非典型溶血尿毒综合征_杨柳

抗 H 因子抗体
70 ～ 80
30 ～ 40
20
MCP
10 ～ 15
MCP
无表达
无明确治疗指征
＜ 20
15 ～ 20
CFI
4 ～ 10
FI
水平或活性减低
30 ～ 40
60 ～ 70
70 ～ 80
CFB
1 ～2
FB
C3 转化酶稳定
30
70
1 例复发
C3
5 ～ 10
补体 C3
抵抗 C3b 失活
40 ～ 50
ABSTＲACT Ｒecently，studies confirmed with the relationship between atypical Hemolytic uremic syndrome （ aHUS） and gene mutations of many complement factors，activators and regulators． Gene screening is helpful for diagnosis and prognosis and predicts the outcome of renal transplantation． New focus on pathogenesis of aHUS is fusion protein product of CFH related protein 1 （ CFHＲ1） / CFH rearrangements． Clinical trials show that proper complement regulation treatment could control aHUS development and improve prognosis． Eculizumab，plasma exchange，immunosuppressive therapy and organ transplantation are included in aHUS therapeutic guideline． Liver transplantation for patients before end stage renal disease needs further exploration． This review summarizes progression of diagnosis and treatment of aHUS．
表 2 非典型溶血尿毒综合征常见基因异常及临床结局［5］
突变基因 频率（ % ）
突变基因 蛋白产物
主要影响
血浆置换 缓解率（ % ）
远期预后 死亡或进入 ESＲD（ % ）
移植肾复发率（ % ）
CFH
20 ～ 30
FH
无法结合内皮
60
70 ～ 80
80 ～ 90
CFHＲ 1 /3
6
CFHＲ 1 /3
关键词 非典型 溶血尿毒综合征 基因突变 补体调节
Ｒecent advances in atypical hemolytic uremic syndrome YANG Liu，XIE Honglang National Clinical Ｒesearch Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China
60
40 ～ 50
THBD
5
血栓调节蛋白 减轻 C3b 失活
60
60
1 例复发
FB： B 因子； FD： D 因子； FH： H 因子； FI： I 因子； CFH： 补体 H 因子； MCP： 膜辅蛋白； CFHＲ： H 因子相关蛋白； THBD： 血栓调节蛋白； ESＲD： 终末 期肾病； 频率： 非典型溶血尿毒综合征患者中基因突变频率； CFI： 补体 I 因子； CFB： 补体 B 因子
突变） ，具有 CFH、C3 或 CFB 突变的患者中 8% ～ 10% 为联合突变，MCP 或 CFI 突变者则有约 25% 存在联合 突 变，CFH 或 CFI 突 变 者 预 后 与 联 合 突 变无关。50% MCP 联合突变患者起病 3 年内进展 至 ESＲD，而 MCP 单基因突变者仅 19% ，MCP 单基 因突变者肾移植结局优于基因联合突变者。可见 对于 CFH、MCP 单 倍 型 和 所 有 已 知 与 aHUS 相 关 基因进行分析有助于判断预后。
治疗
血浆置换是治疗 aHUS 的一线疗法。通过清除 抗 FH 自身抗体和过度活化的补体成分以及补充消 耗的补体成分发挥作用。Igarashi 等［10］于 2014 年 发表的《溶 血 尿 毒 综 合 征 诊 治 指 南》建 议 确 诊 为 aHUS 后尽快进行血浆置换治疗，每次治疗成人需 处理 1 ～ 2 倍 血 浆 当 量，儿 童 血 浆 量 为 50 ～ 100 ml / kg，推荐每日行血浆置换，至溶血控制后逐渐递 减至每周 3 ～ 5 次。对血红蛋白低于 60 g / L 者应补 充红细胞悬液，除非有严重出血倾向或大出血，否则 不建议输注血小板。携带补体基因缺陷的个体多依 赖血浆置换治疗，维持期需每周或每两周进行一次。 除 MCP 基因突变外，其余补体基因突变均对血浆置 换治疗反应良好［2，11］。
表 1 非典型溶血尿毒综合征病因筛查［5］
图 1 补体替代途径［2］
FB： B 因子； FD： D 因子； FH： H 因子； FI： I 因子； MCP： 膜辅蛋白； MAC： 膜攻击复合体； * ： aHUS 患者可能发生病变的环节
等补体成 分 水 平 升 高，提 示 存 在 补 体 替 代 途 径 活 化［3］。1981 年，Thompson 等［4］报道一对 aHUS 患者 兄弟均不产生补体替代途径的调节因子 FH，而其近 亲婚配的父母体内 FH 水平均仅为正常人的一半， 表明此 类 患 者 存 在 遗 传 缺 陷。1998 年，研 究 发 现 aHUS 与含有 FH 及其他补体调节因子基因的染色 体 1q32 有关。后续基因 学 研 究 发 现，50% ～ 60% aHUS 患者存在遗传性或获得性补体替代途径调节 异常，其中 20% 携带编码补体替代途径主要调节因 子 FH 的基因突变，另有 10% 患者抗 FH 自身抗体 阳性［5 － 7］（ 表 1） 。
近年来研究证实，aHUS 与多种补体成分、活化 因子 及 调 节 因 子 基 因 突 变 密 切 相 关。1965 年， Campbell 等［1］最先报道一对同卵双生子发生溶血 性贫血和氮质血症，随后陆续报道以儿童为先证者 的家族性 aHUS。1974 年，人们首次发现 aHUS 患者 血清补体 C3 水平下降而 C4 正常，且 C3b、C3c、C3d
肾脏病与透析肾移植杂志 第 25 卷 第 1 期 2016 年 02 月
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且诱导 C5b-9 沉积于内皮细胞表面，最终造成羊红 细胞溶血。此结果表明 CFHＲ1 / CFH 融合基因通过 造成补体途径终末阶段过度活化导致内皮细胞破 坏。aHUS 患 者 中 32% 存 在 CFHＲ1 纯 合 子 缺 失， 25% 检测到抗 CFH 抗体，而 82% 具有 CFHＲ1 纯合 子缺失的患者为 CFH 抗体阳性，可见 CFHＲ1 纯合 子缺失与抗 FH 抗体的形成密切相关［9］。
目前已在 aHUS 患者发现补体 H 因子（ CFH） 及 五种 CFH 相关蛋白（ CFHＲ） 基因异常的报道，CFH 及 CFHＲ1-5 基因同源重复序列导致非等位基因同 源重组、基因重排。4. 5% aHUS 患 者 存 在 CFH 和 CFHＲ 杂合子基因重排，此类患者临床预后差、肾移 植术后复 发 率 高，Valoti 等［8］ 发 现 5 例 携 带 CFH / CFHＲ1 基因的患者中有 2 例存在 CFHＲ1 / CFH 融 合基因，其蛋白产物含有 4 个短 FHＲ1 简易重复序 列和 20 个 FH 简 易 重 复 序 列，功 能 分 析 显 示 CFHＲ1 / CFH 融合基因产物能够竞争性拮抗 FH 并
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J Nephrol Dialy Transplant Vol． 25 No． 1 Feb． 2016
测志贺毒素和抗脂多糖抗体排除典型 HUS 及测定 ADAMTS13 活性及抗体水平排除 TTP 等（ 表 2） 。
C3、C4、FH、FI、MCP、抗 FH 抗体以及 CFH、补 体 I 因子（ CFI） 、MCP、补体 B 因子（ CFB） 和 C3 突 变 的 基 因 筛 查 是 直 接 、有 效 地 排 查 手 段 ，应 对 所 有 外显 子 而 非 仅 针 对 某 些 熟 知 位 点 进 行 筛 查。 Bresin 等［6］通 过 基 因 筛 查 发 现 795 例 aHUS 患 者 中 44% 存在基因突变（ 41% 单基因突变，3% 联合
病因
正常人体 内 持 续 存 在 低 水 平 C3 活 化 裂 解 为
DOI： 10． 3969 / cndt． j． issn． 1006-298X． 2016． 01． 016 ［作者单位］ 南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研
究中心 全军肾脏病研究所（ 南京，210016）
C3a 和 C3b，C3a 和 C3b 抑制 C3 裂解以避免补体旁 路途径过度活化、攻击自身组织。aHUS 患者存在 补体替代途径失控，C3 裂解产生 C3b 后结合 B 因 子，C3Bb 复合物即 C3 裂解酶能够促进更多 C3b 生 成，新 C3b 片段结合 C3 转换酶后形成 C5 转换酶， 作用于 C5 使其裂解为 C5a 和 C5b，后者陆续结合 C6、C7、C8 和 C9 产生膜攻击复合体（ MAC） ，造成内 皮细胞损伤、血小板活化、炎症反应和血栓形成。该 级联反应受多种蛋白调控，如 I 因子 （ FI） 、H 因子 （ FH） 、血栓调节蛋白和膜辅蛋白（ MCP） 等（ 图 1） 。