有机立体化学(2)

实例1：化合物６在手性钌催化剂RuBr2[R-BINAP]作用下加 氢，产物Syn-8的光学纯度可达９８％，收率高达９９％。（化
学法动态动力学拆分）
OO
R1
OR3
R2
6
H2,(R)-A
OH O
R1
OR3
R2
Syn-8
Ar2
P
P RuBr2Ln
OO
R1
OR 3
R2
H2,(R)-A
OH O
R1
OR 3
N
O
2
CO 2Et 蛋白酶 PH=9.7
N O
H
CH 2OH
CO 2CH 3 CH 2OH COOH
H
H+3N
Ph CO 2CH 3
CO 2 CH 2OH CH 2OH COOH
R-结晶
S-结晶
四、层析拆分法
把手性的拆分试剂链连在固定相上， 再通过层析的方法进行拆分，这就是层析 拆分法。其原理是由于固定相的手性基团 与被拆分外消旋体中二个对映体的亲和力 不同。
丁基锂，甲苯
-78度
CH3
H2C C
CO O Ph Ph Ph
乙烯聚合链形成手性环，可用于拆分醇、酯、胺等。
3)由手性联萘衍生的光活性冠醚
聚 苯 乙 烯 (硅胶)
CH3
H3C
O
O OO
O O
O
CH3
H3C
(可用于拆分一些氨基酸)
4) 抗体模拟聚合物
以双官能团交联剂与其它的带有官能团的单 体在以待拆分物的一个手性异构体为模板的 情况下共聚，所生成的手性聚合物在脱去模 板化合物之后即成为抗体模拟聚合物。
五、动力学拆分法
1858 年 ， Pasteur 发 现 用 灰 绿 青 霉 素 发 酵 消旋酒石酸胺时，右旋体代谢比左旋体快， 这是化学史上最初的动力学拆分。直到 1981年，Sharpless等人报道外消旋的烯丙 仲醇在不对称环氧化反应的条件下，其回 收底物的ee达90%以上，才使动力学拆分 在有机合成中具有现实意义。
构成
R······S ······R ······R ······S ····
··S
（任意比例混杂）
这种外消旋体称为外消旋固体溶液，其物理性质 与纯对映体基本相同。
（i）外消旋混合物 （ii）外消旋化合物 （iii）固体溶液
利用红外光谱可区分外消旋化合物、外消旋混合物及 外消旋固体溶液。只有外消旋化合物在固态下的红外光 谱与纯对映体的光谱显出不同。
NO2 MeO
NO2 MeO
N HO
马钱子碱盐
H COOH
实例：用（+）-酒石酸拆分α-氨基酸酯
(R,S)
(R,S)
Ph
H
C
N
CO 2CH 3
R2 R3
Ph CH CO 2CH 3 NH2
R2 O R3 Ph CH CO 2CH 3 N
R2 R3
H Ph
N
CO 2CH 3
R2 R3
Ph
H3+N
CO 2
第三章 外消旋体及其拆分
一、外消旋体及其性质 1、外消旋混合物
当二个对映体分子的亲和力
R….S < R….R or S….S 生成 R……R…….R… S…….S…….S…
即每个晶体由同构型分子组成。这种由等量的两种相反构型晶 体混合物构成的外消旋体称为外消旋混合物，称混晶。性质与一 般混合物相似，m.p↓，溶解度↑。
例：（Rsamp + Ssamp）+ 2Rre →(RSamp.Rre) + (SSamp.Rre)
利用生成的二种差向异构体的物理性质，如溶解度 的不同，通过分步结晶进行分离。
拆分的关键是光学活性拆分剂的选择。要求：1.价 廉易得；2.二种非对映体的溶解度有较大差异；3.易 于回收循环使用。
1） 酸和碱
Ｅ ＝19 e.e.=90% = 40 e.e.=95%
=100 e.e.= 98% (要想得到超过这一e.e.值产物，
只能采用酶的专一性反应才能实现)
动态动力学拆分还受到平行反应和消旋化反应的动力学参数 影响。为提供充足的高反应活性对映体R，要求消旋化过程(kinv) 至少与快反应对映体转化过程（kr）的速度相等或更快。如达不 到这一条件，则会慢慢地转化为经典动力学拆分。
A + (+) B
k1 (-) A . (+) B
k2 (+) A . (+) B
k1 > k2 时，反应未完成前，溶液中(+)-A > (-)-A, 分离 后，得到具有一定光学活性的（+）-A。此种分离方
法称为动力学拆分。
例：
O
+ (S) H13C6 HC
CH3 叔丁醇铝
OH
CH3
CH3
（±）-
O
O
O
OR* 旋光性
COOH 碱
拆分
4） 醛和酮
R*
O+
R1
OCONHNH 2
NHCONHNH 2
薄荷烷氧基甲酰肼 4-薄荷烷基氨基脲
R*
R1
H N
O+
+
O
N
SO 3H
O
*R R1 樟脑-10-磺酸
四氢吡咯烯胺
R*
OCONH N R1
+ SO3
N+
*R R1
2．种晶拆分法及优先结晶法
种晶拆分：
（+）或（-）种晶
（±）混合物过饱和液
（+）-or(-)-对映体优先析出
适当温度、浓度
优先结晶（适于外消旋混合物的拆分）：
（±）混合物 + 试剂
（±）盐
结晶拆分
（ 熔点：E > R ; 溶解度: E < R )
（必要条件：外消旋体的溶解度要比对映体的溶解度大。）
3.逆向结晶法
在外消旋体中加入一种与其中一种对映体相似的光学活性外 加物，它能立体选择性地吸附于这种对映体结晶表面，阻碍其结 晶生长。结果造成结晶速度的差异，使其中手性相反的对映晶体 过量析出，与种晶结果相反。因此称为逆向结晶法。
利用熔点和溶解度曲线也可区分这三种外消旋体：
+ 外消旋体
纯对映体
混合m.p. 混合m.p. 混合m.p.不变
外消旋混合物 外消旋化合物 外消旋固体溶液
从溶解度曲线可见，外消旋混合物或外 消旋固体溶液的饱和溶液对于任一种纯对 映体都已经是饱和的。而外消旋化合物的 溶解度与其相应对映体的溶解度没有明显 的联系。
转化过程：
R,S A + S B
+ RAS B
S A. S B
没有
经典拆分
构型转化
50%
50%
k
R A.S
k （一级不对称转化）
B + S A. S B + S A. S B
+ 急速结晶 R-A . S-B
S A. S B
x% (100-x)%
x%
(100-x)%
缓慢优先结晶
（一级不对称转化）
k> 结晶速度
R2
anti-8
ksyn 〉〉kanti
A
L:中性载体
实例２：酶法动态动力学拆分
酶具有严格的专一性。对于外消旋体，酶能选择催化其中一 种对映体反应而对另一种几乎不催化。
+ DL RCH COOH
RCOCl
NH2
DL RCH COOH 胺基酰化酶 L
HN C R1
H2O
+ RCH COOH D
NH2
O
CH3
а- 苯乙胺的衍生物
+H N
N
Cl . 2H2O
O
O
HO
N
CH CH2
N
H3CO
HO
N
CH CH2
N
马钱子碱的盐酸盐 （中枢神经兴奋剂）
（+）辛可宁
（-）-奎宁（金鸡纳碱）
2）氨基酸
氨基酸
R CHCOOH NH2
酰化保护氨基
R CH COOH HN C R1 O
光活性胺
拆分
3）醇
O
R*OH +
则上可以从起始的消旋原料得到对映体纯的产物Ｐ R
or
Ps,
产率大
于５０％，理论上达到100%.
动力学拆分只与反应的选择性E值有关，不受底 物转化率的影响，因而拆分过程对映专一性更强。 当反应伴随有新的手性中心产生时，也可以对映选 择性合成某一非对映异构体。
一个动态拆分要想得到高的ee值，某反应的选择性必 须要高，当：
3、许多情况下，仅一个异构体是所需的，另一个 对映体很少或几乎没用。
动态动力学拆分：在拆分过程中伴随有底物的现场消
旋化，从而使消旋的起始原料更多地转化为产物的一个
单一对映体。
SR
kr
PR
Kinv
Ss
ks
Ps
当Ｓ的立体异构化速度相对于反应速度足够大时，即：
Kinv > kr or ks
且选择性E = kr / ks 值足够大时，这一动力学二级不对称反应原
拆分有机酸
天然生物碱：（-）-马钱子碱， （+）
-辛可宁 （-）-奎宁.（+）,(-)-α-苯乙胺等
拆分有机碱 （+）-酒石酸，（+）-樟脑-10-磺酸， 苯乙醇酸、苹果酸等。
O SO 3H
(+)-樟脑-10-磺酸
H C COOH OH
苯乙醇酸
COOH H C OH
CH 2COOH