晚期非小细胞肺癌精准治疗
盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌专家共识(全文版)
ALTER0303 研究中病理类型亚组分析结果显示，肺腺癌和肺鳞癌患者 均可从盐酸安罗替尼治疗中获益。在肺腺癌患者中，盐酸安罗替尼组与安 慰剂组相比 PFS 与 OS 均显著获益；在肺鳞癌患者中，盐酸安罗替尼组 PFS 显著延长，OS 有延长趋势但无统计学意义(表 3)[18]。
表4 盐酸安罗替尼在≥70 岁肺癌患者中的疗效[19] (四)禁忌证
中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全患者、妊 娠期以及哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼。 (五)合并用药及饮食注意事项
建议避免与 CYP1A2 和 CYP3A4 的抑制剂及诱导剂合用：盐酸安罗 替尼主要由 CYP1A2 和 CYP3A4/5 代谢，CYP3A4/5 诱导剂(利福平、利 福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等)和 CYP1A2 诱导剂(孟鲁司特、奥美拉唑、莫雷西嗪等)等均可能加速盐酸安罗替尼的 代谢，降低其血浆浓度；CYP3A4/5 强抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉 素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托拉韦等)和 CYP1A2 强抑制剂(环 丙沙星、依诺沙星和氟伏沙明)等则可能减慢盐酸安罗替尼代谢，增加其血 浆浓度。
盐酸安罗替尼(AL3818)是我国自主研发的 1.1 类新药，是一种新型小 分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮细胞生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维生长因子受体、干 细胞生长因子受体等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生 长的作用[10,11]。该药在晚期 NSCLC 的三线及以上治疗中显示出了良好 的安全性，2018 年 5 月 9 日国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准其上 市[12]。为更好地指导临床上合理、有效地使用盐酸安罗替尼，中国医师 协会肿瘤医师分会、中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会和中国抗
晚期NSCLC一线靶向治疗进展
晚期NSCLC一线靶向治疗进展[导读] 自从2004年发现EGFR基因活化突变与TKI治疗非小细胞肺癌的疗效相关以来，通过服用EGFR-TKI,越来越多的患者从中获益，推动了肺癌治疗越来越精准。
非小细胞肺癌是第一个进入精准治疗而且走得最好的实体肿瘤，EGFR-TKI是精准治疗的典范。
非小细胞肺癌中EGFR基因的突变率非常高，特别是亚裔患者EGFR突变率约50%，不吸烟者高达59.6%，吸烟者也有35.3%。
在我国，大约30%~40%的肺腺癌患者都存在EGFR敏感突变。
自从2004年发现EGFR基因活化突变与TKI治疗非小细胞肺癌的疗效相关以来，通过服用EGFR-TKI,越来越多的患者从中获益，推动了肺癌治疗越来越精准。
非小细胞肺癌是第一个进入精准治疗而且走得最好的实体肿瘤，EGFR-TKI是精准治疗的典范。
目前已经拥有针对EGFR敏感突变的靶向药有5种。
第一代有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;第二代阿法替尼、达克替尼;第三代奥希替尼。
推动肺癌治疗越来越精准的同时，更多的TKI也为临床提供了更多的选择。
而且一些临床研究也似乎为NSCLC一线治疗提供了新的可选择模式。
近10年来，肺癌EGFR一线靶向药物主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。
当患者接受EGFRTKI治疗后，随着时间的延长，几乎都会出现获得性耐药，最终会出现疾病进展，目前考虑EGFR-TKI获得性耐药主要相关因素为T790M二次突变及c-MET基因扩增,二者所占比例分别为50%及20%左右。
研究显示，约3.6%未经治疗的非小细胞癌患者，肿瘤组织标本中T790M突变阳性,而吉非替尼和厄洛替尼耐药的非小细胞癌患者其阳性率表答为50%。
二代TKI与一代TKI相比，其疗效的提高主要是与其血药浓度高和覆盖多个EGFR家族成员有关，但目前其耐药机制尚不明确。
奥希替尼是第三代口服不可逆的EGFR抑制剂，可抑制EGFR-TKI敏感和T790M耐药突变的药物，用于EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识一、本文概述《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》旨在为中国的医疗专业人士提供一个全面、权威的指南，以便他们为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者选择最适合的抗血管生成药物治疗方案。
随着医学研究的深入，抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的作用日益凸显，其能够有效抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的生长和扩散。
然而，如何选择和应用这些药物，以最大程度地提高患者的生活质量和生存期，一直是临床医生面临的挑战。
本文基于国内外最新的研究成果和临床实践，结合中国患者的具体情况，对抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的应用进行了全面梳理和深入探讨。
共识内容涵盖了药物选择、剂量调整、不良反应管理等多个方面，旨在为临床医生提供科学、合理的治疗建议。
我们希望通过本文的发布，能够推动中国晚期NSCLC抗血管生成药物治疗的规范化、标准化，提高患者的治疗效果和生活质量，为我国的肺癌防治工作做出积极贡献。
我们也期待与广大医疗同仁共同学习、交流，不断完善和更新这一共识，以适应不断变化的医学环境和患者需求。
二、抗血管生成药物的作用机制与分类抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中发挥着重要作用，其主要作用机制是通过抑制肿瘤新生血管的形成，从而切断肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
这类药物主要包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体和多靶点酪氨酸激酶抑制剂等。
VEGFR TKI：此类药物通过抑制VEGFR的活性，阻断VEGF与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
常见的VEGFR TKI包括帕唑帕尼、舒尼替尼、阿帕替尼等。
抗VEGF单克隆抗体：这些药物通过与VEGF结合，阻止其与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
贝伐珠单抗是最常用的抗VEGF单克隆抗体之一，已经在晚期NSCLC的治疗中取得了显著疗效。
EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案
EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。
近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。
在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。
广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。
2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。
文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。
EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。
而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。
驱动基因阴性晚期NSCLC 一线免疫治疗
驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫治疗肺癌作为发病率第一的肿瘤，严重威胁人们的健康。
近年来，肺癌的诊疗从化疗到靶向治疗再到免疫治疗，引领肿瘤的精准治疗模式。
对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌( non-small-cell lung cancer，NSCLC) 患者，多种程序性死亡受体 1( programmed death 1，PD-1) 和程序性死亡配体 1( programmed death-ligand 1，PD-L1) 抑制剂取得显著疗效，在晚期 NSCLC 一线、二线治疗中获得适应证，并丰富了从单药治疗到联合治疗的格局，使得“chemo- free”有望成为可能。
免疫治疗为肺癌治疗模式带来改变的同时，也对肺癌治疗方案、生物标志物的选择和相关不良反应的治疗带来一定的挑战。
2011 年 Nature 发表的《Cancer immunotherapy comes of age》点燃了免疫治疗的燎原之火，众多研究陆续推出，主要集中于程序性死亡受体1( programmed death 1，PD-1) 、程序性死亡配体1( programmed death-ligand 1，PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4( cytotoxic T lympho- cyte-associated antigen 4，CTLA-4) 抑制剂。
自 2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破”以来，PD-1 /PD-L1 抑制剂作为免疫治疗中的主力军，在癌症治疗领域备受瞩目。
2014 年美国食品药品监督管理局( Federal Food and Drug Adminstra- tion，FDA) 首先批准pembrolizumab 和nivolumab 用于晚期黑色素瘤治疗，其适应证不扩大。
其中，对非小细胞肺癌( non-small-cell lung cancer，NSCLC) 治疗的不断探索:从二线到一线，从晚期到局部晚期再到早期，从单药到联合，从泛人群到精准治疗，使得免疫治疗遍地开花。
nsclc一线化疗方案
nsclc一线化疗方案非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是最常见的肺癌类型之一。
一线化疗方案指的是首选的治疗方案，通常针对晚期NSCLC患者或手术不可行的早期患者。
本文将介绍几种常见的NSCLC一线化疗方案，以供参考。
1. 铂类化合物+非铂类化合物：铂类化合物常用的有顺铂和卡铂，非铂类化合物包括紫杉醇和吉西他滨等。
这种化疗方案适用于大多数NSCLC患者，在临床上得到广泛应用。
铂类化合物可通过与DNA结合抑制肿瘤细胞的DNA复制和转录，而非铂类化合物则主要通过阻断细胞有丝分裂阶段的微管聚合来抑制肿瘤细胞的增殖。
2. 奥西替尼：奥西替尼是一种针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂，适用于EGFR突变阳性的NSCLC患者。
该突变型常见于亚洲非吸烟女性患者，奥西替尼可显著延长患者的生存期和缓解症状。
3. 吉非替尼：吉非替尼是一种针对肿瘤ALK基因融合的酪氨酸激酶抑制剂，适用于ALK重排阳性的NSCLC患者。
该基因重排突变主要出现在非吸烟者中，吉非替尼可有效抑制融合蛋白的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
4. 整合免疫治疗：PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、诺伐珠单抗、贝伐珠单抗等）和PD-L1抗体（如鲁妥珠单抗、安罗替尼等）被广泛应用于NSCLC的一线治疗中。
这些药物能够阻断肿瘤细胞与免疫细胞之间的信号通路，恢复免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。
5. 化疗联合放疗：对于局部进展的NSCLC患者，化疗联合放疗是常见的治疗方案之一。
放疗可以通过破坏DNA结构和抑制肿瘤细胞的生长来治疗肿瘤，并可与化疗药物协同作用，提高治疗效果。
总结起来，NSCLC一线化疗方案的选择应根据患者的具体情况、肿瘤的分期和临床指南的建议来决定。
这些化疗方案可能存在一定的副作用和风险，因此在治疗过程中需要密切监测患者的反应和提供支持性治疗。
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与生存分析共3篇
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与生存分析共3篇吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与生存分析1在今天的医学领域中，吉非替尼已经成为非小细胞肺癌治疗中的一个重要药物。
它是一种口服靶向治疗药物，能够通过抑制肺癌细胞增殖和侵袭来缓解患者的症状。
尽管吉非替尼在肺癌治疗中的作用已经有所证实，但是它在治疗晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和生存率仍需进一步探究。
数十年来，肺癌一直是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）。
NSCLC是一种病变的肺部组织类型, 肿瘤细胞的分化程度不高，生长速度较慢, 症状轻微，且不会如同小细胞肺癌那样迅速扩散到其他器官中。
由于肺癌的强烈侵袭性和迅速生长性，即使是经过正规的化疗和外科手术治疗还是有许多的患者最终无法控制病情。
因此，研究治疗NSCLC 的新疗法已经成为临床医生和研究人员的共同目标。
在晚期NSCLC的治疗中，吉非替尼作为一种口服靶向治疗药物被广泛使用。
在吉非替尼的治疗过程中，它将与患者的癌细胞内部的一些特定受体结合，从而阻碍相关的信号通路和抑制癌细胞的生长和繁殖。
而且过去的实验表明，吉非替尼不仅在晚期NSCLC患者的治疗中发挥了很大的作用，同时也能够提高患者的生存率。
一项针对吉非替尼治疗晚期NSCLC患者的研究中，研究人员对303名接受口服吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者进行了严格的随访观察及相关数据统计。
结果表明吉非替尼可作为晚期NSCLC的首选治疗方案进行使用。
患者在接受了吉非替尼治疗后的最长生存时间达到了20个月以上，相较于传统的化疗和同类新药物治疗的患者结果正在逐渐地被证实。
值得注意的是，吉非替尼的治疗并非没有缺陷，其中部分患者存在药物耐药现象，这一点也是需要引起医生和患者的关注。
因此，在使用吉非替尼治疗晚期NSCLC之前，严格的疗效评估和有效的筛选工作非常重要，既能够保证疗效的实现，也能够预防患者出现不必要的副作用和风险。
总的来说，虽然吉非替尼在治疗NSCLC患者中的疗效还需要更进一步的研究，但是它已经被证明是在治疗晚期NSCLC患者中的一个非常有前途和有效的药物，能够带给患者生存上的希望和改善。
中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识要点
中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识要点1.BRAF突变在晚期NSCLC患者中较为罕见，发生率约为1-3%。
BRAFV600E是最常见的突变亚型，约占所有BRAF突变的90%以上。
2.BRAF突变与NSCLC患者的疾病进展和预后密切相关。
患有BRAF突变的NSCLC患者通常具有较差的预后和较短的无进展生存期。
3.全面评估病情是进行治疗决策的重要基础。
包括病变部位、转移情况、患者整体健康状况等多个因素。
BRAF突变检测应在确诊NSCLC后尽早进行。
4. 对于未接受过治疗的BRAF V600E突变阳性晚期NSCLC患者，首选治疗是联合治疗方案(dabrafenib和trametinib联合应用)。
该联合治疗通过同时抑制BRAF和MEK信号通路，获得了较好的疗效和生存期延长。
5. 对于已经接受过铂类化疗的BRAF V600E阳性晚期NSCLC患者，在疾病进展后，可考虑单药替莫唑胺作为二线治疗。
替莫唑胺与dabrafenib和trametinib相比疗效相似，但其副作用更轻，适用于年龄较大或存在合并症的患者。
6.对于BRAFV600E以外的其他BRAF突变亚型，目前尚无特定的靶向治疗。
此时可考虑临床试验或个体化治疗策略。
7.BRAF突变NSCLC的治疗应始终面向个体化，需综合考虑患者的病理学、临床特征、基因检测结果和其他相关因素。
8.在BRAF靶向治疗过程中，应密切监测患者的治疗反应和不良事件发生情况。
定期进行影像学评估，监测肿瘤缩小情况以及疾病进展。
9. 靶向治疗后，应通过临床相关病理生物标志物监测患者治疗效果和病变进展。
这些标志物包括血清标志物（如CEA、Cyfra21-1等）、外周血中循环肿瘤DNA（ctDNA）的监测等。
10.针对BRAF突变NSCLC患者的精准医学治疗仍需持续研究和探索，临床相关试验是推进治疗策略的重要途径。
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Treatment by subgroup interaction test, p<0.0001
0.0 0
4
8
厄洛替尼 顺铂/吉西他滨
厄洛替尼 含铂两药
凯美纳 培美＋铂
N (EGFR m+)
132 129
26 16
86 86
114 114
82 72
110 107
86 87
148 148
ORR (%)
71.2 47.3
84.6 37.5
62.1 32.1
73.7 30.7
83 36
62.7 33.6
58 15
九项临床研究验证TKI是EGFR突变阳性患者一线治疗的最佳选择
研究 IPASS First-SIGNAL WJOG3405 NEJ002 OPTIMAL ENSURE EURTAC CONVINEC
分组
易瑞沙 卡铂/紫杉醇
易瑞沙 顺铂/吉西他滨
易瑞沙 顺铂/多西他赛
易瑞沙 卡铂/紫杉醇
厄洛替尼 卡铂/吉西他滨
患者
家庭
国家
• 生存期短 • 过度治疗 • 无效治疗
• 失去家庭成员的巨大痛苦 • 高昂治疗费用的压力 • 治与不治的艰难选择
• 不断增加的高 昂医疗负担
肺癌驱动基因谱明确，精准治疗条件最成熟
NRAS
MEK1
MET 0.7%
0.7%
PIK3CA 0.8%
0.3%
BRAF 2.6%
ERBB2 2.7%
晚期非小细胞肺癌的精准治疗
Caicun Zhou Shanghai Pulmonary Shanghai Tongji University, P.R.China
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，5年生存率仅为16％
发病率和死亡率仍在上升 肺癌对患者、家庭、国家都是一种灾难
US Lung Cancer Mutational Consortium (LCMC)
• Collaboration of 14 US Cancer Centers • Multiplex genotyping of 1007 adenocarcinomas (full genotyping 733) • Close link to clinical trial platform
Immunotherapy ＰＤ－Ｌ1 ＴＰＳ >50% Mutation load>200 Squamous Carcinoma Smoking adenocarcinoma
SCLC
Precision Medicine in Advanced NSCLC
• Target therapy (1st, 2nd, and 3rd generation)
IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代
Probability 1.0 of PFS
0.8
0.6
0.4
0.2
Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)
• 周彩存，医学博士，博士生导师，主任 医师，教授；上海市领军人才，享受国 务院特殊津贴
中国医促会胸部肿瘤分会主委，中国抗 癌协会肺癌专业委员会常委，上海市抗 癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委 员会主委，中国抗癌协会肿瘤药物临床 研究专业委员会副主任委员，上海市医 学会分子诊断专委会副主任委员，中国 医师协会肿瘤分会常委，上海市医师协 会肿瘤分会副会长
12
16
20
24
Time from randomisation (months)
Primary Cox analysis with covariates; ITT population; HR <1 implies a lower risk of progression on gefitinib
Mok et al 2009
ALK
外显子
7.9%
跳跃
无已知
精准治疗，路在何方？ 的肿瘤
驱动 基因
肺腺癌 （n=200）
EGFR
36%
23%
KRAS 25%
高加索肺腺癌驱动基因图谱
亚裔肺腺癌驱动基因图谱
Sholl LM, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(5):768-777 Seo JS, Genome Res. 2012, 22(11):2109-2119
64.8 33.8
ORR P 值
0.0001 0.002 0.0001 0.001 0.0001 0.0001
NA ＮＡ
中位PFS (月)
9.5 6.3
8.0 6.3
9.6 6.6
10.8 5.4
13.1 4.6
11.0 5.5
9.7 5.2
9.7 7.2
PFS P值 0.0001 0.086 0.001 0.001 0.0001 0.0001 0.0001 0.001
Kris et al., ASCO 2011, # 7506, Kris et al., JAMA 2014
LCMC: Benefit in overall survival for personalized treatment
Kris et al., ASCO 2011, # 7506, Kris et al., JAMA 2014
ROSsi A, et al. Cancer Treatment Reviews 2013; 39:489-497. Zhou CC, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 735–42.Wu YL, et al. Auunal of Onco 2015. Han JY, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1122-1128.
• New targets • Increase of biomarker
testing
Squamous Ca.
NOS
Adeno Ca
Large cell
No actionable driver mutation
Avastin＋Chemo Non-squamous NSCLC
Clinical Lung Cancer Genome Project and Network Genomic Medicine, Science Transl. Med. 2013