黄芪治疗心力衰竭机制的研究进展_沈启明

心力衰竭（ＨＦ）是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及（或）射血能力受损而引起的一组综合征。

由于心室收缩功能下降射血功能受损，心排血量不能满足机体代谢的需要，组织器官血液灌注不足，同时出现肺循环和／或体循环淤血，临床表现主要为呼吸困难、体力活动受限和水肿［１］。

近年来ＨＦ的发病率不断上升，我国ＨＦ发病率为０．９％，在３５～７４岁成年人中约有４００万的ＨＦ患者［２］，并呈逐年上升的趋势，大约有６０％的ＨＦ患者在确诊后５年内死亡。

目前，ＨＦ的防治不容乐观，患病率及死亡率逐年升高，５年存活率与恶性肿瘤相仿，因此ＨＦ防治仍是世界性的难题，药物治疗仍有很大的优化空间［３－４］。

黄芪是迄今治疗ＨＦ的单味中药中研究最多的药物之一，研究证实黄芪具有扩张冠状动脉，增强抗缺氧能力，防止脂质过氧化，改善心功能，降低血清肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）浓度，以及抑制细胞内钙超载等作用，本文就黄芪治疗ＨＦ的机制研究综述如下。

1改善心肌舒缩功能心肌的舒缩功能与ＨＦ密切相关，收缩压最大上升速率（＋ｄｐ／ｄｔｍａｘ）、舒张压最大下降速率（－ｄｐ／ｄｔｍａｘ）及左室收缩压（ＬＶＳＰ）是反映心室舒缩性能较好的指标［５］。

黄芪总皂苷能够改善心脏舒张功能，提高心室肌顺应性，提高脏器灌注压而负性频率作用不显著，并且不增加心肌耗氧量［６］。

李伟等［７］曾观察黄芪总皂苷注射液对心得安（盐酸普萘洛尔片）诱发ＨＦ犬心脏舒缩功能的影响，发现给药后急性ＨＦ犬＋ｄｐ／ｄｔｍａｘ和ＬＶＳＰ明显增加，显示黄芪具有增强心肌收缩性能的作用；同时该注射液又能增加－ｄｐ／ｄｔｍａｘ，表明黄芪亦可提高左心室舒张性能。

杨勇娟［８］研究黄芪注射液（主要成分为黄芪总皂苷）结合西药治疗慢性充血性ＨＦ的疗效，治疗２１天后，中药治疗组的临床疗效总有效率为９０．６３％，西药对照组临床疗效总有效率为７３．３３％，治疗组的每搏输出量、心排血量、心脏指数、左室射血分数较治疗前均有明显改善，表明加用黄芪注射液可改善心肌舒缩功能，明显提高ＨＦ的治疗效果。

包祥宁［９］实验表明黄芪总皂苷的正性肌力作用一方面通过抑制磷酸二酯酶活性，能够使环磷腺苷（ｃＡＭＰ）分解减少，心肌细胞内ｃＡＭＰ浓度增加，促使钙离子释放，从而加强心肌细胞的兴奋－收缩耦联活动；另一方面通过抑制心肌细胞Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶而引起与洋地黄类药物相似的作用。

2排钠利尿研究发现，黄芪有短暂的排钠利尿作用，但其作用机制目前尚不清楚。

桂定坤等［１０］发现，在应用黄芪水提物后，健康人尿钠排泄量在１．５ｈ和２ｈ分别增加７３％和４３％，２ｈ时达高峰，４ｈ时作用基本消失。

４ｈ内尿量排泄增加，而尿钾排泄量无增加，１２ｈ和２４ｈ尿量及尿电解质排泄量也无显著改变。

李森等［１１］对比了呋塞米与黄芪的利尿作用发现，对于生理盐水负荷的大鼠，两者均有利尿作用，且呋塞米作用强于黄芪，但呋塞米组Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ－排泄量明显增加，而黄芪组利尿作用较为缓和，对电解质无明显影响。

和惠云等［１２］将４７例产生利尿剂抵抗的难治性ＨＦ患者分为两组，中药组在常规治疗基础上持续静脉泵入呋塞米和多巴胺及静脉滴注黄芪注射液，对照组采用常规利尿剂及其他抗ＨＦ治疗，连续３～５天，结果发现２组治疗后各项观察指标较治疗前都有改善，但中药治疗组改善更加明显，表明大剂量黄芪注射液能在抗ＨＦ同时与呋塞米和多巴胺协同促进利尿。

它们可能作用于利尿剂抵抗的不同方面，协同改善利尿剂抵抗，减轻水钠潴留及心脏负荷。

最新研究表明，黄芪的利钠利尿的机制可能与·文献综述·黄芪治疗心力衰竭机制的研究进展沈启明马丽红（中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院中医科，北京１０００３７）通信作者：马丽红，Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｌｈ４４６３＠１６３．ｃｏｍ【关键词】黄芪；心力衰竭；进展；文献综述其增加ＨＦ患者心钠肽活性密切相关。

而心钠肽能抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统（ＲＡＡＳ），增加肾小球滤过率，利尿排钠，从而减轻心脏的负担，改善ＨＦ症状［１３］。

3改善心肌能量代谢近年来研究发现，ＨＦ时心肌重构和心肌舒缩功能的降低，其实质可归咎于心肌能量供应不足，造成基因表达异常而引起的一种超负荷心肌病［１４］，尤其能量底物利用障碍是导致慢性ＨＦ进行性恶化的重要机制，认为ＨＦ是“燃料耗尽的发动机”［１５］。

能量代谢障碍是心肌肥厚和充血性ＨＦ重要推动因素之一。

三磷酸腺苷（ＡＴＰ）是心肌组织内唯一能够直接利用的能源。

生理情况下ＡＴＰ可被线粒体内肌酸激酶从内膜转移并形成磷酸肌酸（ＣＰｒ），ＣＰｒ在需能部位再经肌酸激酶（ＣＫ）催化转为ＡＴＰ以供利用。

ＣＫ分为Ｍ亚单位和Ｂ亚单位。

ＨＦ时，Ｂ亚单位的ｍＲＮＡ及蛋白表达增加，使心肌细胞内ＣＫ－ＭＢ亚型的比例增加而ＣＫ－ＭＭ的比例降低，ＣＫ－ＭＢ的活性低于ＣＫ－ＭＭ，因此导致ＣＫ总活性降低［１６］，ＡＴＰ与ＣＰｒ之间的能量转换产生障碍，从而使能量产生不足、利用障碍。

苏敬泽等［１７］在研究黄芪总皂苷和黄芪多糖对乳鼠肥大心肌细胞ＣＫ－ＭＢ的影响中发现，黄芪总皂苷能显著对抗血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）引起的ＣＫ－Ｂ表达增加和ＣＫ－Ｍ表达减少，使心肌细胞的ＣＫ－Ｂ和ＣＫ－Ｍ亚基的表达趋于正常，说明黄芪组分可在分子水平上抑制ＡｎｇⅡ对心肌细胞能量代谢的影响。

冯琳等［１８］在对心肌损伤大鼠的研究中发现，黄芪总皂苷可增加损伤心肌细胞的ＡＴＰ含量，降低ＡＤＰ含量，推测黄芪总皂苷保护心肌细胞的可能机制是：通过抑制脂肪酸的氧化而增加葡萄糖代谢，使有限的氧产生更多的ＡＴＰ，同时抑制其降解，从而改善心肌的能量代谢。

4抑制心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡增加是ＨＦ发生发展的重要机制，细胞凋亡的调控是一个十分复杂的作用过程，其发生发展受多种基因调节。

ｂｃ１－２和ｂａｘ在细胞凋亡的调控中起着十分重要的作用，是两种作用截然相反的基因表达产物。

ｂｃ１－２具有抗心肌细胞凋亡作用，而ｂａｘ可以促进心肌细胞凋亡，两种蛋白表达比率（ｂｃ１－２／ｂａｘ）常用以表示心肌细胞凋亡的程度［１９］。

细胞凋亡时促凋亡基因ｂａｘ上调，ｂｃｌ－２／ｂａｘ比值下降［２０］。

李双杰等［２１］在对病毒致心肌炎小鼠心肌细胞凋亡的研究中发现，黄芪甲甙干预使心肌炎小鼠ｂｃｌ－２的表达明显高于对照组，同时使ｂａｘ的相对表达量明显低于对照组，ｂｃ１－２／ｂａｘ比值上升，显示了显著的抗心肌细胞凋亡的作用，且呈剂量依赖性，只有高剂量的黄芪甲甙才有抑制凋亡的作用。

Ｌｉ等［２２］在研究黄芪甲苷对阿霉素诱导鼠心肌毒素的影响中发现，模型组大鼠心肌细胞凋亡发生率增高，抗凋亡因子ｂｃｌ－２基因及蛋白表达下降，而促凋亡因子ｂａｘ基因及蛋白表达增强，ｂｃｌ－２／ｂａｘｍＲＮＡ比值降低；黄芪高剂量组大鼠心肌细胞的凋亡率显著下降，ｂｃｌ－２表达增强，ｂａｘ表达下降，ｂｃｌ－２／ｂａｘｍＲＮＡ比值明显上升。

黄芪甲苷可以下调阿霉素所致心肌损伤后ｂａｘ的表达，上调ｂｃｌ－２的表达，使ｂｃｌ－２／ｂａｘ的比值增加，心肌细胞凋亡明显减少。

从分子生物学角度证实了黄芪能够抑制心肌细胞凋亡，减轻心肌损伤［２３］。

5减轻相关炎性因子炎性因子在ＨＦ的发生发展中起重要作用。

白细胞介素－６（ＩＬ－６）、ＴＮＦ－α的水平与合并心血管危险因素患者发生ＨＦ有关［２４］。

ＨＦ时的炎症反应可刺激细胞产生促炎症细胞因子。

除免疫细胞（主要是活化的单核、巨噬细胞）之外，血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、心肌成纤维细胞均可产生促炎症细胞因子，尤其是活化进入心肌间质的巨噬细胞、中性粒细胞可能是心肌局部促炎症细胞因子生成的重要来源［２５］。

ＩＬ－６、ＴＮＦ－α作为细胞因子家族一员，与ＨＦ的发生、发展有密切关系。

杨杰等［２６］在心肌梗死后ＨＦ大鼠的研究中发现，与假手术组比较，模型组大鼠血清ＩＬ－６、ＴＮＦ－α呈高水平表达，２组差异具有统计学意义。

杨庆有等［２７］将４５例心功能Ⅱ或Ⅲ级的患者随机分为中药治疗组和西药对照组，中药治疗组在西药对照组即口服地高辛、利尿剂、血管扩张剂等药物基础上加用黄芪，结果发现，２组治疗后ＴＮＦ－α水平下降，左室射血分数（ＬＶＥＦ）增加，与治疗前比较差异有统计学意义，而且治疗后中药治疗组在ＴＮＦ－α下降水平、ＬＶＥＦ方面优于西药对照组，表明黄芪能抑制相关免疫反应，降低相关炎性因子含量。

巨噬细胞移动抑制因子（ＭＩＦ）作为前炎症细胞因子，可诱导Ｔ淋巴细胞、自然杀伤细胞产生干扰素－γ（ＩＦＮ－γ），促进ＴＮＦ－α、ＩＬ－６等炎性因子表达，是导致ＨＦ发生的一个新的炎性指标［２８］。

ＭＩＦ还可抑制神经－体液兴奋和心肌收缩力［２９］，现已成为多种炎症介质和细胞因子基因表达调控的关键因子。

杨志霞等［３０］在用黄芪多糖联合丹参酮对慢性心力衰竭（ＣＨＦ）大鼠细胞因子的活化进行干预的实验中发现，黄芪多糖对大鼠心肌组织及血清ＭＩＦ活化具有明显的抑制作用，使ＴＮＦ－α、ＩＬ－６表达明显下降，其作用机制可能与抑制ＭＩＦ基因表达，降低炎性因子水平，从而延缓ＨＦ发生发展有关。

因此，抗ＭＩＦ活化的中药有望成为ＣＨＦ治疗的新方向。

6抑制心肌纤维化心肌纤维化（ＭＦ）是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变，为许多心血管疾病最终的病理变化，也是ＣＨＦ心肌间质重塑的主要病理基础和心功能不断恶化的关键因素。

转化生长因子－β１（ＴＧＦ－β１）是一种强力的致心肌纤维化因子，其高水平表达常伴有ＭＦ的发生。

在体外，ＴＧＦ－β１可直接刺激大鼠心脏成纤维细胞合成和分泌Ｉ型和Ⅲ型胶原［３１］，基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）是降解细胞外基质的关键酶，ＭＭＰ－１３和ＭＭＰ－１４可降解胶原和纤维连接素，具有抑制ＭＦ的作用。

张召才等［３２］在研究黄芪总皂苷对慢性心肌炎ＭＦ的影响中发现，与模型组相比，黄芪总皂苷组大鼠的ＨＦ发生率和病死率都显著降低，且心肌组织ＴＧＦ－β１的表达降低，ＭＭＰ－１和基质金属蛋白酶抑制因子（ＴＩＭＰ－１）的表达被下调，但ＭＭＰ－１／ＴＩＭＰ－１比例基本稳定，提示黄芪甲甙表现出的抗ＭＦ效应可能与ＭＭＰ－１和ＴＩＭＰ－１的表达变化无关。

而ＭＭＰ－１３和ＭＭＰ－１４的表达被上调，提示黄芪总皂苷具有抗ＭＦ的作用，其机制至少包括抑制ＴＧＦ－β１和促进ＭＭＰ－１３和ＭＭＰ－１４的表达，进而抑制心肌重塑。

7展望黄芪治疗ＨＦ的机制与改善心肌舒缩功能、排钠利尿、改善心肌能量代谢、抑制心肌细胞凋亡、减轻相关炎性因子、抑制心肌纤维化等有关。

与其他抗ＨＦ药相比，黄芪的药理作用广泛，尤其在改善心脏泵血功能方面具有独特的作用：既增强心脏收缩功能，又能提高舒张功能。

目前，ＨＦ治疗已从原来的强心、利尿、扩血管模式转变为神经－内分泌综合调控模式，动物实验及临床研究证实黄芪具有调节心脏神经－体液因子、排钠利尿等作用，其作用是多途径、多靶点的，而且无明显不良反应，其作为心衰常规治疗的重要辅助药物可以减轻其他药物的不良反应，增强疗效，改善心功能，提高患者的生活质量。