伊立替康腹泻分析
伊立替康(CPT-11
（3）因此， CPT-11是细胞周期特异性药 物，主要作用于S期，可破坏DNA复制转 录，也可以引起其他周期细胞的死亡。
1.3 CPT-11的结构式
1.4 CPT-11的同分异构体及构 效关系
CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环，
在不同的pH值条件下，可发生可逆水解 反应，产生不同的异构型 偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的 活性形式； 中性和偏碱性环境，以羧基型为主，对 Topo Ⅰ没有抑制作用。
方法口服
塞来考昔 400mg Bid
3.5 应用免疫调节剂
a) JBT3002
原理：免疫调节剂JBT3002(一种合成的细菌脂 肽）可以刺激白介素-15 (IL-15)产生，而IL-15 对保障肠上皮完整性具有重要作用，进而可以 预防CPT-11引起的腹泻。 方法：尚在试验中 b)沙利度胺 沙利度胺具有抗血管生成和免疫调节作用，既 有抗肿瘤作用，也可以减轻CPT-11引起的腹泻。
迟发性腹泻属剂量限制性毒性 一些研究中提出了胆指数(biliary index ,BI) 的概念,定义为CPT-11 的AUC 乘以SN-38 和 SN-38G两者AUC 的比值。结果表明,发生严重 的3～4 级腹泻的病人,其BI 值远远大于发生0～ 2 级腹泻的病人;同时建立了一个通过有限采点 测定药代动力学参数的模型,通过测定第一周的 BI 值(以有限的采血点) ,判断病人是否存在发 生严重腹泻的危险,然后可以在治疗的剩余时间 相应地调整剂量,避免严重毒副作用的发生。
伊立替康（CPT-11） 迟发性腹泻的机理和防治
1. 伊立替康CPT-11的药理机制
1.1 研究背景
（1）喜树碱－珙桐科旱莲属植物喜树提取 的生物碱 （2）喜树碱抗肿瘤作用的靶点－拓扑异构 酶Ⅰ （3）低毒性的衍生物－拓扑替康，伊立替 康 （4）伊立替康CPT-11由日本研发，1987 年开始一期临床试验。
伊立替康联合化疗致腹泻的观察和护理
Ａ ｈ ｉ ｄ ａ ｎ ｈｒ ｃｕｉ ｌ ｏ ｒａ ２ １ ｃ；４ １ ） ｎ ｕ Ｍｅｉ ｌ ｄＰ ａｍａｅｔａ ｕｎ ｌ ００ Ｏ ｔ１ （０ ｃ ａ ｃ Ｊ
．１３ ２ ３．
◇临床 护理 ◇
伊立替康联合化疗 致腹泻 的观 察和护理
吴 育红 ， 玉芹 潘
（ 安徽医 科大学第一附 属医 院肿瘤内 安徽 合肥 ２ ０２ 科， ３ ２） ０
ｄ， ５ 卡培他滨 ２００ ｍ ｍ～， 日两 次 口服 ， ０ ｇ・ 一 连服 １ ， ４ ｄ 休
息 ７ｄ ２ 周 期 。所 有 化 疗 方 案 化 疗 前 常 规 给 予 预 防 呕 吐 ，１ｄ一 的药 物 ， 以减 轻 或 预 防 恶 心 、 吐 的 发 生 。 呕
再次使用伊立替康 时 ， 可预 防性使用 阿托 品， 以对抗 可能发生
１ ２ 方法 ．
根据 医嘱将 ７ ３例 伊立 替康 联合化 疗 患者 分为
Ａ、 、 Ｂ Ｃ三组。Ａ组为伊立替康联合 ５Ｆ －Ｕ化疗 ； 为伊立替 Ｂ组 康联合 Ｄ Ｐ化疗 ； Ｄ Ｃ组为伊立替康联 合卡培 他滨化疗 。其 中
伊 立替康 、 顺铂及 ５氟尿嘧 啶静 脉给药 ， － 卡培他滨 口服 给药。
伊 立替康 １０ｍｇ・ ８ ｍ～，－Ｕ ４０ ｍ ｍ～， 脉注 射 ， ５Ｆ ０ ｇ・ 静 后予
５Ｆ ０ ｇ・ 持 续 ４ 脉 滴 注 ， Ｄ ５ｍｇ・ ｄ 一Ｕ６ ０ｍ ｍ ６ｈ静 Ｄ Ｐ２ ｍ ｌ
～
内发生 ， 主要 表现为 ２ ４ｈ内面色潮 红、 出汗 、 痛 、 发性腹 腹 早 泻、 出汗 、 腹部 痉挛 、 流泪 、 瞳孔 缩小 及 流涎 等 Ｊ 。伊立 替康 之所 以具有急性 胆碱能综合 症不 良反应 ， 因为伊立替康有抑 制 乙酰胆碱酯 酶作用 ， 用药后可能 出现急性胆碱能综合征 ； 单 药治疗 时发生 率约 ９ ， ％ 有急 性 、 严重 的胆碱 能综 合征 患者 ，
奥曲肽用于伊立替康相关迟发性腹泻的治疗经验总结
奥曲肽用于伊立替康相关迟发性腹泻的治疗经验总结发表时间：2020-12-24T06:54:52.031Z 来源：《医药前沿》2020年25期作者：李汉初1 林玮婷2 林志良1 [导读] 探讨奥曲肽用于伊立替康相关迟发性腹泻的治疗效果。
（1澳门仁伯爵综合医院肿瘤科澳门 999078）（2澳门仁伯爵综合医院麻醉科澳门 999078）【摘要】目的：探讨奥曲肽用于伊立替康相关迟发性腹泻的治疗效果。
方法：分析本案例导致迟发性腹泻的原因、机制和奥曲肽的治疗效果。
结果：迟发性腹泻是伊立替康的剂量限制性毒性，与其代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）有关。
UGT1A1基因多态性是伊立替康相关迟发性腹泻的重要因素之一，但其不能完全预测迟发性腹泻发生的可能。
奥曲肽对预防伊立替康相关的迟发性腹泻有一定疗效。
对于奥曲肽在严重迟发性腹泻的治疗，本案例亦见良好的效果。
结论：目前没有任何方法可以完全预测迟发性腹泻发生的可能，所以临床上使用伊立替康需提高警惕，对于高危人群必要时减少剂量或预防性使用药物。
如发生伊立替康相关的严重迟发性腹泻，应及早应用奥曲肽治疗。
【关键词】奥曲肽;伊立替康;迟发性腹泻【中图分类号】R442.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）25-0085-02伊立替康是DNA拓扑异构酶I（TOPO I）抑制剂[1]，一种应用在多种晚期肿瘤的细胞毒性药物，伊立替康的毒性主要包括严重的腹泻，骨髓抑制，及其他不良副作用包括恶心呕吐，脱发，急性乙酰胆碱能综合征等。
1.资料与方法1.1 病例资料55岁，女性，于2001年诊断卵巢癌Ⅲ期，经多次肿瘤减积术及曾接受多线化学/标靶治疗，包括卡铂、顺铂、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞、贝伐单抗、奥拉帕尼、依托泊苷、表柔比星、Liposome doxorubicin及其他内分泌治疗。
于2019年11月 CT 发现肿瘤进展（Progressive Disease，PD）。
1例伊立替康所致严重腹泻伴粒细胞缺乏患者的治疗分析与药学监护
1例伊立替康所致严重腹泻伴粒细胞缺乏患者的治疗分析与药学监护蒋婷;袁明勇;郑玲利【摘要】1例59岁男性患者,诊断为升结肠腺癌术后化疗后(pT3N0M0ⅡA期);右肺转移癌;骨继发恶性肿瘤;肺部感染.入院后给予抗感染治疗,后患者感染控制,给予同步放化疗,化疗方案为IROX,具体为奥沙利铂(120 mg,d1)+伊立替康(160 mg,d2,d9).第9天行伊立替康化疗后,患者出现严重腹泻伴粒细胞缺乏,停止放疗并给予止泻、补液、升白细胞,预防感染等治疗.治疗期间,临床药师分析总结了伊立替康致严重腹泻的原因及可能导致腹泻加重的危险因素,与临床医师一起对患者进行个体化的治疗和管理,患者取得了较好的治疗效果,最终好转出院.【期刊名称】《中国药物应用与监测》【年(卷),期】2018(015)004【总页数】4页(P211-214)【关键词】伊立替康;腹泻;粒细胞缺乏;药学监护【作者】蒋婷;袁明勇;郑玲利【作者单位】成都医学院第一附属医院药学部,四川成都 610500;成都医学院第一附属医院药学部,四川成都 610500;成都医学院第一附属医院药学部,四川成都610500【正文语种】中文【中图分类】R969.4结直肠癌是威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，至2010年我国结直肠癌的死亡率就已排名第5位[1]。
伊立替康是一种喜树碱的半合成衍生物，通过作用于拓扑异构酶Ⅰ发挥抗肿瘤活性。
当前对晚期或转移性结直肠癌的治疗，伊立替康所组成的FOLFIRI、FOLFOXIRI、IROX方案已显示出较好的疗效[2-4]。
但伊立替康也显示出一定的毒副作用，如迟发性腹泻是其主要的临床不良反应且与剂量相关[5]，它不仅影响患者治疗的依从性，更是患者治疗剂量调整的重要参考依据之一。
因此，在伊立替康应用过程中，临床药师不仅需关注其治疗疗效，还应关注其可能导致的不良反应，特别是在化疗前对可能导致腹泻加重的危险因素进行充分评估及仔细监测，以保证化疗的顺利进行。
预防和治疗伊立替康所致腹泻的研究进展
sis by degradati on ofM cl 1through ERK i nacti vati on [J].C li n C an ce r R es ,2009,15(15):4904 4914.[29] GOODELL J R,M ADHOK A A,H I ASA H,e ta l .S ynthesis andeva l uati on of acri done and acri done based an ti herpes agents w i th topois om erase acti vit y[J].B i oorg M e d Che m ,2006,14(16):5467 5480.[30] LI U Y,KE Z ,CU I J ,et al .Syn t hesis ,i nh i b it ory acti viti es ,andQSAR st udy of xan t hone d eri vatives as a l pha gl u cos i dase i nh i b i tors[J].B i oorg M ed Ch e m ,2008,16(15):7185 7192.[31] SKALLI S,Z A I D A,SO ULAYMANI R .D rug i n teractions w i thh erbal m ed i ci n es [J].Ther D rug M onit ,2007,29(6):679 686.[32] FOT IR S,W A H LSTRO M J L .The role of d ietary s upp le m en ts i ncytoch ro m e P450 m ediat ed drug i nteracti ons [J ].La t Am Bu ll C ari b M e d A ro m P l an ts ,2008,7(2):66 84.(收稿日期:2010 07 12)作者简介:张程亮,男,药师 研究方向:临床药学 Te:l (027)83663519 E m ai:l ph3719@yahoo co m cn预防和治疗伊立替康所致腹泻的研究进展张程亮1,高静1,沈倩2(1 华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部;2 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心,武汉430030)摘要:目的 介绍预防和治疗伊立替康所致腹泻的研究进展。
伊立替康引起的腹泻处理方法
开普拓、CPT－11、(伊立替康)引起的腹泻的治疗早期腹泻：发生于用药24小时内。
通常与胆碱能综合征同时或稍早发生，肠內容物突然排空，可自行緩解或阿托品治疗。
延迟性腹泻：发生于用药24小時后到下一治疗周期开始之前。
70%发生于CPT－11用药后4-6天。
其发生的几率变异很大，同一病人每次治疗不一定都发生。
治疗：一旦出現水样性排泄物，立即服用2片易蒙停，随后每2小时服用1片，中途不能更改剂量，持续至最后一次水样性排泄物出现后12小時。
如轻微至中等程度之腹泻（每日≦6次，中等痉挛腹痛）在48小時內沒有緩解，应立即使用预防性的口服广谱抗生素。
所有患者服用易孟停一方面不得少于12小时，但也不得连续用药超过48小时。
除抗腹泻治疗外，应立即大量饮用含电解质的饮料，服用易蒙停同事服用氟哌酸0.3-0.4/8小时,思密达1袋/8小时,以上两药每日三次，连用5-7天。
当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症（粒细胞计数<500/mm3）时，应用广谱抗菌素预防性治疗。
易蒙停不应用于预防给药，即使前一周期出现过迟发性腹泻的患者也不应如此。
出现严重腹泻的患者，在下个周期用药应减量。
其他化疗药物引起的腹泻（除伊立替康外）发生腹泻后急查大便常规，必要时急查大便的普通培养和厌氧培养：留取厌氧培养时，应该将大便尽量放满试管，这样培养时可以容易从厌氧区域取材接种。
治疗给予活菌制剂，增加肠道内阴性杆菌的数量，整肠生 0.5, tid，表飞鸣 3.0, tid。
高度怀疑伪膜性肠炎时，千万不能给予止泻药，这样会加重肠道的中毒症状，可以给予万古霉素0.25g，每日3次口服，或灭滴灵口服，注意维持水电解质平衡。
CPT－11伊立替康导致的腹泻处理比较特殊。
伊立替康致迟发性腹泻的机制和治疗进展
伊立替康致迟发性腹泻的机制和治疗进展杨雷;廖洪;徐克强【摘要】伊立替康是治疗结直肠癌、妇科肿瘤等的主要化疗药物之一,迟发性腹泻作为主要不良反应限制了其广泛应用.目前伊立替康致迟发性腹泻的机制尚不明确,研究较多的机制为:伊立替康活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)是导致迟发性腹泻的关键,肝脏尿苷二磷酸葡萄糖转移酶(UGT1A1)可使SN-38失活,是决定肠内SN-38浓度的重要指标.目前迟发性腹泻标准治疗仍以洛哌丁胺为主,辅以生长抑素等,羧酸酯酶抑制剂等新药尚处于临床研究阶段.预防方面还没有标准方案,中西医研究成果尚需扩大样本量进一步证实.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2015(012)032【总页数】4页(P30-33)【关键词】伊立替康;迟发性腹泻;治疗;预防【作者】杨雷;廖洪;徐克强【作者单位】解放军第四五八医院消化内科,广东广州510602;解放军第四五八医院消化内科,广东广州510602;解放军第四五八医院消化内科,广东广州510602【正文语种】中文【中图分类】R975.3伊立替康（Irinotecan）为半合成的可溶性喜树碱衍生物，通过抑制Ⅰ型DNA拓扑异构酶（TopoisomeraseⅠ，TopeⅠ）阻碍DNA的合成，可特异性作用于细胞周期S期，抑制肿瘤细胞DNA的合成。
伊立替康联合氟尿嘧啶（5-FU）的化疗方案（FOLFIRI）是晚期或转移性结直肠癌的一线选择，有效率在40%以上[1-2]。
然而迟发性腹泻是伊立替康主要的不良反应，具有剂量依赖性，发生在用药后24 h，发生率可达90%，严重者可以致命。
日本近期的一项回顾性分析显示，1995～2000年接受伊立替康治疗的13 935例患者，3～4度腹泻的发生率为10.1%[3]。
如何预防及治疗伊立替康致迟发性腹泻是目前临床研究的热点问题。
1.1 羧酸酯酶和β-葡萄糖苷酸酶的作用伊立替康在肠腔经羧酸酯酶可直接转化为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38），其活性比伊立替康强100～1000倍[4]。
拓扑异构酶Ⅰ抑制剂—伊立替康化疗相关性腹泻的探究
拓扑异构酶Ｉ抑制剂…伊立替康化疗相关性腹泻的研究摘要目的：伊立替康属于拓扑异构酶Ｉ抑制剂，抗瘤谱广，临床疗效较好，其主要剂量依赖性毒性有两种，１．腹泻，尤其是迟发性腹泻，２．血液系统毒性。
本文通过伊立替康引起小鼠肠道特征性病理损害的研究，探讨该药剂量依赖性毒性反应之～一迟发性腹泻的机制：通过给予不同抗腹泻处理后小鼠腹泻的程度、肠道病理改善进行对比研究探讨伊立替康化疗相关性腹泻的正确处理；同时探讨抗腹泻药物与骨髓抑制的关系，有利于指导本药的最佳临床应用。
方法：河北医科大学动物室提供的昆明种小白鼠，雄性，随机分为６组。
Ａ组：给予０．９％生理盐水１０ｍ１／ｋｇ，腹腔内注射，连续４天；Ｂ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天；Ｃ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天，同时给予易蒙停Ｏ．０６ｍｇ／ｄ，溶于水后胃内灌注，连续２天；Ｄ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天，同时给予奥曲肽５ｕｇ／ｄ，皮下注射，每日两次，连续５天；Ｅ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄＪ腹腔内注射，连续４天，同时给予碳酸氢钠３０ｒａｇ／ｄ，溶于水后胃内灌注，连续５天；Ｆ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天，同时给予青霉素１２Ⅲｇ／ｄ，链霉素６ｍｇ／ｄ，溶于水后胃内灌注，连续５天。
各组每日观察体重变化、腹泻程度、用计数板计数血白细胞和红细胞变化，第６天断头法处死小鼠，测定各组小鼠空肠、回肠、盲肠和结肠内容物的ｐＨ值：取盲肠内容物用紫外可见分光光度计测定１３一葡萄糖醛酸酶活性：分别取空肠、回肠、盲肠、结肠，组织切片用苏木精一伊红染色，光镜下观察病理改变。
结果：１．小鼠腹腔内注射伊立替康可以引起迟发性腹泻、小鼠体重减轻、骨髓抑制一白细胞计数和红细胞计数减少。
化疗后第５天，上述指标与化疗前相比，均有统计学差异性，Ｐ＜Ｏ．０５。
伊立替康引起的肠道病理损害为：肉眼可见的肠管肿胀，肠壁变厚，轻微出血点；镜下可见：肠粘膜固有层和粘膜下层轻微的炎性细胞浸润，绒毛水肿变短；空肠和回肠可见：粘膜上皮细胞空泡形成，血管扩张，多形核细胞浸润；盲肠和结肠可见：肠粘膜下水肿，上皮细胞不典型增生，杯状细胞增生，陷窝尺寸和数量下降，陷窝内扁平上皮细胞增生，粘膜表面有纤维、细胞碎屑和粘膜上细菌形成的伪膜样物。
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主讲人：孙利伟
指导老师：方英立
主要内容
• • • • • 基本情况 WHO关于腹泻的分级 伊立替康导致腹泻的机理及处理 患者腹泻具体状况 不合理用药原因
基本情况
患者唐某，男，54岁，体表面积 1.87m2，KPS评分90； 于2011年5月9日在淄博市中心医 院行胃癌根治术，术后病理示：胃 幽门管后壁溃疡型中-低分化腺癌， 后经多次治疗；
基本情况
2012年5月19日入我院行多西他赛+顺铂方案化疗， 化疗期间胃肠道反应Ⅲ度，化疗后淋巴结缩小不 明显； 6月10日化疗方案调整为伊立替康200mgd1、 120mgd9+顺铂40mgd2-d4方案，化疗期间6月 18日Ⅰ度腹泻（大便3次/日），口服洛哌丁胺首 次4mg，后治愈； 2012年7月4日患者第3次入我院行伊立替康 200mgd1、120mgd7+顺铂40mgd1-d4方案化疗， 腹泻Ⅲ度，对症处理后好转。
不合理用药-1
• • • • • • 1 用药方法不合理 2 用药剂量不合理 3 给药时间不合理 4 选药不合理 5 重复用药 6 不合理联合或配伍
不合理用药-2
• 1 医务人员方面原因引起的不合理用药
• 2 患者方面原因 • 3 社会方面原因引起的不合理用药
该患者腹泻原因
• 不合理用药-1：用药剂量不合理、给药时间 不合理 • 不合理用药-2：医务人员方面原因、患者方 面原因
WHO关于腹泻的分级
• • • • • Ⅰ度 暂时性（小于2天） Ⅱ度 能耐受（大于2天） Ⅲ度 不能耐受，需治疗 Ⅳ度 血性腹泻 （参考NCI（美国国立癌症协会）常 见毒性分级标准，进行修改）
伊立替康导致腹泻的机理
• ①急性腹泻，用药后第一个24小时内发生，由于 CPT-11及其代谢物SN-38抑制了胆碱酯酶，使体 内乙酰胆碱积聚 ； • ②迟发严重腹泻，发生在治疗后数日，与血液中 SN-38有关，其对胃肠道细胞的损害导致肠腔液体 净增加从而引发腹泻。
讨论
• 吡哌酸、左氧氟沙星能否用于癌症患者血 象低时，预防有可能发生的细菌感染？
以患者为中心
合理Байду номын сангаас药
谢谢！
伊立替康导致急性腹泻的处理
• 皮下注射阿托品0.25mg ，可缓解症状 ； • 若化疗第一个24h内发生急性腹泻，下次治 疗可提前预防。
伊立替康导致迟发性腹泻的处理
• 目前，推荐高剂量洛哌丁胺(首次服药4mg，然后每2小时 服药2mg)。持续到最后1次稀便结束后12小时，中途不必 更改剂量； • 如果腹泻持续24小时，继续每2小时服2mg洛哌丁胺±抗菌 药物治疗（根据一般状况、血象），若在服洛哌丁胺+抗 菌药物治疗时，仍腹泻持续超过2天，可以应用奥曲肽50 〜100微克，皮下注射，8〜12小时一次； • 洛哌丁胺不可预防用于伊立替康可能引发的迟发性腹泻。
有文献报道：
• CPT-11、PDD合用腹泻发生率增加， 第一疗程有16.7%的患者出现严重 腹泻。
• 值得注意的是第一次出现腹泻常表 示药物显示效果的预兆。
该患者腹泻状况
• 6月10日化疗方案调整为伊立替康+顺铂方案，6月18日Ⅰ度腹泻（大 便3次/日），口服洛哌丁胺首次4mg，以后2mg/2h，后治愈。 • 7月4日患者第3次入院，伊立替康+顺铂化疗，7月13日患者大便3次/ 日，临床药师嘱患者及家属密切观察患者大便情况，若患者大便仍三 次或三次以上，口服洛哌丁胺，首次4mg（2粒），以后2mg（1粒） /2h ，若连续12h无腹泻可停药，7月16日患者诉昨日患者大便5-6次/ 日，经与患者沟通，患者7月15日服用洛哌丁胺2粒（4mg）一次，7 月16日服用洛哌丁胺2粒（4mg）一次，临床药师发现患者服用洛哌 丁胺方法有误，再次告知患者洛哌丁胺正确的服用方法，7月17、18 日患者腹泻2-3次/日，临床药师提醒患者按时服用洛哌丁胺，7月19 日加用吡哌酸0.5g，po，tid（8a，12n，4p）治疗，19日夜腹泻4次， 20日患者腹泻未见好转，但亦未见加重，吡哌酸改为左氧氟沙星0.3g， ivdrip，一日一次，至7月22患者未出现腹泻，停用抗菌药物及洛哌丁 胺。