23毒物代谢动力学
毒物在人体内的代谢与毒性评价
毒物在人体内的代谢与毒性评价毒物是指存在于自然界或由人工合成的那些有害于生物体的化学物质，对身体健康会造成不同程度的损害。
在人体内，毒物通常会经过代谢作用而降解成不同的组分，这些组分也会对身体产生不同的毒性影响。
因此，研究毒物在人体内的代谢与毒性评价，对保护公众健康和环境安全具有重要的意义。
毒物的代谢过程毒物在人体内的代谢作用通常分为两种方式：化学转化和生物转化。
其中，化学转化是指在非生物体内发生的生化反应，也就是不借助生物体内部酶的参与而直接发生的化学反应。
而生物转化则是指在生物体内由体内酶催化而发生的化学反应。
化学转化通常发生在人体内的肝脏或其他器官内，主要是通过化学反应降解毒物的分子结构。
比如说，一种毒物的芳香环可能经过加氧反应生成对应的酮体，或是加氢反应生成对应的醇体。
这些代谢产物并不一定都是无毒的，有些还可能会更具毒性。
生物转化则是指生物体内的酶对毒物进行加工处理，使毒物的分子结构发生改变，然后进一步分解成体内能够接受的代谢产物。
比如说，一种毒物可能会被酶水解成不同的代谢产物，并通过肝脏或其他器官排出体外。
这些代谢产物通常比毒物本身所附带的毒性要小得多。
毒物的毒性评价毒物的毒性是指毒物在人体内或者生态系统内产生的危害程度。
常用的毒性评价指标包括急性毒性、亚急性毒性和慢性毒性。
急性毒性是指毒物在短时间内对生物体产生的毒性作用，亚急性毒性是指毒物在长时间内对生物体产生的毒性作用，慢性毒性则是指毒物在长时间内对生物体产生的慢性损害作用。
毒物毒性评价的方法有很多种，包括动物实验、细胞试验、分子生物学方法和计算机预测方法等。
动物实验是目前普遍使用的毒性评价方法之一，其的原理是通过给动物口服或者注射毒物，观察动物的生理和病理变化，比较不同毒物对动物的危害程度。
尽管动物实验被广泛使用，但是其在道德和研究对象的复杂性方面存在着诸多问题。
细胞试验是通过模拟人体器官或者组织，在培养皿中对细胞进行毒性评价的方法。
(完整word版)药物毒理学考试重点以及习题
(完整word版)药物毒理学考试重点以及习题药物毒理学复习题一、名词解释药物毒理学：一门研究药物对机体有害作用及其规律的学科。
主要包括新药临床前安全性评价、临床试验以及临床合理用药。
LD50半数致死量，即能够引起50%试验动物死亡的药物浓度或者剂量。
ED50（median effective dose）半数有效量，即能使50%动物治疗有效的的药物浓度。
治疗指数（therapeutic index）TI=LD50/ED50.半数致死量与半数有效量的比值。
通常TI大的药物比TI值小的药物更安全。
安全范围（margin of safety）ED95~LD5或者ED99~LD1之间的距离。
该值越大越好毒物：（toxicant）：通常是指人工制造的有毒物质，广义上可涉及合成或者生物类药物。
毒素（toxin）：一般是指天然存在的毒性物质，如蛇毒、箭蛙毒、砒霜等。
靶部位（target site)：机体吸收药物后，被药物造成损害的部位。
量反应（graded response）毒性效应强弱和呈连续性增减的量变的反应。
质反应（all-or-none response）毒性效应只能用全或无、阴性或阳性表示的反应。
变态反应（allergic reaction）是一类免疫反应。
非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经敏感化过程而发生的反应，也称为过敏反应。
常见于过敏体质的病人。
特异质反应（idiosyncrasy)药理遗传异常，对某些药物反应异于常人。
通常反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。
但其不是免疫异常反应，因此没有预先致敏过程。
毒性反应（toxic reaction）在剂量过大或者药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织(器官）发生的危害反应。
迟发性毒性作用（delayed toxicity）毒性作用在给药很久以后才出现。
如母亲为了防止流产服用了己烯雌酚，胎儿在子宫内接触到了药物，女婴可能在20~30年后患阴道癌。
毒物动力学
入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为
一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。
化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。
（一）基本概念
1、速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率
不同分：
（1）一级速率过程（first order rate process）
（一）时量曲线
血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量 关系来表示。
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以 血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓
度时间曲线（concentration－time curve），简称时量
曲线 。
时量曲线可定量的分析毒物的体内动态变化。毒物的ADME过 程是同时进行的。时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速 率的代数值。
静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。
血 毒 物 浓 度
一、经典毒物动力学
教材61页
基本理论：速率论和房室模型。
基本思想：外源化学物的血液或血浆浓度与其组织 中的浓度保持动态平衡，血浆浓度的变化可以反映 组织中的浓度变化。 研究的核心问题： 时间与毒物水平的关系——时 量曲线
房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体
第三节 毒物动力学
（Toxicokinetics）
概述
1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数 学模型分析和研究外源化学物数量在生物转运和转 化过程中的动态变化规律。
教材61页
毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作
用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的 量。
概念：指毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其 瞬间含量的一次方呈正比。
药物毒理学理论第二章药物毒性代谢动力学
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物 的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有 药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母 体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确 定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
Volume (L/70kg)
40000
17000
300
250
30
27
6
Vd的临床应用意义
推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为 血浓30倍）和脂肪组织
计算用药剂量：Vd=D/C
28
Plasma concentration
Acetaminophen
15 mg/L
>300mg/L
Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
20 ng/mL 1 ng/mL 200ng/mL 3 mg/L 100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
250 ng/mL >2 ng/mL >1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测3血4 药
浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。
10 峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min 11 蓄积因子R:
2-药物毒物的代谢动力学
第二章 药物/毒物的代谢动力学
第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
药物 [接触]
皮肤 肺
[吸收]
[接触]
消化道
[代谢]
肝
血液循环
[分布]
白蛋白结合型
游离型
[排泄]
粪
肾 肺 分泌腺
胆汁
[排泄]
尿
呼气 乳汁、汗
药物在体内的动态过程
靶器官 (损害) 器官组织 (贮存)
2
生物膜和生物转运
成人的体表面积约1.8平方米
毒物通过皮肤吸收的途径
1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物） 2.毛发区的毛囊吸收 3.汗腺管吸收 4.经破损皮肤部位吸收
不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊>腹部>额部>手掌>足底
12
二、分布 distribution
药物从被吸收后，随血液或淋巴液分散到全身各组织器官的过程称为分布。 药物在机体内各部位的分布并不均匀，其分布程度取决于器官组织中血流大 小、从毛细血管扩散进入特定组织细胞的速率，但起决定作用的是药物对组 织的亲和力。
39
（一）经典动力学模型 Classical toxicokinetics
基本概念：
动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分 取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment)
例外：治疗帕金森氏症的药物左旋多巴、人工甜味剂 天冬酰苯丙氨酸甲酯可分别经苯丙氨酸和天冬氨酸的 转运载体被吸收。
毒物代谢动力学
多室模型考虑了毒物在体内分布和消除的复杂过程，将体内划分为多个室。
详细描述
多室模型中，毒物进入体内后，在不同的室之间进行扩散和消除。每个室的毒物浓度和消除速度都可能不同。该 模型适用于毒物在体内分布和消除过程非常复杂的情况，能够更准确地描述毒物在体内的代谢动力学过程。
06
毒物代谢动力学在药物设计和安全性
药物安全性评价中的应用
毒副作用研究
01
通过毒物代谢动力学研究，可以深入了解药物的毒副作用及其
发生机制，为药物安全性评价提供依据。
长期毒性研究
02
了解药物在体内的代谢和排泄过程，有助于评估药物的长期毒
性，为药物的长期使用提供安全保障。
致癌性研究
03
研究药物在体内的代谢过程与致癌性的关系，有助于发现潜在
THANKS
感谢观看Biblioteka 02毒物的吸收、分布和排泄
毒物的吸收
吸入
通过呼吸道吸入，如气体、蒸汽或气溶胶。
食入
通过消化道摄入，如食物、饮料或药物。
皮肤接触
通过皮肤吸收，如化学物质、农药或有毒液体。
注射
通过注射器直接进入血液。
毒物的分布
血液运输
毒物被吸收后，通过血液输送到全身各个器官和组织。
组织摄取
毒物被输送到各个器官和组织后，被细胞摄取并储存。
评价中的应用
药物设计和开发中的应用
药物代谢速率预测
毒物代谢动力学可以预测药物在 体内的代谢速率，有助于指导药 物的剂量选择和给药方案设计。
药物相互作用评估
了解药物之间的代谢相互作用， 有助于预测新药与其他药物联合 使用时的安全性。
药物结构优化
通过对药物代谢过程的研究，可 以对药物分子结构进行优化，以 提高药物的疗效和降低不良反应。
环境毒理学 第三章
是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液 后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织 细胞的过程。 吸收后的毒物随血液循环遍及全身,在血液 中呈物理溶解状态,或结合红细胞或结合其他血 浆物质,通过不同途径分布于各器官. 毒物由于通过细胞膜的能力和与组织的亲和 力不同,在组织中的分布和蓄积有很大差异
胞饮作用（吞噬作用）
定义：由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对
颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动 和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。
胞饮作用与吞噬作用区别： 细胞吞入的物质为液体或极小的颗粒物质，这 种内吞作用称为胞饮作用（pinocytosis）。胞饮作 用存在于白细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨噬 细胞和植物细胞。 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞 碎片等，称为吞噬作用 。白细胞的功能:吞噬病菌, 对人体有防御和保护作用
④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本 结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行； ⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需 要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生 竞争抑制。 影响因素： 细胞膜上的载体的数量； 细胞内的能量代谢。 肾、肝及中枢神经系统的血脑屏障等，其细胞膜均具 有主动转运功能。
层，
滤过
定义：化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。大
量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入 细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
毛细血管的细胞膜有较大的膜孔（40埃），允许分子 量 < 69000(白蛋白)的分子通过。因此，分子量较大的 外源性化学物也可通过毛细血管，在血浆和细胞外液之 间达到浓度平衡。
如任何损坏表皮屏障的因素都可使皮肤的吸收增加,如 擦伤,温热和酸碱的化学灼伤均会增加皮肤的通透性; 脂水皆溶的毒物比溶于脂而微溶于水的毒物被皮肤吸收 迅速; 毒物与皮肤接触的条件(面积、时间、皮肤温度、溶剂 性质)： 如出汗有助于皮肤的吸收,因其使气态毒物处于溶液状 态而易被吸收.
毒代动力学的概念
毒代动力学，是毒理学的一个重要分支，主要研究外源性化学物质在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学规律。
这些过程直接影响化学物质在体内的浓度和持续时间，从而决定其对生物体的毒性作用。
吸收是化学物质进入生物体的首要步骤，其速率和程度受多种因素影响，如化学物质的性质、暴露途径和生物体的生理状态等。
分布则涉及化学物质在生物体内的转运和分配，不同组织器官对其亲和力有所差异。
代谢是生物体对化学物质进行转化的过程，旨在降低其毒性或促进其排泄。
然而，某些代谢产物可能比原化学物质更具毒性，这是毒代动力学研究中的一个重要问题。
排泄是生物体将化学物质或其代谢产物排出体外的过程，对维持内环境稳态至关重要。
通过毒代动力学研究，人们可以深入了解化学物质在生物体内的行为规律，为毒性评估、风险预测和防控措施制定提供科学依据。
这对于保护人类健康和生态环境具有重要意义。
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4、一级速率过程
线性动力学模型符合一级速率过程。其公 式为： dc/dt = －keC 式中：dC/dt —化学物浓度随时间变化率； ke —速率常数； C—体内化合物浓度。
二、一室模型(单室模型)
将机体视为单一的室, 指外来化学物进入 机体后，能迅速均匀地分布于整个机体之中。 1、模型假设 毒物直接进入血液； 毒物迅速分布并在各组织和器官中建立平衡。 2、可用于描述： 毒品静脉注射； 一些口服药品。
0.10 -2.30
4
0.18 -1.71 10
0.07 -2.66
血浆中某化学物浓度与时间曲线图
0.35
0.30
lnC = ln 0.37-0.1655t
0.25
R2 = 0.9497
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
0
2
4
6
8
10
12
生物半衰期 t1/2=0.693/ke =0.693/0.1655
C0=A+B
ddC2tK12C1K21C2
4、参数计算
VdAD B(1k12 /k (21 )
K2
1
AB
AB
K 12 k2 1K 10
a /K K10AABB
AB
21
AUC
T1/2,α=0.693/ α
T1/2, =0.693/
应用举例
某大鼠体重３００g, 静注化学物６.0mg,血浆中该化合 物的浓度变化：
解：可用二室模型描述后4点呈直线。 lgC =0.4893-0.08407t B=lg-10.4893=3.0852 (mg/L) =0.08407/0.4343=0.1936 (h-1)
计算前３点的剩余浓度C- (见表）。将 lgC- 对 时间作直线回归，得：
lgC- =0.9680-4.5240t A=lg-10.9680=9.29(mg/L)
3、模型： 消除速度与与血液中毒物浓度成正比
dc KeC dt
•积分得： C=C0 * e-ket •对数化得：
lgC (mg/L)
lgc0
•ห้องสมุดไป่ตู้InC= InC0－ket
或
kt
lgClgC0
2.303
斜率： K/2.303
t (min)
进一步可求得分布容积，消除率，半衰期等：
Vd
D0 C0
CL=Ke*Vd T1/2=0.693/K
（４）消除率(CL, clearance rate)：单位时间内毒物 消除量与血浆中毒物浓度之比
Cl=消除速率／血浆浓度＝dD/dt/C=KeD/C =KeVd
=D/AUC
(5):AUC（血浓度-时间曲线下的面积）
对血液中的化学物浓度与时间作图，其曲线下 的面积； 单位为：µg·min/mL; 意义为：对毒物的吸收量； 面积计算方法：梯形法、重量法、积分法。
T/min
2
3
5
10
15
20
C(mg/Kg) 10.5 10.9 5.7 4.1
2.2
1.1
lnc
2.35 2.39 1.74 1.41 0.79 0.095
12
10
lnc =ln0.1318-0.115t
8
R2 = 0.8558
6
4
2
0 -2 0
5
10
15
20
25
求：分布容积，消除率和半衰期
LnClnC0kt
为分布相（－阶段）；此后，血浆毒物浓度缓慢下降， 反映毒物从体内得排除过程，称为消除相（－阶段）． ２、应用 多数毒物在体内得运转符合两室模型。 ３、模型
Ka
K12
中央室，C1
K10
K21
周边室，C２
dd1C t(K12K10)C1K2C 12
C 1A et Bet
，—分布相和消除相的速率常数 A，B—中央室和周边室的初始浓度。
时间t(h)
0 0.25 0.5
1 2 4 6
C (mg/L)
12.23 3.65 2.85 2.56 2.10 1.40 0.66
3.09 2.94 2.80
C-
9.14 0.71 0.05
拟合值
12.38 3.63 2.85 2.54 2.09 1.42 0.66
请用适当模型，描述其代谢动力学过程，并计算模型参数．
CASE-1 大鼠静脉注射某化学物50mg/kg， 在不同时间取血样测定血浆中化学物浓度
血浆中某化学物浓度实测值和计算值µg/ml
时间/h 实测值c Lnc
时间/h 实测值c Lnc
1
0.31 -1.17 5
0.16 -1.83
2
0.26 -1.35 6
0.14 -1.97
3
0.23 -1.47 8
=4.19h
血浓度-时间曲线面积 AUC=c0/ke =0.37/0.1655
=2.2356 µg·h·ml-1
表观分布容积 Vd=D0/C0 =50/0.37 =135.14 L/kg
清除率 CL=D0/AUC =Vd·Ke =50/2.2356 =135.14*0.1655 =22.37
CASE-2：磺溴酞(BSP)静脉推注 0.01mg/g后，各时点测定结果见下表：
解：首先以lnc对t拟合，求得直线回归方程：
InC= In0.1318－0.115t, r=-0.999,
又得c0=0.1318 mg/ml
Vd
D0 C0
0.010.076 0.1318
CL=KVd=0.087 T1/2=0.693/K=6.02 min
三、两室模型
１、假设： 毒物直接进入血液； 将机体分为中央室和周边室。 毒物进入血液后，迅速向中央室分布，浓度迅速下降，称
=4.5240/0.4343=10.4167 (h-1)
谢谢！