晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物不良反应及应对(最新推荐)
抗血管生成靶向药不良反应-高血压处理
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服用ACEI可出现首剂现象（低血压），因此首次服药应严 格观察血压的变化， 使用钙离子拮抗剂时，应密切观察患者有无 头疼、头晕、面色潮红等现象，当患者 采用两种药物联合治疗 时，护士要了解其配伍禁忌，做好监护和指导。应用受体阻 滞剂 时，密切观察心率和血压，防止心动过缓。
抗血管生成靶向药物相关性高血压的治疗——非药物治疗
1 2
心理护理
晚期肿瘤给患者带来躯体功能、身体形象、社会地位等的变化，会使患者产生 多 维不良反应，所以心理护理十分必要 。
靶向药物治疗对于患者是全新的领域，应做好用药前宣教， 该类药物价格相对贵， 多数患者有所顾虑，进行用药指导，告 知靶向药物治疗的优越性，减轻患者的心理负 担，同时告知该药 存在一些不良反应，常见的不良反应是高血压、蛋白尿等，但对 症 处理后多可缓解，无需停药，遵医嘱安全用药。
抗血管生成靶向药物 导致高血压不良反应处理
前言
目前心脑血管疾病与肿瘤是我国居民死亡的主要原因，而心脑血管疾病死 亡占总死亡人数的４０％以上，高血压是心脑血管疾病的重要危险因素。
随着以血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂为代表的抗血管生成靶向药物 在临床中应用日益广泛，提高了抗肿瘤疗效，显著改善了肿瘤患者的预后.
4
靶向药高血压的诊断与评估
机制概述
一氧化氮的产生减少
3 2 1
内皮素1(ET-1)分泌增多
ET-1血管收缩，ET-1与eETA受体结合，减少NO，缩血管
微血管结构变化
微血管稀疏是高血压 发病的重要环节，表现为小动脉、毛细血管空间密度 降低
氧化应激增加
neves等通过动物实验证实 VEGF 抑制剂通过增加 NADPH氧化酶活性，引起体内氧化应激 增加、减少 NO产生，进而影响血管内皮功能，造成血管舒张功 能障碍。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识一、本文概述《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》旨在为中国的医疗专业人士提供一个全面、权威的指南，以便他们为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者选择最适合的抗血管生成药物治疗方案。
随着医学研究的深入，抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的作用日益凸显，其能够有效抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的生长和扩散。
然而，如何选择和应用这些药物，以最大程度地提高患者的生活质量和生存期，一直是临床医生面临的挑战。
本文基于国内外最新的研究成果和临床实践，结合中国患者的具体情况，对抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的应用进行了全面梳理和深入探讨。
共识内容涵盖了药物选择、剂量调整、不良反应管理等多个方面，旨在为临床医生提供科学、合理的治疗建议。
我们希望通过本文的发布，能够推动中国晚期NSCLC抗血管生成药物治疗的规范化、标准化，提高患者的治疗效果和生活质量，为我国的肺癌防治工作做出积极贡献。
我们也期待与广大医疗同仁共同学习、交流，不断完善和更新这一共识，以适应不断变化的医学环境和患者需求。
二、抗血管生成药物的作用机制与分类抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中发挥着重要作用，其主要作用机制是通过抑制肿瘤新生血管的形成，从而切断肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
这类药物主要包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体和多靶点酪氨酸激酶抑制剂等。
VEGFR TKI：此类药物通过抑制VEGFR的活性，阻断VEGF与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
常见的VEGFR TKI包括帕唑帕尼、舒尼替尼、阿帕替尼等。
抗VEGF单克隆抗体：这些药物通过与VEGF结合，阻止其与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
贝伐珠单抗是最常用的抗VEGF单克隆抗体之一，已经在晚期NSCLC的治疗中取得了显著疗效。
抗肿瘤药物的常见不良反应与处置对策
抗肿瘤药物的常见不良反应与处置对策Ⅰ目的为安全、正确地使用肿瘤化学治疗药物Ⅱ范围适用于全院各临床科室、药学部、医务部。
Ⅲ规程一、局部反应有些刺激性较强的抗肿瘤药，如长春碱类、葸环类、丝裂霉素和氮芥：等使用不当可引起严重的局部反应，使用时应予重视，预防为主和及时处理十分重要。
（一）栓塞性静脉炎：其表现为注入化疗药所用的静脉部位疼痛、皮肤发红，以后沿静脉皮肤色素沉着、脉管呈索条状变硬和导致静脉栓塞。
处理：为预防静脉炎的发生，应避免直接推注药物，而将化疗药物稀释后静注或静滴，然后采用生理盐水或5%葡萄糖充分冲洗输液血管，以减轻药物对静脉的刺激。
如需多次用药或患者静脉过细，均可采用锁骨下静脉穿刺法，将导管插入上腔静脉，则不会引起静脉炎，并可保留导管，使患者减少多次穿刺之痛苦，提高其的生活质量。
（二）局部组织坏死：当刺激性强的化疗药漏人皮下时，即可引起局部皮下组织的化学性炎症，表现为漏药局部红肿、疼痛严重，可持续2-3周。
如漏药当时未作处理，则可引起局部皮肤坏死、形成溃疡，需待数月溃疡才能愈合。
处理：1.及时发现：当化疗药漏于皮下时患者即刻感到局部明显疼痛，此时应立即停注药物，用生理盐水冲洗完输液管道内的化疗药物，拔出针头，重新选择其他血管穿刺输液；2.及时处理：用生理盐水作局部皮下注入，以稀释化疗药的浓度，并用2％普鲁卡因局部封闭，然后根据化疗药物的特性予以冷敷或热敷。
（三）抗肿瘤药静脉外渗的处理静脉滴注或推注化疗药物时，如果使用不当，可使药物外渗到皮下组织，轻者引起红肿、疼痛和炎症，严重时可致组织坏死和溃疡，较长时间不愈合，给患者带来痛苦。
因此，医务人员应了解药物外渗的原因、预防及处理方法，而后两项十分重要。
1.药物外渗的预防，具体措施如下：1.1化疗前应识别是发疱性还是非发疱性药物。
1.2输注化疗药的人员应受过专门训练或取得从事化疗的证明，按制定的方案进行化疗。
1.3以适量稀释液稀释药物，以免药物浓度过高。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识
晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状
• 1. 靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体 • 针对VEGF-VEGFR通路的大分子单克隆抗体类药物是研究较早，也是应用较为
伐珠单抗的联合治疗方案（Ⅰ级推荐，1B类证据）；对EGFR基因敏感突变的伴 脑转移的晚期NSCLC患者，可选择贝伐珠单抗联合EGFR-TKI的治疗方案（Ⅱ级 推荐，2A类证据）。
NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐
推荐意见10：对接受过2种系统化疗后的伴脑转移晚期NSCLC患者，推荐使用安罗 替尼（Ⅰ级推荐，2A类证据）。 2. 伴经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等的晚期NSCLC脑转移患者 贝伐珠单抗在该类型患者中积累了较为丰富的临床经验。 推荐意见11：对经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等晚期NSCLC脑转移患者， 推荐贝伐珠单抗缓解瘤周水肿、减轻症状。（Ⅱ级推荐，2A类证据）。
NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐
• （四）特定人群的治疗推荐
• 1. 伴无症状脑转移临床试验（BRAIN研究），在91例无症状脑转移非
鳞NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治疗的效果及安全性。 • 推荐意见9：对驱动基因突变阴性的伴脑转移的晚期NSCLC患者，可选用基于贝
结束，谢谢聆听
• 推荐意见5：对于驱动基因突变阴性，PS 0～1分的晚期NSCLC患者（包括鳞状 NSCLC和非鳞NSCLC），可一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺 铂治疗2～4个周期（Ⅱ级推荐，2B类证据）。
进展期非小细胞肺癌抗血管生成治疗进展
进展期非小细胞肺癌抗血管生成治疗进展王中泰;吴芳;颜彬桔;屈晶晶;张永昌;杨农【摘要】Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 85% of total cases of lung cancer, which has the highest incidence and mor-tality in China. Most patients with lung cancer present with advanced stage disease at the time of diagnosis. With the limited develop-ment of cytotoxic chemotherapy for NSCLC therapy, median overall survival in patients receiving platinum-based doublet chemothera-py has been less than one year in several trials. To date, anti-angiogenesis agents combined with chemotherapy, small molecule tyro-sine kinase inhibitors (TKI) and immune checkpoint inhibitors were commonly applied in NSCLC instead of purely chemotherapy, which makes a great breakthrough in NSCLC therapy. This review summarizes and discusses the application of anti-angiogenic therapy in ad-vanced NSCLC.%肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌总数的85%,大部分肺癌患者初诊时即为进展期.目前,细胞毒化疗在进展期NSCLC治疗的进步较为有限,多项研究中含铂二联方案化疗治疗下的中位总生存期(overall survival,OS)未超1年.抗血管生成治疗的出现打破现状,治疗策略由单纯的细胞毒化疗转换为抗血管生成与化疗、酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)和免疫检查点抑制剂联合的综合治疗模式.本文将对进展期NSCLC 抗血管生成治疗的应用现状进行探讨.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2018(045)019【总页数】7页(P973-979)【关键词】非小细胞肺癌;血管生成;抗血管生成治疗;靶向治疗;免疫治疗【作者】王中泰;吴芳;颜彬桔;屈晶晶;张永昌;杨农【作者单位】南华大学研究生院,湖南省衡阳市421001;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科;南华大学研究生院,湖南省衡阳市421001;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科;南华大学研究生院,湖南省衡阳市421001;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科;南华大学研究生院,湖南省衡阳市421001;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科;南华大学研究生院,湖南省衡阳市421001;湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠内科【正文语种】中文原发性支气管肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均位居第一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总病例数近85%［1］。
抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应、发生机制及处理
·综述·
抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应、发生机制 及处理
徐玲玲综述 顾康生审校
【摘要】通过抑制新生血管以达到控制肿瘤是目前抗肿瘤治疗的重要研究方向，抗肿瘤血管生成 靶向药物在临床肿瘤治疗中已广泛应用，包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素以及多靶点激酶抑制剂索 拉非尼、舒尼替尼等，药物不良反应包括高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤１：３愈 合不良以及索拉非尼和舒尼替尼较常见的疲乏、腹泻、手足综合征等，多数不良反应为１及或２级，患者 耐受性及依从性较好。
贝伐单抗用于转移性乳腺癌的研究ｕ¨中发生充 血性心衰约占３％，这些患者以往均接受葸环类药物 治疗，且近～半患者有左胸壁放疗史，心肌缺血偶见。 重组人血管内皮抑素的Ｉ一Ⅲ期临床研究表明其毒 性主要为心脏不良反应，目前报道【１２１重组人血管内 皮抑素的心脏毒性发生率为６．３８％一１３．２％，表现 为心肌缺血、心电图ＳＴ—Ｔ轻度改变、房室传导阻滞、 房性、室性期前收缩，多见于既往有冠心病、高血压病 史者。有报道２例晚期ＮＳＣＬＣ患者在重组人血管内 皮抑素联合吉西他滨后出现急性左心衰，该２例患者 既往均有高血压病史，用药前心肺功能正常，停药并
ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ａｌｒｅａｄｙ ｂｅｅｎ ａｐｐｌｉｃａｔｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ ｗｉｄｅｌｙ，ｉｎｃｌｕｄｅ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ｅｎｄｏｓｔａｒ，ｍｕｌｔｉ—ｔａｒｇｅｔ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｕｃｈ ａ８ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ．Ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎｃｌｕｄｅ
抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌ppt课件
N
PFS(月)
82
13.7
86
10.4
110
11.0
102
11.8
114
10.8
86
9.2
230
11.1
364
11.0
Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);
12
MO06.13.;6.Martin Reck,et ncet Oncol 2014;7. KATO T, et urice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S),
Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et ncet Oncol 2010;
Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu抗,e血t a管l.L生an成ce药t O物n联co合l 2T0K1I治3.疗晚期非小细胞肺癌
A+T 模式的未来研究发展
抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌
8
EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗
•EGFR TKI单药治疗 •目前标准治疗 •PFS: 9.2-13.7个月
EGFR TKI 厄洛替尼 吉非替尼 阿法替尼
研究 OPTIMAL EURTAC ENSURE JO22903 NEJ002 WJTOG3405 LUX-Lung 3
• 多靶点：
靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKI • Nintedanib
抗血管生成药物不良反应简介处理
182
2
✓ 出现蛋白尿者的mPFS及mOS较未出现者均相对延长，提示蛋白尿的出现与疗效的相 关性需要进一步研究。
Data on file
蛋白尿不良反应的防治建议
1.对于肾功能不全的患者，服用阿帕替尼时需要谨慎和密切监测，特别是肾 功能不全3 期或以上患者应慎用。 2.建议定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿情况，在最 初2个月内每2周检查1次尿常规和／ 或24小时尿蛋白定量，之后每４周检 查1次，发生蛋白尿时要及时就医。 3.如果发生＞2级的蛋白尿，建议暂停阿帕替尼用药，等待恢复正常。如果 恢复用药后再次出现＞２级的蛋白尿，可以下调１个剂量单元后继续阿帕 替尼 用药；如果蛋白尿仍然持续存在和加重，则建议停药。 4.一旦出现肾功能损伤或者肾病综合征，必须立即停药，并且积极进行支持 对症治疗。
阿帕替尼作用机制示意图
不良反应
可能的发生机制
高血压
NO产生减少 血管密度减少
蛋白尿
肾小球滤过屏障损伤 血栓性微血管病
出血
修复性血管生成抑制 血小板功能抑制
血栓事件
内皮细胞凋亡
血小板－内皮细胞稳态破坏 ，血小板聚集
细胞外基质暴露
胃肠道穿孔
修复性血管生成抑制 胃肠道管壁缺血 血小板功能抑制
伤口愈合综合征 修复性血管生成抑制 血小板功能抑制
阿帕替尼ii期临床研究中乏力的发生率为1794其中34级乏力的发生率为269
抗血管生成药物 不良反应简介
CONTENTS
提 1.抗肿瘤药物常见不良事件
纲 2.阿帕替尼安全性管理建议
3.总结
常用抗肿瘤药物类别
化疗药物 分子靶向药物
化疗药物作用机制
抗代谢药
拓扑异构酶抑制剂:
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放疗
骨髓抑制和感染 未知
基线时体力状态不佳 老年
化疗方案
1. Chen HX, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Aug;6(8):465-77.
BEYOND：特别关注的贝伐珠单抗不良事件发生率
AE
特别关注的AEs 特别关注的≥3级的AEs 高血压 蛋白尿 GI穿孔 出血 脑出血 血尿 上消化道出血 充血性心力衰竭 血栓栓塞事件
51
25.76 (19.82-32.44)
24
12.12 (7.92-17.50)
82
41.41 (34.48-48.61)
2
1.01 (0.12-3.60)
1
0.51 (0.01-2.78)
特别关注的AEs的分级类别
<3级
>3级
73(36.9%) 48(24.2%) 23(11.6%) 80(40.4%)
SAiL(中国)：特别关注的贝伐珠单抗不良事件发生率
AE
任何特别关注的AEs 蛋白尿 高血压 咯血 其他出血 动脉/静脉 血栓栓塞 胃肠道穿孔
特别关注的AEs的发生率，95%CI
出现SAE的患者
发生率，%(95%CI)
147
74.24 (67.56-80.18)
83
41.92 (34.96-49.12)
晚期NSCLC抗血管生成药物不良反应及应对
P-AVS-2019.03-089 Valid Until 2021.03
主要内容
01
抗血管生成药物不良反应
02
常见不良反应管理
高血压 蛋白尿 出血 血栓栓塞
主要内容
01
抗血管生成药物不良反应
02
常见不良反应管理
高血压 蛋白尿 出血 血栓栓塞
几乎所有器官组织均表达VEGF， 抑制VEGF通路可能导致多种相关的不良反应
B+CP(n=140) 38(49) 26(11) 7(5) 6(4) 1(1) 2(1) 1(<1) 0(0) 2(<1) 1(1) 0(0)
患者数(%)
PI+CP(n=134) 31(23) 3(2) 1(1) 0(0) 0(0) 1(1) 0(0) 1(>1) 0(0) 0(0) 1(1)
1. Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.
1-4级
试验组
3-4级
171( 52. 45%)
93( 28. 53%)
165( 50. 61%)
26( 7. 98%)
105( 32. 21%)
11( 3. 37%)
104( 31. 90%)
12( 3. 68%)
55( 16. 87%)
1( 0. 31%)
51( 15. 64%)
7( 2. 15%)
39( 11. 96%)
0( %)
对照组 1-4级
3-4级
85(50. 90%)
47( 28. 14%)
90(53. 89%)
11( 6. 59%)
47(28. 14%)
5( 2. 99%)
61(36. 53%)
3( 1. 80%)
36(21. 56%)
2( 1. 20%)
25(14. 97%)
3( 1. 80%)
23(13. 77%)
2( 1. 20%)
18(10. 78%)
4( 2. 40%)
1. 王金万等.中国肺癌杂志, 2005;8(8):283-290
安罗替尼组 最常见的3级或更高级不良事件是高血压和低钠血症
• 在安罗替尼组中观察到两组间最常见的不良事具有统计学差异，包括高血压，疲劳，促甲状腺 激素升高，厌食，高甘油三酯血症，手足综合征和高胆固醇血症
既存高血压 老年 动脉血栓栓塞事件史 心脏疾病史(例如冠心病、高血压)
治疗相关风险因素 (合并或既往抗癌治疗) 未知
未知
蒽环类抗生素
胃肠道穿孔
结直肠癌 卵巢癌 胃癌
憩室炎、溃疡、感染、梗阻 既往手术治疗 肠缺血
放疗 手术
原发性肺癌
瘘
(支气管-食管瘘)
未知
头颈癌
放疗
出血
NSCLC (伴鳞状组织学或肺空洞) 未知 胃肠道癌
不良事件
疲劳 厌食症 体重减轻 头痛 腹泻 咽痛 口腔粘膜炎 咯血 粪便潜血 发声困难 咳嗽 关节痛 手足综合征 上呼吸道感染 尿路感染 血尿 蛋白尿 高血压 甲状腺刺激素升高 高甘油三酯血症 高胆固醇血症 低密度脂蛋白升高 γ-谷氨酰转移酶升高 血胆红素升高 低钠血症 次氯酸血症 血小板计数减少
安罗替尼组(n=294)
所有级别
≥3级
153(52.0％) 135(45.9％) 68(23.1％) 33(11.2％) 104(35.4％) 83(28.2％) 68(23.1％) 60(20.4％) 26(8.8％) 68(23.1％) 122(41.5％) 22(7.5％) 129(43.9％) 37(12.6％) 34(11.6％) 44(15％) 85(28.9％) 199(67.7％) 137(46.6％) 131(44.6％) 123(41.8％) 62(21.1％) 92(31.3％) 77(26.2％) 69(23.5％) 22(7.5％) 31(10.5％)
高血压
动脉血栓 栓塞事件
心功能不全
蛋白尿/ 肾毒性
1. Chen HX, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Aug;6(8):465-77.
与抗血管生成药物相关不良事件有关的因素
不良事件
癌症相关风险因素
高血压
肾细胞癌
动脉血栓栓塞事件 未知
心肌病(CHF)
未知
宿主相关风险因素
内皮细胞
产生NO和PGI2 增殖
生存
迁移
渗透
细胞外间隙
细胞质
P：磷酸化残留物 NO：一氧化氮 PGI2：前列环素受体抗体I2 EC：内皮细胞 BM：基膜
VEGF功能
血管生成
EC完整性
血管紧张性
EC-血小板动态平衡 预防血细胞粘附EC
保护肾小球足 细胞-BM-EC
滤过屏障
代偿性伤口愈合和
VEGF信号阻滞 组织修复障碍
2(1%) 0
17(8.6%) 6(3%) 4(2%) 4(2%) 0 1(0.5%)
1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.
发生率>10%的重组人血管内皮抑制素相关不良反应
特征 中性粒细胞减少症 恶心/呕吐 贫血 疲劳 便秘 血小板减少症 脱发 疼痛
1(0.3％) 3(1％)
0
0 3(1.0％) 2(0.7％) 3(1％) 9(3.1％)
0 3(1％) 3(1％) 2(0.7％) 11(3.7％)