支气管哮喘发病机制的研究现状

【关键词】 支气管哮喘
随着 工业 化的广泛开展，支气管哮喘逐渐成为大多数工业化国家的主要疾病［1］。近20
年来，支气管哮喘的发病率和病死率持续增加，全球支气管哮喘患者人数已逾3亿。 中国 支
气管哮喘患者的病死率超过30/10万，位居全球第一。支气管哮喘（bronchial asthma，简
称哮喘） 是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、t淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮
细胞等）和细胞组分（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾患［2］，其发病机制尚
未完全阐明。哮喘的本质是一种变态反应性气道炎症，气道的基本病理改变为肥大细胞、肺
巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润。气道黏膜下组织水肿，微血管通透
性增加，支气管内分泌物贮留，支气管平滑肌痉挛，纤维上皮剥离，基底膜露出，杯状细胞
增殖及支气管分泌物增加等病理改变，其主要病理特征是以嗜酸性粒细胞（eos）为主的气道
变应性炎症［3］。其主要血清学特征是总ige水平和特异性ige水平增高。近年来对哮喘发
病机制的研究不断深入，各种研究及试验结果不尽相同，甚至是矛盾的。现就辅助性t细胞
1（helper t cell 1，th1）/th2和cd4+cd25+调节性t细胞（cd4+cd25+tr）在哮喘发病机
制方面的研究现状作一概述。
1 th1/th2平衡理论
1.1 th1和th2的分化 近年来支气管哮喘免疫学研究认为哮喘的免疫学发病机制为thl/th2
之间的比例失衡，其中主要是th2细胞数目增多和功能亢进使哮喘患者体内ige合成过多［4］。
cd4+t淋巴细胞根据其表面标志不同而分为th1和th2两个亚群，正常情况下，th0细胞按照
一定的比例分别向th1和th2方向分化，二者处于相对平衡，从而维持机体正常的免疫状态。
流行病学和大量的临床观察已经证明血清ige水平与哮喘的严重程度相关，并发现ige与气
道对变应原（allergen）反应的始动及炎症维持也相关［5］。为了始动ige的合成，吸入的
变应原必须与分布于气道防线上的树突状细胞（dendritic cell, dc）相遇，发生结合，然
后dc迁移至引流淋巴结（draining lymph node），并在此提呈抗原给t或b细胞［6］。dc
是免疫系统中重要的抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，apc），作为免疫反应的始动
者和调控者发挥作用。dc主要存在两种功能不同的dc亚群，i型dc其主要作用是通过分泌
白介素12（il-12）促使th0向th1方向分化［7］，th1细胞分泌il-2、γ干扰素 （ifn- γ）、
il-12、il-18等细胞因子，主要介导细胞疫，启动巨噬细胞和细胞毒t淋巴细胞杀灭病毒和
其他细胞内微生物；ⅱ型dc主要作用是促使th0向th2方向分化，th2细胞分泌il-4、 il-5、
il-10、il-13、粒-巨噬细胞集落刺激因子（gm-csf）等细胞因子，主要介导体液免疫，促进
变应性炎症包括过敏性哮喘的发生和 发展 ，并能够刺激b细胞产生ige及其他抗体。有研
究［8］ 提出，不同dc亚群在体内可诱导不同的t细胞免疫反应，而且即使已经功能分化的
dc，在不同微环境影响下，其功能也可发生改变或相互转换。
1.2 th1和th2在哮喘中的作用机制 th2细胞产生的il-4刺激b细胞产生ige, il-4是b
细胞激活ige的唯一必需介导因子，在ige的产生中起关键作用。il-4在il-5、il-6、il-13
等细胞因子的协同下，促进b淋巴细胞低亲和力受体（fcr-i ）mrna的转录及表达，从而导
致ige增高。il-4还使cd23表达增高，促进ige合成。il-4还增强b细胞对t细胞的抗原
提成作用，促进il-4介导体液免疫应答。ige的增高与il-4增高呈正相关，体内il-4增多
或ifn-γ的减少，使il-4/ifn-γ比例失衡，引起哮喘患者体内ige合成过多［9］ 。th2
型细胞因子是气道高反应时eos蓄积的主要原因。大量研究表明，il-5是嗜酸细胞炎症的关
键调控因子。il-5具有免疫活性，能够诱导、促进eos活化、增殖和分化；使eos脱颗粒释
放具有细胞毒性的蛋白颗粒嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ecp）；促使eos存活力明显增加，并
呈计量依赖形式；和其他细胞因子一起促使eos产生过氧化物阴离子；增强过敏原和ca2+诱
导的eos释放炎性介质、血小板活化因子和白三烯c4；作用于处理过的eos，对刺激物敏感
性增加，释放组胺增加。总之，th1/th2免疫失衡是哮喘发生的重要机制，因此增强th1反
应、抑制th2反应，调节th1/th2平衡为目前防治哮喘研究热点，包括增强th1型细胞因子
表达、阻滞t细胞活化、逆转免疫偏极化等多种方面。
2 cd4+cd25+tr
2.1 cd4+cd25+tr的来源与功能 目前研究发现，除th1和th2细胞外，还存在一个功能和
细胞因子产生方面既不同于th1也不同于th2的t细胞亚型，称为调节性t细（regulatory t
cell，tr）。它可能在控制支气管哮喘和过敏性疾病的发病中起重要作用。根据调节性t细胞
表面标记、产生细胞因子和作用机制的不同，可分为cd4+cd25+调节性t细胞（cd4+cd25+tr）、
tr1、th3、 自然 杀伤t细胞（nkt）等。cd4+cd25+tr由sakaguchi等于1995年首次报道
后即引起广泛关注。cd4+cd25+tr来源于胸腺，是一种cd4+t细胞的亚型，发育成熟后的
cd4+cd25+tr转移到外周。cd4+cd25+tr占外周血cd4+t细胞的5%～10%，具有抑制其他自身
免疫应答的功能，在局部抗原递呈后，cd4+cd25+tr活化即可发挥对自身免疫反应的调节作
用。cd4+cd25+tr具有免疫低反应性和免疫抑制性两大功能，在维持自身免疫耐受中起重要
作用。
2.2 cd4+cd25+tr作用机制 cd4+cd25+tr通过细胞-细胞接触发挥抑制作用［10］。
cd4+cd25+tr持续表达il-2受体（il-2r）α链（cd25）、细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4
（ctla-4）、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（gttr）、叉头翼状螺旋转录因子（foxp3）。
ctla-4是t细胞表面重要膜分子，用抗ctla-4单抗可阻断cd4+cd25+tr的抑制作用，但ctla-4
缺陷小鼠的cd4+cd25+tr也有明显的抑制作用，因此对其发挥的作用还不能达成一致。研究
表明，给小鼠体内注射gttr单克隆抗体将导致其发生器官特异性自身免疫疾病，说明gttr
分子在cd4+cd25+tr维持自身免疫耐受过程中至关重要。foxp3调控cd4+cd25+tr的分化发
育，用携带foxp3的逆转录病毒载体向初始cd4+细胞导人foxp3，则可实现后者向
cd4+cd25+tr转化，说明foxp3可能是cd4+cd25+tr发育和功能维持的重要调节基因［11］。
其免疫调节作用还通过分泌il-10、转化生长因子（tgf-β ）等抑制性细胞因子来实现的［12］。
il-10作为一种负反馈机制对th1和th2 细胞的活化、增殖有显著的抑制作用，阻滞th2 细
胞诱导的气道炎症和高反应性，从而对哮喘的发病起着明显的抑制作用，il-10是维持
th1/th2细胞平衡的关键细胞因子之一，而抗原特异性t淋巴细胞分泌的tgf-β亦能减轻th2
细胞诱导的哮喘气道炎症和气道高反应性。同时il-10、tgf-β和 ctla-4信号均能促进tr
细胞的极化。