11第10章 免疫毒性

适应性免疫应答
它是T、B
淋巴细胞识别病原体后被活化，经 4-5天后生成效应细胞，对已被识别的病原体 施加杀伤清除作用的免疫应答。 其是继固有免疫应答后发挥效应的，在最终 清除病原体、促进疾病愈合及防止再感染中 起主导作用。包括： B细胞介导的体液免疫； T细胞介导的细胞免疫。
1.3 免疫细胞
1.2 免疫应答的类型及作用
免疫应答是抗原性物质进入机体后激发免疫
细胞活化、分化和免疫效应的过程。其类型 包括： 固有性免疫应答 适应性免疫应答
固有性免疫应答
是机体遇到病原体后，首先并迅速（96小时内）起 防御作用的免疫应答。包括： 皮肤粘膜的物理阻挡作用及局部细胞分泌的抑杀病 原生物物质的化学作用； 吞噬细胞的吞噬病原体作用； 自然杀伤细胞（NK细胞）对病毒感染靶细胞、肿瘤 细胞的识别及杀伤作用； 血液和体液中存在的抗菌分子的细胞溶解作用。

肿瘤相关抗原
是指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其它

G蛋白和腺苷酸环化酶



鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)通过其偶联受体传递免疫信号，从 而促进NF－κB等免疫因子的合成。 腺苷酸环化酶（AC）可促进三磷酸腺苷（ATP）转化为环磷 酸腺苷（cAMP）。在生理水平下， cAMP可激活cAMP依赖的 蛋白激酶（PKA），PKA参与免疫反应和磷酸化反应。 外源化学物可通过抑制G蛋白和AC的作用而抑制免疫功能。 如大麻素可与G蛋白偶联受体-大麻素受体（CBR）结合成复 合物而抑制G蛋白偶联反应，也可与AC结合而抑制AC促进 cAMP合噬细胞
NK细胞
B细胞


B细胞是骨髓依赖的淋巴细胞的简称。
B细胞在鸟类法氏囊和哺乳类骨髓中发育成熟。 成熟B细胞分布于淋巴结、脾脏的淋巴小结和外周血液。 B细胞在抗原（能刺激机体产生抗体和致敏淋巴细胞并能与 之结合引起特异性反应的物质）刺激下分化成浆细胞（生存
期仅数天）并产生特异性抗体（机体免疫活性细胞受抗原刺
酪氨酸蛋白激酶与酪氨酸磷酸酶
酪氨酸蛋白激酶（PTK）：可使淋巴细胞膜磷脂水 解成三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG），后 二者引起钙动员并激活蛋白激酶C，从而引起淋巴 细胞应答反应。外源化学物可引起淋巴细胞氧化应 激而破坏PTK。 酪氨酸磷酸酶（PTPs）：对淋巴细胞活性有双向调 节作用。首先PTPs参与抗原受体信号的启动，而抗 原受体信号启动后，则起终止信号的作用。外源化 学物（如H2O2）可通过淋巴细胞氧化应激而抑制 PTPs。
T细胞活化核因子
T细胞活化核因子（NF-AT）在神经贮钙蛋白
的作用下进行脱磷酸反应，脱磷酸后NF-AT可 进入细胞核内，诱导白介素-2（IL-2）基因 转录，后者活化T细胞。 免疫抑制剂环胞霉素A（CsA）可与神经贮钙 蛋白形成复合物，而抑制后者的功能，从而 使NF-AT脱磷酸受阻，进而不能诱导IL-2的合 成，使T细胞不能活化。
2 化学毒物的免疫毒性 及其机制
2.1
免疫抑制 2.2 超敏反应 2.3 自身免疫反应 2.4 化学致癌物质诱发的肿瘤免疫
2.1 免疫抑制
2.1.1 具有免疫抑制的外源化学物质（P168） 2.1.2 核因子与免疫抑制: 转录因子Kappa B T细胞活化核因子 2.1.3 第二信使与免疫抑制: 酪氨酸蛋白激酶与酪氨酸磷酸酶 G蛋白和腺苷酸环化酶 钙离子
导，导致细胞内钙离子浓度降低，从而抑制免疫功能。
2.2 超敏反应
超敏反应（变态反应）：是机体对某些抗原
初次应答后，再次接触相同抗原刺激时，发 生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损 伤为主的特异性免疫应答。往往是一种过强 的免疫反应。 2.2.1 常见外源化学物引起的超敏反应 2.2.2 外源化学物引起超敏反应的机制
2.4.1 肿瘤抗原及其特点
概念：是指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表 达的抗原物质的总称。 产生机制：细胞癌变过程中合成了新的蛋白质；因 糖基化反应导致异常的细胞蛋白质的特殊降解产物 产生；因突变使蛋白质分子结构发生改变；使隐蔽 的抗原表位暴露；多种蛋白质分子异常聚集；胚胎 抗原或分化抗原的异常表达。 类型：肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原 （TSA）
钙离子

钙离子是调节许多细胞内生化过程的主要因素，包括激活某
些酶如钙依赖性调节蛋白激酶Ⅱ（CAM-Ⅱ）、丝裂原活化蛋 白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs)、蛋白 激酶C（PKC）和钙依赖蛋白酶等。故钙离子在免疫信号的转 导和免疫反应中起重要作用。

外源化学物质如多环芳烃类和卤代烃类可通过干扰钙信号转

Ⅱ型超敏反应


又称抗体依赖细胞毒型超敏反应。
淋巴组织接触抗原后产生IgG、IgM。 IgG、IgM与巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞表面的 Fc受体结合： 激活补体（经活化后可辅助和补充特异性抗体,介导免疫溶 菌、溶血作用的具有酶活性的蛋白质）系统而溶解靶细胞， 并通过补体C3b和C3d结合在靶细胞表面，对效应细胞起趋化 作用； 与靶细胞表面结合，而使靶细胞溶解。

2.2.2 外源化学物引起超敏反应的机制
Ⅰ型
免疫 反应剂 抗原 IgE、Th2 细胞 可溶性抗 原 肥大细胞 活化 变应性鼻 炎、支气 管哮喘
Ⅱ型
IgG、IgM
Ⅲ型
Ⅳ型
IgG 、IgM T细胞 可溶性抗 原 巨噬细胞 活化 接触性皮 炎
细胞或基质的 抗血清可 相关抗原 溶性抗原 补体、FcR细 补体、吞 胞、NK细胞、 噬细胞 吞噬细胞 药物过敏 血清病 Arthus反 应
反应 机制 病例
Ⅰ型超敏反应
又称速发型超敏反应。 经呼吸道、皮肤、消化道淋巴组织接触抗原后产生 IgE， IgE 经血液循环到靶位肥大细胞和嗜碱性粒 细胞结合。 当再次接触相同抗原时， IgE 与抗原结合而引起 肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放免疫介质和Th2细胞 因子，诱导合成白三烯（LTs）和血栓素。 后者促进血管扩张、支气管收缩和炎症反应。
功能：非特异性的杀伤肿瘤细胞、抵抗多种
微生物感染及排斥骨髓瘤细胞的移植，有一
定的免疫调节作用。
1.4 免疫组织与器官
骨髓
胸腺 淋巴结 脾脏 粘膜淋巴样组织 淋巴细胞的循环
骨髓
为造血器官。是各种免疫细胞发生和分化的
场所。
造血干细胞中的淋巴干细胞分化产生B细胞和
T细胞前体；粒细胞、单核细胞、巨噬细胞都 来自骨髓相应干细胞谱系。


Ⅲ型超敏反应
又称免疫复合物介导型超敏反应。
淋巴组织接触抗原后产生IgG、IgM。
IgG、IgM与抗原结合成复合物而沉积于靶部
位（肺、关节、肾血管内皮、皮肤、心瓣膜 等），激活补体系统而溶解靶细胞，并在靶 部位对效应细胞（巨噬细胞、中性粒细胞和 血小板）起趋化作用。
Ⅳ型超敏反应
又称迟发型超敏反应。包括接触型和结核菌素型。 其中接触型是始发于皮肤表面接触抗原，且最初病 变在表皮。 首先半抗原穿透表皮并与蛋白载体形成复合物而致 敏，该复合物经郎罕树突状细胞处理后迁移至局部 淋巴结，并将抗原信号传递给记忆T细胞； 再次接触同一半抗原时，经郎罕树突状细胞处理后 迁移至局部淋巴结的记忆T细胞而激发，T细胞分泌 细胞因子，诱导皮肤角质细胞和内皮细胞分泌粘附 分子，从而促进炎细胞迁移至皮肤而发病。
2.2.1 常见外源化学物引起的超敏反应
接触性皮炎：反复接触某些染料、油漆、金属、塑 料、药物、化妆品中的香料、防腐剂、颜料、基质 等，由致敏T细胞引起Ⅳ型变态反应，而表现为局 部皮肤红肿、硬结、组织坏死、溃疡及剥脱性皮炎 等。 过敏性肺病：甲苯二异氰酸酯、各种刺激性气体、 某些高分子化合物遇热的分解产物等，可引起哮喘、 喘息型支气管炎等。
激后，在血清和体液中出现的一种能与相应抗原发生特异性 反应的免疫球蛋白）。
T细胞


T细胞是胸腺依赖的淋巴细胞的简称。
T细胞胸腺中发育成熟，并分布于周围淋巴器官。
T细胞有多种具有识别功能的膜受体：
细胞毒T细胞（Tc）:对靶细胞施加杀伤作用。 辅助性T细胞（Th）：正反馈调节各种免疫细胞功 能。 抑制性T细胞（Ts）：抑制其它免疫细胞功能。

转录因子Kappa B



又名κ基因结合因子（NF- κ B）：在正常淋巴细胞活化中 可调节许多重要免疫因子（如白介素）的表达。 NF- κ B可进入细胞核与DNA作用，调节染色体上的基因表 达。 在未受刺激的细胞， NF- κ B与抑制蛋白分子（I κ B ） 形成无活性的复合物保存于胞浆中。受刺激后， I κ B 降 解使NF- κ B迁移至细胞核并激活相应的淋巴细胞基因 许多免疫抑制剂或外源化学物质可使NF- κ B合成减少，和 /或I κ B合成增加，或通过抑制正常时能激活NF-κ B的各 种活性物质，而抑制的正常免疫功能。

2.3 自身免疫反应


它是对自身正常组织细胞产生免疫的反应。
原因是外源化学物诱导免疫细胞产生抗正常组织细
胞的抗体。

如肼苯哒嗪和普鲁卡因酰胺与组蛋白和DNA结合而
产生抗核抗体，引起系统性红斑狼疮；甲基多巴诱
发抗红细胞抗体而引起自身溶血性贫血。
2.4 化学致癌物质诱发的肿瘤免疫
2.4.1
肿瘤抗原及其特点 2.4.2 化学致癌物诱发肿瘤抗原性的特点 2.4.3 机体抗肿瘤的免疫机制: 2.4.3.1 细胞免疫机制 2.4.3.2 体液免疫机制 2.4.4 免疫毒性与致癌作用
1.1 免疫的概念与免疫系统的组成
免疫的概念：是机体对自身与非自身物质的
识别，并清除非自身的大分子物质，从而维 持机体内外环境平衡的生理学反应。 免疫系统的组成：狭义组成包括中枢淋巴器 官、外周淋巴器官、免疫细胞和免疫分子； 广义还包括组织细胞的物理屏障、局部细胞 分泌的抑杀病原生物的活性物质。