预防和治疗伊立替康所致腹泻的研究进展

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(收稿日期:2010 07 12)

作者简介:张程亮,男,药师 研究方向:临床药学 Te:l (027)83663519 E m ai:l ph3719@yahoo co m cn

预防和治疗伊立替康所致腹泻的研究进展

张程亮1

,高静1

,沈倩

2

(1 华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部;2 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心,武汉

430030)

摘要:目的 介绍预防和治疗伊立替康所致腹泻的研究进展。方法 以近几年国外有代表性的论文为依据,对伊立替康所致腹泻的机制及治疗药物进行分析和总结。结果 多种药物可通过影响伊立替康及其代谢产物的体内过程或其他机制而预防或减轻该药所致的腹泻。结论 有效地预防和治疗伊立替康所致的腹泻,可以提高伊立替康使用的安全性。关键词:伊立替康;腹泻;羧酸酯酶;环氧合酶2

中图分类号:R 97 文献标志码:A 文章编号:1001-2494(2010)22-1704-04 伊立替康(CPT 11,7 乙基 10[4 (1 哌啶基) 1 哌啶基]羰氧基喜树碱)是喜树碱(CPT )的一种水溶性半合成衍生物。CPT 11具有广泛的抗肿瘤活性,可用于肺癌、胃癌、颈部癌、卵巢癌、血癌和淋巴癌等多种癌症的治疗[1]。DNA 在复制及转录过程中和拓扑异构酶 1(T opo 1)结合,形成DNA T opo 1复合物,而CPT 11及活性代谢产物(S N 38)和该复合物结合,阻断DNA 复制而达到抗肿瘤活性[2]。临床上,CPT 11联合5 氟尿嘧啶(5 FU )作为治疗结直肠癌的一线治疗方案。

CPT 11的主要剂量依赖性毒副反应是骨髓抑制和胃肠道不良反应,其中包括不可预测的严重腹泻。CPT 11所致的腹泻包括急性腹泻(给药后24h 内发生)和迟发性腹泻(给药后24h 后发生)两种[3]。急性腹泻在CPT 11静脉给药后立即出现,主要是由CPT 11对乙酰胆碱酯酶的抑制作用引起。另外,CPT 11所致3级和4级迟发性腹泻发生率高达40%,是限制CPT 11临床使用的主要原因[4]。多种药物可通过影响CPT 11及其S N 38的体内过程或其他机制而预防或减轻该药所致的腹泻。笔者综述了近年来药物预防和治疗CPT 11所致腹泻的研究进展。1 CPT 11导致腹泻的药动学机制

CPT 11的体内代谢过程很复杂,由多种代谢酶参与反应。CPT 11经羧酸酯酶(CES )代谢为活性代谢产物S N 38(7 乙基 10 羟基喜树碱),而S N 38的细胞毒性是CPT 11的100~1000倍[5]。消化道内的CES 参与了CPT 11向S N 38

的转化,而肠道内S N 38的蓄积导致局部细胞毒性反应。

SN 38经过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A 1、1A 7和1A9(UGT1A 1、UGT 1A7和UGT 1A9)转化为无活性的S N 38葡萄糖苷酸(S N 38G )[6 7]。而SN 38G 又被消化道细菌内的 葡萄糖苷酸酶转换为活性SN 38,同时CPT 11和S N 38被肠道再次吸收而形成肝肠循环,由于肠道内S N 38浓度增高而导致严重的迟发性腹泻。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的基因多态性对CPT 11所致的腹泻有重要影响。UGT1A 1分为野生型(6/6)、纯合子(7/7)和杂合子(6/7)三种基因型,其中纯合子(7/7)和杂合子(6/7)的活性明显低于野生型(6/6),从而增加了迟发性腹泻的发生率[8]。另外,UGT 1A 7和UGT 1A9的基因多态性与CPT 11所致腹泻也有紧密的联系。

CPT 11第二条主要代谢途径是细胞色素P450(CYP )3A4和3A 5介导的将哌啶侧链氧化成7 乙基 10[4 N (5 氨基戊炔酸) 1 哌啶]羰氧基喜树碱(A PC )和7 乙基 10 (4 氨基 1 哌啶)羰氧基喜树碱(NPC )[9]。其中NPC 可经羧酸酯酶代谢为SN 38;而代谢物APC 和NPC 的细胞毒性均比较小。

CPT 11多药耐药性的产生是由多种药物转运体参与的。P 糖蛋白(P gp)和有机阴离子转运蛋白[c M OAT,即多药耐药相关蛋白2(M RP2)]可以将CPT 11泵出细胞,从而提高了肿瘤细胞的耐药性[7]。如果肿瘤细胞高表达P gp ,那么肿瘤细胞内的CPT 11和S N 38就会减少。同时CPT 11和S N 38都可以被M RP1和乳腺癌抗癌蛋白(BCRP )泵出细胞,从

1704 Ch i n Pha r m J,2010N ov e m be r,Vol 45No 22

中国药学杂志2010年11月第45卷第22期