免疫治疗的毒性管理
2021CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南(全文)
2021CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（全文）2021年4月23日，2021中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会在北京盛大召开，本次CSCO指南的更新结合了国内外最新的循证医学证据，以期使得国内的肿瘤临床治疗能够朝着更加规范化的方向发展。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）适应证发展迅速，不仅上市产品多，未上市的国内同类产品更多，而且国内适应证逐渐增多。
CSCO 免疫治疗专家委员会自2017年成立以来，一直对免疫检查点抑制剂使用的安全性管理，予以高度重视。
2021版的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，相对于旧版指南，修改的内容：目录部分1.毒性管理中，增加了胰腺毒性，现在的常见毒性有内分泌毒性、肺毒性、肝毒性、胃肠毒性、皮肤毛细血管增生症、胰腺毒性、输液反应、骨关节与肌毒性、皮肤毒性，少见的毒性有眼毒性、神经毒性、心脏毒性、血液毒性、肾脏毒性；2.附录中，删除了“中国人群的毒性数据”增加“常用免疫抑制剂的用法、用量和适应证。
特殊人群筛查与基线检查1.由于使用免疫检查点抑制剂的患者的数据缺乏，因此，删除了“使用免疫检查点抑制剂的患者”，同时将“一般情况较差的患者”，更换为“体力状态评分（PS）≥2的患者”；2.基线检查一般情况的Ⅰ级推荐中，增加“全面询问病史，包括肺纤维化、结核、新型冠状肺炎”；3.基线检查一般血液检查的Ⅱ级推荐中，增加“既往有肺部疾病［如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、间质性肺病的患者，建议检测C反应蛋白（CRP）、炎症因子］；4.类风湿性/骨骼肌检查项目的Ⅲ级推荐中，对于怀疑有自身免疫性疾病患者，增加“根据临床情况，考虑CRP、血沉（ESR）或肌酸磷酸激酶（CPK）检查”。
毒性管理和毒性监测1.反应性皮肤毛细血管增生症：英文简写由“RCCEP”替换为“CCEP”，在G1～G3的毒性管理部分，强调了对于易于摩擦部位可以用纱布保护，避免摩擦出血，同时压迫止血的处理，对于G3的概述更改为“泛发型，可并发感染”。
肿瘤免疫治疗的不良反应管理
肿瘤免疫治疗的不良反应管理肿瘤免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的重大突破，为许多癌症患者带来了新的希望。
然而，就像任何治疗方法一样，免疫治疗也可能会引起不良反应。
这些不良反应的管理对于确保患者的治疗效果和生活质量至关重要。
免疫治疗的作用机制与传统的肿瘤治疗方法有所不同。
它通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
但在这个过程中，免疫系统的过度激活可能会导致正常组织受到损伤，从而引发不良反应。
常见的不良反应包括皮肤反应、胃肠道反应、内分泌系统异常、肝脏毒性、肺部炎症等。
皮肤反应是较为常见的一种不良反应，可能表现为皮疹、瘙痒、皮肤干燥等。
对于轻度的皮肤反应，保持皮肤清洁、使用温和的护肤品以及局部涂抹糖皮质激素软膏通常可以缓解症状。
如果症状较为严重，可能需要口服抗组胺药物或者系统性使用糖皮质激素。
胃肠道反应如腹泻、腹痛、恶心、呕吐等也较为多见。
轻度的腹泻可以通过调整饮食、补充水分和电解质来处理。
但如果腹泻严重，可能需要使用止泻药物，甚至暂停免疫治疗。
同时，密切监测患者的肠道菌群变化，必要时进行调整，有助于恢复肠道功能。
内分泌系统的异常也是免疫治疗不容忽视的不良反应之一。
例如，甲状腺功能减退或亢进、垂体炎、肾上腺皮质功能不全等。
对于这些患者，需要定期监测甲状腺功能、激素水平等指标。
一旦发现异常，及时给予相应的激素替代治疗，以维持患者的内分泌平衡。
肝脏毒性表现为转氨酶升高、胆红素升高等。
在治疗过程中，定期监测肝功能是必要的。
对于轻度的肝脏损伤，可以先观察并给予保肝药物。
若肝脏损伤严重，需要停用免疫治疗，并进行积极的保肝治疗。
肺部炎症是一种较为严重的不良反应，可能导致呼吸困难、咳嗽等症状。
一旦怀疑有肺部炎症，应立即进行胸部影像学检查和相关的实验室检查。
轻度的炎症可以使用糖皮质激素治疗，严重的情况可能需要联合免疫抑制剂，并考虑停止免疫治疗。
在管理免疫治疗的不良反应时，早期发现和准确评估是关键。
这需要医护人员对患者进行密切的观察和定期的检查，包括详细的病史询问、体格检查以及相关的实验室和影像学检查。
免疫治疗的毒性管理ppt课件
其他罕见的免疫相关毒性
❖ 眼毒性 1、发生率<1%； 2、不良事件可以划分为眼球炎症、眼眶炎症（和视网膜 及脉络膜的疾病； 3、对于这些少见的毒副反应的治疗方法取决于其严重程 度；
其他罕见的免疫相关毒性
❖ 血液系统毒性 在使用ICPi治疗的患者中，免疫相关的血液系统不良事 件很少被提及，但确有发生。 到目前为止，报道过的不良事件包括致命的再生障碍性贫 血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫 癜等。
其他罕见的免疫相关毒性
❖ 神经系统毒性： 1、发病时间在6~13周之间； 2、包括一系列的神经系统事件，如多神经病、面神经麻 痹、脱髓鞘、重症肌无力心脏、毒格性林-巴利综合征等； 3、除了轻度（1级）神经系统症状，在确定不良事件发 生的原因之前，应该停止ICPi治疗。对于症状轻微者应 考虑使用泼尼松龙0.5~1 mg/kg。对于有明显神经系 统毒性的患者，应采取大剂量甾体类药物治疗，通过口服 泼尼松龙（1~2 mg/kg）或者静脉注射等效药物。
❖ 临床剂量为3 mg/kg时，60%~85%的人群出现 irAE：大多数是1~2级毒性，约10%~27%的人会发 生3~4级毒性，
❖ 临床剂量为0.3 mg/kg时并没有观察到3~4级的不良 事件，而使用10 mg/kg时，3~4级毒性上升到30% 。当ipilimumab 以10 mg/kg继以维持剂量作为辅助 治疗时，3~4级irAE的发生率为41.6%，5级irAE的 发生率为1.1%。
抗PD-1 单抗相关胃肠道毒性
❖ 有关抗PD-1单抗相关胃肠道i rAE数据非常少。腹泻和 结肠炎在抗CT LA4药物中比n ivo l uma b或 pembrolizumab中更常见，3~4级毒性的发生率在后 两者为1%~2%。
《2023CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》更新要点
《2023CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》更新要点新版《2023CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》中，有哪些更新要点值得关注？新版《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》备受关注，今年的更新亮点，主要有以下四个方面。
第一方面，该指南新增了一些少见不良事件的管理，如NCCN指南、ASCO指南等尚未纳入的耳毒性和膀胱毒性等。
此次指南首次纳入，希望能够警示临床医生关注到少见不良事件的发生及可能产生的后果，如，在免疫治疗时，可能会产生神经性听力减退或丧失、无菌性膀胱炎。
临床医生应做到及时干预，给予相应的治疗。
第二方面，指南内容更加精准，新增重症及难治性毒性管理，不良事件定义更加明确。
如，心脏毒性，过去对于无症状的心肌损伤并无精准的定义，今年指南做出解释，即无症状的心肌损伤应要求CK-MB高于正常上限2.5倍以上，同时伴有肌钙蛋白升高，但无心电图和心脏彩超异常，无异常体征表现。
此外，对于肝脏毒性，指南将其主要类型更新为肝细胞型、胆管炎型和混合型。
皮肤毒性、神经毒性、血液毒性、内分泌毒性、肾脏毒性等多个内容都进行了更加精准地更新。
第三方面，今年新版指南更符合中国人群特点。
目前我国有包括PD-1、PD-L 1、CTLA-4等多类免疫治疗药物可及可用。
随着我国原研免疫抑制剂上市及针对中国人群原创研究的迅速开展，多项研究数据，包括毒性数据相继披露，为我国免疫治疗临床实践带来夯实的循证医学证据。
从既往大量引用参考国外前沿研究进展，到今年大篇幅参考我国原研免疫治疗的III期临床研究数据，涵盖了多项单中心或多中心的真实世界研究数据，进一步补充了基于中国人群的循证医学证据，为指导我国免疫治疗临床实践提供重要参考。
源于中国的论文越来越多，这从指南引用的参考文献可以明显看到这种变化。
第四方面，新版指南聚焦全程管理，更新了常用免疫抑制剂的用法、用量和适应症，新增了基于症状的毒性早期识别和重症及难治性毒性管理等内容。
2024CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南
肺部毒副反应的识别与管理
肺部毒副反应是免疫检查点抑制剂治疗中常见的一种不良反应，包括肺炎、间质别高危患者，监测肺功能，避免吸烟。
诊断 2
影像学检查，如胸部X线、CT，以及肺功能测试。
治疗 3
停用免疫检查点抑制剂，应用糖皮质激素、抗生素等。
治疗期间应密切监测患者的症状和肺功能，及时调整治疗方案。
定期随访
患者出院后应定期回医院复查，医生会根 据患者的病情调整治疗方案，并提供必要 的支持和指导。
总结与展望
免疫检查点抑制剂治疗在肿瘤治疗中发挥重要作用，为患者提供新的治疗选择 。 未来研究方向包括提高疗效、降低毒副反应、探索联合治疗方案。
及时干预
3
根据毒副反应的严重程度，采取相应的治疗措施，如激素治疗、免疫抑制剂治疗或支持治疗
。
预后监测
4
密切监测患者的神经系统功能，及时调整治疗方案，并做好预后评估和随
访工作。
心血管系统毒副反应的识别与管理
识别
心血管毒副反应包括心肌炎、心包炎、心律失常和心力衰竭等，可能与免疫检 查点抑制剂相关的免疫系统过度活化有关。
1 1. 常见的毒副反应
2 2. 发生率
免疫检查点抑制剂可以导致一 系列毒副反应，包括免疫相关 不良反应（irAEs）和非免疫相 关不良反应。
irAEs 的发生率因药物而异， 但总体发生率约为 10-70%。
3 3. 严重程度
irAEs 的严重程度范围从轻微 至危及生命。大多数 irAEs 可 控，但一些 irAEs 可能会导致 疾病进展甚至死亡。
如ALT、AST、ALP、TBIL等
评估肝损伤程度 2
根据肝功能指标变化进行评估
及时调整治疗方案 3
根据肝功能指标变化及时调整免疫检查点抑制剂的剂量或停药
《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：对比NCCN免疫治疗相关毒性管理指南
收稿日期：２０１９ １２ ０４ＤＯＩ：１０．１３２６７／ｊ．ｃｎｋｉ．ｓｙｚｌｚｚ．２０２０．０１．００２作者简介：赵 静（１９８７ ），女，安徽宣城人，主治医师，硕士，从事肺癌的个体化内科治疗研究通信作者 Ｅ ｍａｉｌ：ｓｕｓｕ＿ｍａｉｌ＠１２６．ｃｏｍ·指南解读·《ＣＳＣＯ免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：对比ＮＣＣＮ免疫治疗相关毒性管理指南赵 静，苏春霞（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科，上海２００４３３）摘要：随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用日益广泛，其不良反应管理的必要性和重要性日益凸显。
２０１８年，美国国家综合癌症网络（ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ，ＮＣＣＮ）发表《免疫治疗相关毒性的管理指南》，系统介绍和讨论不良反应的管理流程。
随着国产免疫治疗药物相继进入临床，保障临床应用的规范化和安全性显得刻不容缓，中国临床肿瘤学会（ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣＳＣＯ）于２０１９年４月推出首部《ＣＳＣＯ免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》。
本解读将简要介绍ＣＳＣＯ指南的内容，并对比其与ＮＣＣＮ指南的差异，以期为不良反应的管理带来更深层次的理解。
关键词：肿瘤／治疗；程序性细胞死亡受体１；免疫疗法；抗体，单克隆／治疗应用；药物相关性副作用和不良反应；药物疗法管理；中国；诊疗准则；指南中图分类号：Ｒ７３；Ｒ７３０．５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１ １６９２（２０２０）０１ ００１１ ０５ＣｏｍｍｅｎｔｓｏｎＣＳＣＯｍａｎａｇｅｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｆｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｏｍｐａｒｉｎｇｗｉｔｈＮＣＣＮｇｕｉｄｅｌｉｎｅＺｈａｏＪｉｎｇ，ＳｕＣｈｕｎｘｉａ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３３）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔｏ：ＳｕＣｈｕｎｘｉａ，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｕｓｕ＿ｍａｉｌ＠１２６．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＩＣＩｓ）ｈａｖｅｂｅｅｎｕｓｅｄｉｎａｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｎｕｍｂｅｒｏｆｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ，ｓｏｔｈａｔｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｈａｓｂｅｃｏｍｅｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｎｅｃｅｓｓａｒｙａｎｄｉｍｐｏｒｔａｎｔ．Ｉｎ２００８，ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍ ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｆｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｆｒｏｍｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎｗｈｉｃｈｄｅｔａｉｌｅｄｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｆｏｒｔｏｘｉｃｉｔｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ＷｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｕｓｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅＩＣＩｓ，ｉｔｈａｓｂｅｃｏｍｅｕｒｇｅｎｔｔｏｇｕａｒａｎｔｅｅｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．ＩｎＡｐｒｉｌ２０１９，ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎ ｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ（ＣＳＣＯ）ｄｅｖｅｌｏｐｅｄＣＳＣＯｍａｎａｇｅｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｆｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｈｅｒｅ，ｗｅｗｉｌｌｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅＣＳＣＯｇｕｉｄｅｌｉｎｅｂｒｉｅｆｌｙａｎｄｃｏｍｐａｒｅｔｈｅｓｅｔｗｏｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，ｈｏｐｉｎｇｔｏｇｅｔａｔｈｏｒｏｕｇｈａｎｄｉｎ ｄｅｐｔｈｕｎｄｅｒ ｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｍａｎａｇｉｎｇｉｍｍｕｎｅ ｒｅｌａｔｅｄｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｅｏｐｌａｓｍｓ／ｔｈｅｒａｐｙ；ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ／ｔｈｅｒａ ｐｅｕｔｉｃｕｓｅ；ｄｒｕｇ ｒｅｌａｔｅｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｍａｎａｇｅｍｅｎｔ；Ｃｈｉｎａ；ｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅ；ｇｕｉｄｅｂｏｏｋｓ 近年来，免疫治疗成为有望治愈肿瘤的重要手段，主要作用于人体免疫系统。
免疫治疗的毒性管理
免疫治疗的毒性管理免疫治疗作为一种创新的癌症治疗方法，为许多患者带来了新的希望。
然而，就像任何治疗手段一样，免疫治疗也可能伴随着一些毒性反应。
有效的毒性管理对于保障患者的治疗效果和生活质量至关重要。
免疫治疗的作用机制独特，它通过激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
但有时，免疫系统过度活跃可能会导致正常组织受到损伤，从而引发各种毒性反应。
这些毒性反应可以累及身体的多个器官和系统，常见的包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统、肺部等。
皮肤毒性是免疫治疗中较为常见的一种。
患者可能会出现皮疹、瘙痒、红斑，严重的情况下甚至会出现大疱性皮炎。
对于轻度的皮肤症状，可以通过使用保湿霜、局部糖皮质激素等进行治疗。
如果症状较为严重，可能需要口服糖皮质激素或者暂时停止免疫治疗。
胃肠道毒性也是不容忽视的。
患者可能会出现腹泻、腹痛、结肠炎等症状。
轻度的腹泻可以通过调整饮食、使用止泻药物来控制。
但对于严重的结肠炎，可能需要使用高剂量的糖皮质激素，甚至免疫抑制剂。
肝脏毒性表现为转氨酶升高、胆红素升高等。
在治疗过程中，需要定期监测肝功能指标。
如果发现异常，应根据严重程度采取相应的措施，如暂停免疫治疗、使用保肝药物等。
内分泌系统的毒性反应可能会影响甲状腺、垂体、肾上腺等器官的功能。
例如，甲状腺功能减退或亢进，患者可能会感到疲劳、体重变化、情绪波动等。
对于内分泌系统的问题，需要及时补充相应的激素进行替代治疗。
肺部毒性相对较为严重，可能表现为肺炎。
患者可能会出现咳嗽、呼吸困难等症状。
一旦怀疑有肺部毒性，需要立即进行胸部影像学检查，并采取积极的治疗措施，包括使用糖皮质激素等。
在免疫治疗的过程中，早期发现和准确评估毒性反应是至关重要的。
这就需要医护人员对患者进行密切的监测和随访。
在治疗前，要对患者进行全面的评估，包括了解患者的基础健康状况、合并疾病等。
治疗过程中，要定期进行相关的实验室检查和影像学检查，以及时发现潜在的毒性反应。
患者的教育也是毒性管理的重要环节。
ESMO免疫治疗指南全解
ESMO免疫治疗指南全解免疫治疗是肿瘤治疗中革命性的突破，目前已成功用于治疗多种实体瘤（黑色素瘤、非小细胞肺癌、泌尿系统肿瘤、消化系统肿瘤及经典霍奇金淋巴瘤等）。
随着应用人群的迅速增加，越来越多的不良反应被报道，其中一些不良反应与治疗后产生的免疫系统功能增强有关，但是，现阶段人们对于这种不良反应的认知仍存在诸多不足。
基于现有经验，欧洲临床肿瘤协会（ESMO）发表了《免疫治疗的毒性管理：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》，中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组进行了翻译。
本指南解读将以ESMO指南为基础，结合临床实践，详细阐述各不良反应的特点、临床管理路径及未来研究方向。
随着免疫治疗在肿瘤治疗中取得的成功，越来越多的患者已经在使用或即将可能使用该疗法。
免疫治疗因其毒性与传统化疗不同，带来了新的临床问题，也为肿瘤科医生带来了新的挑战——如何了解认识免疫治疗的毒性特点，从而更好地控制和处理免疫治疗带来的不良反应。
近期，欧洲临床肿瘤协会（ESMO）发表了《免疫治疗的毒性管理：ESMO诊断、治疗及随访临床实践指南》（以下简称该指南）。
在沈琳教授的指导下，中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组对该指南进行了翻译，得到了广大肿瘤科医生的大力支持。
该指南提出的免疫相关毒性主要分为免疫相关皮肤毒性、内分泌疾病、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎以及罕见的免疫相关毒性（神经系统毒性、心脏毒性、风湿免疫毒性、肾毒性、眼毒性）等。
各个章节分为发生率、诊断、处理措施三大部分。
最后总结出按照不同症状等级进行的分级处理步骤，对临床应用有明确的指导价值。
但是，目前免疫检查点抑制剂（ICPis）的临床应用时间有限，在我国尚未得到国家食品药品监督管理总局的批准，多为临床研究用药。
本文将重点阐述临床中处理免疫相关不良反应时需要注意的事项，并指出该指南的不足之处。
希望随着使用经验的不断积累，在广泛交流的基础上，能够进一步深入研究毒性预测的标志物、预防方法等热点问题。
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免疫相关肝脏毒性
❖ 所有接受ICPi治疗的患者在每个治疗周期前，都需要检测血清转氨酶和胆红素水平以评估是否 有肝炎症状或体征。
胃肠道毒性
❖ 癌症免疫治疗中抗CTLA4单抗治疗引起的胃肠道毒性已有详细描述。 ❖ 但是在抗PD-1和抗PDL-1单抗以及抗CTLA4和抗PD-1单抗联合治疗中描述较少。
处理流程
免疫相关内分泌疾病- I型糖尿病
❖ ICPi治疗引起原发性糖尿病的概率很低（＜1％）。 ❖ 抗PD-1和PD-L1（或免疫联合治疗）治疗引起的糖尿病比ipilimumab治疗更常见。 ❖ 对于ICPi治疗的患者，为及时发现糖尿病（Ⅰ/Ⅱ型）， 建议常规检测血糖水平。即使是Ⅱ
型糖尿病患者也可能会发生不常见，但是危及生命的酮症酸中毒。
ipilimumab联合nivolumab治疗中的垂体炎发生率分别为1%、16％和8％。 ❖ 抗PD-1和抗PD-L1治疗的患者中垂体炎发生率极低。
免疫相关内分泌疾病-垂体炎
❖ 诊断与鉴别诊断： 患者可能有不同的主诉。对于头痛和视觉障碍需要立即评估，需要注意鉴别脑转移、软脑膜疾 病、脑血管疾病和垂体炎。脑部磁共振检查主要表现为肿胀或扩大的脑垂体。若血中促甲状 腺激素、促肾上腺皮质激素和/或卵泡刺激素/黄体生成素比值（FSH/LH）同时降低，提 示最可能的诊断为脑垂体炎。患者还会表现出甲状腺功能减退和/ 或肾上腺皮质功能减退， 还有可能有低睾酮的相关主诉。
免疫治疗的毒性管理
免疫检查点抑制剂针对的靶点
❖ 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4）
❖ 程序性死亡受体（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配体PD-L1
免疫检查点抑制剂的毒性分类
PD-1/PD-L1阻断剂的免疫相关毒性
❖ 抗PD-1/PD-L1免疫治疗最常见的不良事件是乏力，其发病机制尚不清楚。 ❖ 严重毒性比CTLA4阻断剂ipilimumab（伊匹单抗）相对更少见。
CTLA4 和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性
❖ CTLA4联合PD-1/PD-L1免疫治疗仅在转移性黑色素瘤中获批。 ❖ 95%的患者会出现治疗相关的不良事件。其中55%为≥3级不良事件。 ❖ 在联合治疗中，irAE不仅发生得更早，持续时间也更长。
抗PD-1 单抗相关胃肠道毒性
❖ 有关抗PD ivo l uma b或pembrolizumab中更常见，3~4级毒性的发生率在后两者为1%~2%。
❖ 临床剂量为3 mg/kg时，60%~85%的人群出现irAE：大多数是1~2级毒性，约 10%~27%的人会发生3~4级毒性，
❖ 临床剂量为0.3 mg/kg时并没有观察到3~4级的不良事件，而使用10 mg/kg时，3~4 级毒性上升到30%。当ipilimumab 以10 mg/kg继以维持剂量作为辅助治疗时，3~4 级irAE的发生率为41.6%，5级irAE的发生率为1.1%。
❖ 甲状腺功能亢进和减退均有报道，其中甲状腺功能减退更为常见。甲状腺功能亢进通常是暂 时性的，并且可能进展为甲状腺功能减退。
❖ 机制尚不明确，可能的原因是由T细胞而非B细胞自身免疫介导。
免疫相关内分泌疾病-垂体炎
❖ 垂体炎作为一种脑垂体前叶炎症，在未使用抗CTLA- 4药物治疗的患者中极为罕见。 ❖ 现在，研究报道的ipil imumab 3 mg/kg、ipil imumab 10 mg/kg以及
免疫相关皮肤毒性
❖ 皮肤不良事件是最常见的不良事件，并且经常在治疗的早期出现（治疗开始后的前几个星期 ）。
❖ 严重的皮肤不良事件较为罕见，且通常不需要停止治疗或药物减量。 ❖ 最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜风，但后者最常见于黑色素瘤患者。
免疫相关皮肤毒性诊治流程
免疫相关内分泌疾病-甲状腺
❖ 输注反应 ❖ 免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）或特殊关注的不良事
件（adverse events of special interest，AEoSI）
Ipilimumab（抗CTLA4单抗）的免疫相关毒性
1、皮肤毒性常为首发症状。 2、毒性特征表现为剂量依赖性。
最后一剂ipillimumab治疗后数月出现。ipillimumab的半衰期是2 周，但在药物清除后生 物学效应仍可持续很长时间。 ❖ 最常见的症状是腹泻。其他的症状包括腹痛、便血、体重减轻、发热和呕吐。口腔溃疡、肛门 病变（肛瘘、脓肿、肛裂）和肠外表现（例如关节痛、内分泌紊乱、皮肤病变、肝炎、肾炎、 心包炎和胰腺炎）也可能与抗CTLA4治疗介导的小肠结肠炎有关。
抗CTLA4 单抗介导的胃肠道毒性
❖ 抗CTLA4单抗治疗相关irAE中最常见和最严重（3级或更高）的毒性反应。治疗中止的首要 原因。
❖ 应用非甾体抗炎药（NSAID）与ipillimumab介导的小肠结肠炎发生风险增加有关。 ❖ 在1~10次抗CTLA4单抗输注治疗中，胃肠道症状可以发生于任何时间。小肠结肠炎也可能在
抗CTLA4 单抗介导的胃肠道毒性
❖ Ipillimumab相关结肠炎的标志物：基线的肠道微生物组成也许可以预测ipillimumab介 导的结肠炎。更具体地说，在基线时拟杆菌属细菌比例增加可以使接受ipillimumab治疗 后的患者免于发生结肠炎。一项最新的研究表明，独特的基线肠道菌群的组成与结肠炎相关 。大多数基线时与结肠炎相关的细菌是厚壁菌属，而与结肠炎无关的是拟杆菌属。
CTLA4 和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性
irAE概述
❖ 一般而言，irAE发生相对较早，大多数在ICPi治疗开始后的数周到3个月内出现。 ❖ 但是，首个irAE也可以在治疗结束的1年后出现。
患者选择和基线评估
❖ 病史（和家族史）； ❖ 一般状况； ❖ 自身免疫性疾病； ❖ 基线实验室检查和影像学检查； ❖ 既往接受免疫检查点抑制剂者；