineseJournalofNewDrugs2010,19(10)827
中国新药杂志2010年第19卷第10期
[作者简介] 高杨,男,硕士,主管药师,主要从事药品审评工作。联系电话:(010)68585566,E2mail:gaoy@cde.org.cn。
・新药申报与审评技术・★指导原则解读系列专题(二十)化学药物口服缓控释制剂体内外相关性研究
高 杨,黄 钦,马玉楠(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)
[摘要] 《口服缓控释制剂药学研究技术指导原则》中多处提到了体内外相关性,文中试图通过对体内外相关性(IVIVC)的定义、创建、评价和应用等方面的介绍,对IVIVC可行性的评估以及IVIVC与生物豁免和释放度质量标准的关系的讨论,帮助研发者理解该指导原则的相关内容。[关键词] 缓控释;体内外相关;生物豁免;释放度[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)10-0827-05
In2vivoin2vitrocorrelationofextendedreleaseoraldosageformsGAOYang,HUANGQin,MAYu2nan(CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)
[Abstract] “GuidanceforPharmaceuticalResearchesonExtendedReleaseOralDosageForms”referstotheexpression“In2vivoin2vitrocorrelation(IVIVC)”inseverallineswithfewexplanations.Thisarticleintendstoassistapplicantshaveabetterunderstandingontheguidancebyintroducingtheconcepts,developments,evaluations,andapplicationsofIVIVC,thefeasibilityofIVIVCandtheroleofIVIVCinbio2waiveranddissolutionspecification.[Keywords] extendedrelease;in2vivoin2vitrocorrelation;bio2waiver;dissolution
《口服缓控释制剂药学研究技术指导原则》主要是针对化学药物口服缓控释制剂,对其药学研究工作的基本思路、基本原则、一般方法等进行阐述,以期为药品注册申请人的相关研发工作提供参考。该指导原则中共有三处提到了“体内外相关性(In2vivoin2vitrocorrelation,IVIVC)”,分别是:①正文第3页,“在临床研究阶段如选择两种或三种不同释药速度的处方同时进行体内试验,比较其体内血药浓度2时间曲线,有利于选出具有适宜体内释放速度的处方,同时也有利于进行体内外相关性的研究。”②正文第7页,“对于所建立的体外释放度检查方法,如能结合体内研究结果,建立体内外相关性,则体外释放度测定不仅可以作为控制产品质量的指标,并且可以在一定程度上预测产品的体内行为。”③正文第10页,“在以上研究基础上建立的体外释放度检查方法,如未进行体内外相关性的验证,则只能作为处方筛选的指标之一及控制产品质量的一种手段,不能预测产品体内的释药行为。建议在临床研究阶段加强体内外相关性的研究,为进一步改进处方工艺、优化体外释放度测定条件、预测体内吸收行为提供依据。”这三处文字提及了IVIVC的创建方法,IVIVC与体外释放度的关系,IVIVC与处方工艺优化的关系,IVIVC在预测体内行为上的作用等一系列问题,如果对IVIVC不甚了解,很难理解和把握上述内容。本文试图通过对IVIVC的定义、创建、评价和应用等方面的介绍,帮助药品研发者和注册申请人在阅读该指导原则时,尽量减少对于IVIVC可能遇到的一些困惑。本文的看法不一定全面准确,仅供参考[1]。1 IVIVC的一般介绍1.1 定义美国药典第30版(USP302NF25)定义IVIVC为药物制剂的生物学性质或由生物学性质衍生的参数与药物制剂的理化特征之间建立的相关关系。FDAChineseJournalofNewDrugs2010,19(10)828
中国新药杂志2010年第19卷第10期
更明确地指出,IVIVC作为具有可预期的数学模型,描述了体外释放的程度和速率与体内相应的应答之间的关系,如血药浓度、药物体内吸收量[2-3]。1.2 分类创建和评价IVIVC模型的主要目标就是建立释放度检查方法来替代人体生物等效性研究。根据这一目标,IVIVC的主要用途体现在两方面,首先是在临床研究期间或批准后,为药品生产过程发生变更(如处方、工艺等方面的变更)时的豁免生物等效性研究提供依据;其次是为更好地制定释放度质量标准提供依据。根据对用途的有效性程度,即相关性预测体内药时曲线的能力,USP302NF25将IVIVC划分为A级,B级,C级或多重C级相关。A级相关:表示体外整个释放过程与体内整个反应过程(如体外释放度与体内药时曲线或吸收药物量)之间的点点对应关系。B级相关性的创建依据统计矩原理,对体外释放时间平均值与滞留时间平均值或体内释放时间平均值进行比较,此类相关性不属于点对点的相关性,仅依靠它,不能预测出实际的体内血药浓度曲线。C级相关:单点对应关系,如体外释放度参数t50%,t90%等与药动学参数(如AUC,Cmax,Tmax)之间的关系。多重C级相关:将一个或多个药动学参数与释放度曲线中几个时间点的药物释放量相联系的一种对应关系。从用途和药品注册角度考虑,A级相关提供的信息量最多,是药品审评机构推荐的首选方法。多重C级相关与A级相关作用相当,然而若可建立多重C级相关,A级相关也有可能建立,此时应优先选择A级相关。C级相关一般用于制剂处方筛选早期阶段。B级相关一般不适用于药政注册。2 IVIVC的创建和评价2.1 可行性评估根据我国《药品注册管理办法》,药品注册实行“两报两批”政策,即临床研究和上市均需要申报和审批。如果批准进行临床研究的口服缓控释制剂没有达到预期临床效果,需要进一步调整处方或工艺时,就必须针对修改后的处方工艺再次向药监部门申报,无疑加大了申请人的时间成本。并且,如果缺少合理的实验设计,无法准确了解影响体内结果的制剂因素,再进行一次临床研究仍将面临较大的风险。为了有效控制和减少研发口服缓控释制剂的风险,《口服缓控释制剂药学研究技术指导原则》建议临床研究阶段选择两种或三种不同释药速度的处方同时进行体内试验,比较其体内血药浓度2时间曲线,有利于选出具有适宜体内释放速度的处方,这同时也为开展体内外相关性研究提供了便利条件[4]。理论上,任何一种口服缓控释制剂都有可能建立IVIVC,但目前没有一种体外方法能够完全模拟动态复杂的体内过程,综合诸如技术难度、研发时间、经费等因素考虑,不是所有的药品都适合建立IVIVC。一般认为,具备以下条件建立IVIVC的可行性较高:①药物的释放过程是整个吸收过程的限速步骤。②药物在胃肠道内或胃肠道壁不发生或只发生少量降解或代谢。③在不同生理状态下,胃肠道对药物的吸收没有显著变化。同时,还应该注意到,个体差异较大或者受疾病状况影响较大的药物,也存在创建IVIVC的困难。另外,还有一些药物在体内释放的影响因素可能较为特殊,难以通过体外方法模拟,此时建立IVIVC也较为困难。当然,这不意味着不具备以上条件者就不可能建立IVIVC,只是难度相对较大。综上,在我国目前的法规体系下,对开展IVIVC
研究有助于降低研发口服缓控释制剂的风险,但是在决定创建IVIVC之前,我们首先要认识到,每一个IVIVC都是个案化的,全面系统的获知药物分子的理化性质、生物药剂学性质和制剂的处方设计及其与胃肠道的交互作用,对于评估创建IVIVC的可行性、分析体内数据用于指导创建工作、设计具有预测性的体外释放度试验、解释预期和未预期的实验结果都具有非常重要的作用。2.2 IVIVC创建美国药典、食品药品监督管理局(FDA)及许多公开发表的文献均介绍了如何创建口服缓控释制剂的IVIVC,可供参考。以A级相关为例,一般的创建步骤为:①选用几种不同释放速率(如慢速、中速、快速释放)的处方,对于不受释放介质影响的药物,
也可选用具有单一释放速率的处方。②获得上述处方的体外释放度数据和体内血浆浓度数据。③选择合适的反卷积方法求算每种处方和每名受试者的体内吸收/释放时间过程。④建立体外释放度与体内吸收/释放时间过程的相关性。建模过程中建议注意以下事项:①具有不同释放速率的2种或2种以上处方应具有一致的IVIVC相关性特征,
即不同的体外释放度特征应具有相应不同的体内吸收度特征。创建IVIVC模型至少使用两种具有不ChineseJournalofNewDrugs2010,19(10)829
中国新药杂志2010年第19卷第10期
同释放速率的处方,但一般建议使用三种或三种以上。对于体外释放度不受释放条件(如释放介质、转速和pH值)影响的制剂,可考虑作为本方法的例外情况处理(即仅使用一种释放速率的处方)。②理想状况下,建议在具有交叉设计的同一试验研究中进行不同释放速率设计的几种处方的对比。③如果由最快或最慢释放速率处方得到的相关性与由其他释放速率处方得到的相关性不一致,那么在由其他释放速率组成的速率区间段中仍可使用相应的相关性。④所采用的体外释放度方法应能够充分区别各种处方。在处方筛选期间,可采用数种方法来进行释放度试验。一旦建立了区分系统,那么在相关性的创建过程中,应对所有试验制剂采用相同的释放度条件,并在固定释放度条件后再对相关性进行评价。⑤在相关性创建的早期阶段,可尝试改变释放条件以创建出体外释放度数据与体内数据呈1∶1的相关性。⑥只有在所有不同释放速率的处方的时间标度因素相同的状况下,才可以使用时间标度。如果每个处方使用了不同的时间标度,则说明建立的IVIVC模型无效。2.3 IVIVC评价国内很多公开发表的介绍如何创建IVIVC的文献,普遍存在“重创建,轻评价”的问题。实际上,IVIVC就是一种模型,一种方法,使用它之前需要了解它的准确性和可靠性,如同HPLC分析方法需要进行方法学验证一样,为了证明体外释放度在一定范围内发生变化和工艺发生一定程度变更的情况下,所建立的模型仍具有由体外释放度预测药物体内特征的能力,就必须对IVIVC模型进行评价,或者说对其方法进行验证。考虑到创建IVIVC的主要目标是建立具有预测能力的数学模型,以描述体外数据与体内数据之间的相关性,因此建议着重验证其正确预测体内数据的能力,或者发生错误预测的几率。根据预计应用的IVIVC模型和药物的治疗指数,可适当评价出内部和/或外部的预测误差结果。根据用于创建IVIVC模型的初始数据来验证内部预测能力,根据补充试验数据集来验证外部预测能力。在IVIVC建模过程中,可采用上述一种或多种方法验证其预测能力[5]。这里有一个问题需要引起大家关注,如果在前期用于IVIVC模型创建和预测能力验证的初始数据越少,那么后期在对IVIVC模型的预测能力进行完善的确证时,所需要的补充数据就越多。一般认为,同时使用具有三种或三种以上不同释放速率的制剂来构建模型为最佳的方法。另一个需要关注的问题为建模及评价过程中采用的不同处方之间应存在适当的释放速率差异(如10%的差异),这种差异应该能令药物的体内特征出现具有可比性的差异,例如,每个处方一些值得关注的药代动力学参数(Cmax或AUC)之间具有10%的差异。目前,针对IVIVC模型预测能力评价方法的方法学研究是一个热门课题,比较权威的参考信息为FDA于1997年发布的“GuidanceforIndustry:Ex2tendedReleaseOralDosageForms:Development,E2valuation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrela2tions”,其中详细指出了IVIVC的创建方法和评价方法,目前该篇指导原则已有中文译文,大家可以在国家药品审评中心网站(http://www.cde.org.cn)下载阅读,本文不再赘述。无论采用哪种方法,目标都是确保建立的相关性应该能够准确一致的预测出体内特征。2.4 一些细节问题在创建IVIVC过程中,一些具体的问题,如怎样建立合适的体外释放度方法,如何求算体内吸收分数2时间曲线,常常对能否成功建立IVIVC起着举足轻重的作用,希望大家引起足够重视。2.4.1 体外释放度方法 对于IVIVC的体外释放度方法而言,理想的情况是应对具有不同体外释放特征的处方具有分辨性,同时更重要的是,对于在临床试验中显示不同体内特征的处方,应能够在体外释放度方法中寻找到影响其释放度的关键因素。一般而言,影响体外释放度的因素主要有两项,一是实验装置,二是释放介质。实验装置主要从流体动力学角度影响释放度,其具体因素包括实验器具、搅拌方式、搅拌速度、试验温度等;释放介质主要从与药物润湿和释放的关系影响释放度,其具体因素包括pH值、离子强度、表面张力、酶系统、缓冲系统等。充分研究影响体外释放度的各种因素,有利于建立合适的体外释放度方法,而这对于成功创建IVIVC