药典一部生物安全性检查和生物活
《中华人民共和国药典(2015年版)》(四部)通则中有关生物测定
《中华人民共和国药典（2015年版）》（四部）通则中有关生物测定部分的增、修订情况介绍作者：唐黎明陈桂良来源：《上海医药》2016年第07期摘要《中华人民共和国药典（2015年版）》将前版药典一、二、三部分别收载的附录整合归为四部，作为药典的通用要求。
四部中有关生物测定部分除整合了热原检查法、异常毒性检查法等原附录外，还新增了组胺物质检查法等，同时对部分原附录进行了修订。
本文介绍相关情况。
关键词《中华人民共和国药典（2015年版）》生物测定通则增、修订中图分类号：R921.2 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）07-0009-02Introduction of the revised information about the biologic test in general principle（volume IV）of the Pharmacopoeia of the People’s Republic of China （2015 version）TANG Liming*， CHEN Guiliang（Division of Pharmacology and Toxicology， Shanghai Institute for Food and Drug Control，Shanghai 201203， China）ABSTRACT The appendices in the Pharmacopoeia of the People’s Republic of China （ChP）（2010 version） volume I， II and III were integrated into volume IV in ChP （2015 version），which can be served as the common requirement for pharmacopoeia standards. The histamine test and so on were added in the biological test of volume IV besides the intergradation of pyrogens test and abnormal toxicity test and meanwhile some appendices on bioassay were revised as well. In this paper， the relevant information is introduced for reference.KEY WORDS Pharmacopoeia of the People’s Republic of China （2015 version）； biologic test； general principle； revision《中华人民共和国药典（2015年版）》（以下简称为“2015年版《中国药典》”）已自2015年12月1日起正式实施。
中国药典一部二部三部四部的内容
中国药典一部二部三部四部的内容中国药典是国家药品标准的权威性文件，由国家药品监督管理局颁布实施。
其中包括四个部分：一部、二部、三部和四部。
下面将对这四部分的内容进行详细介绍。
一、中国药典一部这部分主要涉及中药药材的鉴定、质量控制及制剂。
内容包括：1.物理性状：包括药材的形态、色泽、气味、口感等特征。
2.化学成分：包括化学成分的鉴定、含量测定及质量控制等。
3.微生物：包括菌种、存储和培养方法、鉴定、检验和质量控制等。
4.放射性：对中草药和中药饮片的放射性进行严格的监管和控制。
二、中国药典二部这部分主要涉及西药的鉴定、质量控制及制剂。
内容包括：1.药品质量标准：为药品生产、检验提供依据，确保药品的质量。
2.药品制剂：包括药品的制剂形式、生产工艺、鉴定、质量控制等。
3.药品辅料：包括药品的辅料制备、检验、规范等。
三、中国药典三部这部分主要涉及中药饮片的质量标准。
内容包括：1.基本标准：包括中药饮片的分类、质量评价、质量控制和规格等。
2.中药饮片制剂：包括制剂类型、规格及质量控制等。
3.微生物及余毒：包括微生物的检查、余毒及有毒物质的检查，确保中药饮片的质量安全。
四、中国药典四部这部分主要涉及医疗器械的使用、质量控制和规范。
内容包括：1.通则：包括医疗器械的名称、分类、规格、用途等。
2.器械分类：将医疗器械分为15类，包括检验器械、辅助器械、治疗器械、诊断器械等。
3.器械质量规范：包括器械的质量管理及检验方法等。
综上所述，中国药典是国家药品标准的权威性文件，其中的四个部分涵盖了中药、西药、中药饮片和医疗器械等不同领域的标准和规范。
它们的出现提供了无可争议的准则和指导，保障了药品的质量与安全。
中国药典2015版一部一部凡例
34. 本版药典正文收载的所有品种，均应按规定的方法进行检验，如采用其他方法，应将该方法与规定 的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。
35. 采用本版药典收载的方法，应对方法的适用性进行确认。 36. 本版药典中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数值本
植物油脂和提取物系指从植、动物中制得的挥发油、油脂、有效部位和有效成分。其中，提取物包 括以水或醇为溶剂经提取制成的流浸膏、浸膏或干浸膏、含有一类或数类有效成分的有效部位和含量达 到 90%以上的单一有效成分。 14. 正文的三个部分分别按中文名笔画顺序排列，同笔画数的字按起笔笔形一丨丿、乛的顺序排列；单
中国药典 2015 版/一部/一部凡例
凡例
总则
1. 《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布 实施。 《中国药典》一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。 《中国药典》由一部、二部、三部、四部及其增补本组成。一部收载中药，二部收载化学药品，三 部收载生物制品，四部收载通则和药用辅料。除特别注明版次外，《中国药典》均指现行版《中国 药典》。 本部为《中国药典》一部。
身及中间数值。规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。 试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，而后根据有效数字的修约规定进舍至 规定有效位。计算所得的最后数值或测定读数值均可按修约规则进舍至规定的有效位，取此数值与 标准中规定的限度数值比较，以判断是否符合规定的限度。 37. 药材和饮片、植物油脂和提取物的含量（％）均按重量计。成方制剂与单味药制剂的含量，除另有 规定外，一般按每一计量单位（1 片、1 丸、1 袋、1ml 等）的重量计；单一成分制剂如规定上限 为 100%以上时，系指用本版药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或 允许偏差， 并非真实含量；如未规定上限时，系指不超过 101.0%。 制剂的含量限度范围，是根据该药味含量的多少、测定方法、生产过程和贮存期间可能产生的偏差 或变化而制定的，生产中应按处方量或成分标示量的 100%投料。
我国第一部国家药典
我国第一部国家药典1953年版(第一版)1949年10月1日中华人民共和国成立后，党和政府十分重视人民的医疗卫生工作。
当年11月，卫生部在北京召集有关医学专家讨论药典编纂事宜。
1950年1月，卫生部从上海调来药学专家孟慕德教授，负责组建中国药典编纂委员会和日常工作会议，筹划编纂新中国药典。
1950年4月，在上海召开药典座谈会，讨论药典的原则和推荐品种，并根据卫生部的指示，提出要把新中国药典编纂成全国性的、科学的、大众化的药典。
随后，卫生部聘请了49名药典委员，分为名词、化学药、制剂、植物药、生物制品、动物药、药理、剂量8组。
另外聘请了35名通讯委员，成立了第一届中国药典编纂委员会。
卫生部部长李德全任主席。
1951年4月24日至28日在北京召开第一届中国药典编纂委员会第一次全体会议，会议对药典的名称、收载品种、专用名词、度量衡问题以及格式排列等作出决定。
干事会根据全会讨论的意见，对药典草案进行修订，草案于1952年底报卫生部核转政务院文教委员会批准后，第一部《中国药典》1953年版由卫生部编印发行。
该版药典共收载品种531种，其中化学药215种，植物药与油脂类65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种。
1957年出版《中国药典》1953年版增补本。
1963年版(第二版） 1955年卫生部组建第二届药典委员会，聘请委员49人，通讯委员68人，此届委员会因故未能开展工作。
1957年卫生部组建第三届药典委员会，聘请委员80人，药学专家汤腾汉教授为这届委员会主任委员（不设通讯委员），同年7月28日至8月5日在北京召开第一次全体委员会议，卫生部李德全部长做了药典工作报告，特别指出第一版《中国药典》未收载广大民众习用的中药的缺陷。
会议在总结工作的基础上，通过了制订药典的原则，讨论了药典的性质和作用，修改了委员会章程，并一致认为应把合乎条件的中药收载到药典中。
8月27日卫生部批准委员会分设药理与医学、化学药品、药剂、生化药品、生药、生物制品六个专门委员会及名词小组，药典委员会设常务委员会，日常工作机构改称秘书室。
2021版中国药典第一部 中药质量标准全面提升
2021版中国药典第一部中药质量标准全面提升《中国药典》一部主要收载中药材、饮片、提取物和中成药的质量标准，也就是大家常说的中药标准。
日前正式发行的《中国药典》2021年版一部目录中共收载药材和饮片618个(不含收载在品种下的饮片标准)、植物油脂和提取物47个、成方制剂和单味制剂1493个。
较2021年版药典，2021年版药典的中药标准在安全性、有效性等方面均有所提升。
正如国家药典委员会秘书长张伟所说的那样：“药典是引领产业结构调整和产品质量升级的‘导航仪’。
”由于中药多数来源于天然物质，不仅所含成分非常复杂，而且受气候、生态环境、栽培(生产)技术等因素影响很大。
中药质量标准是随着中药所含成分的不断阐明、对中药安全性认识的不断提升，以及中药市场出现的新问题和现代分析方法的不断出现而不断提高的，因此每版药典一部的标准水平都有较大程度的提升。
据介绍，每一版药典在开始工作前，都需要成立新一届药典委员会，规划新版药典工作，并形成编制大纲。
中药的安全性、有效性和质量可控性是《中国药典》2021年版编制大纲的“规定动作”。
安全性：变单一指标为“组合拳”近年来，随着药品监管理念的不断成熟，加强对中药中有害物质的控制成为国家药品标准工作满足药品监管需求，保障公众用药安全的重要任务。
在国家食品药品监管总局统一部署下，国家药典委员会在《中国药典》2021年版编制工作中，组织有关单位和专家，通过科学研究，参照国际发达国家地区的限度标准，并结合我国中药发展现阶段的实际情况，突出风险控制重点，按照“成熟一个，修订一个，公示一个”的原则，将研究成果应用于《中国药典》制定和修订中。
《中国药典》2021年版在2021年版的基础上，重点加强和完善了安全性控制技术的应用，主要涵盖八个方面：二氧化硫残留、重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素(黄曲霉毒素)、色素、内源性有害物质、微生物、致病菌控制。
“新版药典在凡例、通则以及品种的标准中分别增加了对中药安全性检查的总体要求、技术指导则、检测方法和具体品种限度规定，改变了过去单纯强调设置检测项目和指标的做法。
生化药物质量标准中的生物检定及其进展
生长激素
重法和胫骨法
重组人胰岛素 小鼠或家兔血糖法 HPLC
降钙素
大鼠血钙法
HPLC
低分子肝素 血浆凝固法或家兔 分光光度法 全血凝固法
ChP2005 BP2007 ChP2005 BP2007 ChP2005 BP2007 BP2007
在本实验室已用理化测定代替生物测定 两种方法间具有良好相关性（P﹤0.01）的品种
活性测定分类
活性测定---定量：质量标准中生物效价 测定（HCG、HMG、肝素）
---半定量 ---定性
活性测定------半定量
半定量------当理化测定占主导地位，生物效价 测定降为辅助作用，只用于活性检查，设定限 值，采用半定量方法，不需精确的生物统计， 尽可能减少实验动物用量
如治疗二型糖尿病新药重组人胰高血糖素类多 肽-1（7-36）质量标准中采用半定量方法（限 值为小鼠血糖降低应大于20%）进行活性检查
生化药名
生物测定方法
理化测定方法 收载标准
伟素
大鼠血脂清除率法 分光光度法
(Sulodexide)
重组绒促性素 幼小鼠子宫增重法 HPLC (rHCG)
重组卵泡刺激 幼大鼠卵巢增重法 HPLC 素(rFSH)
重组黄体生成 幼大鼠精囊增重法 HPLC 素(rLH)
企业标准 企业标准 企业标准 企业标准
BP2007版胰岛素采用HPLC法
ChP2005版二部，动物胰腺提取的胰岛素定量生物测定
中国药典2010年版二部生化药品专业科研项目
1、药品中氨基酸分析方法的研究（归纳分类）。（中检所负责） 2、蛋白质含量测定方法的规范化研究，增订附录。（上海所负
责） 3、人工肠液和胃液中所用酶试剂的标准化研究。（中检所和北
2015版中国药典一部解读
二、八个变化
1.制定了中药材及饮片中二氧化硫残留量限度标 准
2.推进建立和完善重金属及有害元素、黄曲霉毒 素、以及中药材的有毒有害物质的控制；
3.研究制定了人参、西洋参标准中增加有机氯等 农药残留的检查
4.对《中国药典》 收载的莲子等14味，易受黄曲 霉感染药材及饮片标准中增加“黄曲霉毒素” 检查项目，并制定相应的限度标准
全面提高和完善中药材（包括民族药）、中药饮片质量 标准，重点研究道地药材与非道地药材、野生与栽培药 材品质的特异性和常用中药材专属性检测方法，深入研 究并建立能有效控制中药材及中药饮片质量的方法。
3.建立符合中医药特点的质量标准体系，逐 步由单一指标性成分定性定量向活性、有效 成分及生物测定的综合检测过渡，向多成分 及和指纹或特征图谱整体质量控制模式转化。
我国医药产业技术进步及优化升级中发挥更 大作用。
编制目标
完善中药质量标准体系和质量控制模式
1.建立符合中药特点、能够从整体上有效 反映中药安全性、有效性、质量均一稳定 等特征的中药质量控制模式。
2.建立中药有效性、安全性评价方法。逐 步做到每个品种都要有科学规范的安全性 数据，要有与活性直接相关的有效性控制 方法和专属的能反映整体特征的质量标准。
八个变化
5.建立了X单晶衍射的检测方法对滑石矿中可能伴生 的有害成分-石棉进行检查
6.完成了67个中成药薄层色谱检测中使用的展开剂 中毒性溶剂的替换（67个品种苯替换成甲苯）
7.取消紫河车药材饮片和含紫河车中药材品种的收 载
8.修订银杏叶提取物测定银杏酸的方法，质控能力 提升
（一）品种变化情况
1.品种遴选原则 1、覆盖临床各科并能满足临床的需要的品种。 2、使用安全、疗效确切、质量可控、剂型与
中国药典三部2015版凡例
中国药典三部2015版凡例《中国药典》三部2015版凡例总则⼀、《中华⼈民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华⼈民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。
《中国药典》⼀经颁布实施，其相关内容的上版标准或其原国家标准即同时停⽌使⽤。
《中国药典》由⼀部、⼆部、三部、四部及其增补本组成，药典⼀部收载药材和饮⽚、植物油脂和提取物、成⽅制剂和单味制剂等；药典⼆部收载化学药品、抗⽣素、⽣化药品、放射性药品等；药典三部收载⽣物制品；各部内容分别包括凡例、正⽂（各论）和通则。
本版药典新增第四部，集中收载药典通则和药⽤辅料，为便于药典使⽤，对部分正⽂（各论）品种常⽤的通则亦列于各部之后。
除特别注明版次外，《中国药典》均指现⾏版《中国药典》。
本部为《中国药典》三部。
⼆、国家⽣物制品标准由凡例、⽣物制品通则、总论与正⽂（各论）及其引⽤的检测⽅法通则（简称通则）共同构成。
本部药典收载的凡例、⽣物制品通则、总论、通则对未载⼊本版药典但经国务院药品监督管理部门颁布的其他⽣物制品国家标准具同等效⼒。
三、凡例是为正确使⽤《中国药典》进⾏质量检定的基本原则，是对《中国药典》正⽂（各论）、⽣物制品通则、总论、通则及与质量检定有关的共性问题的统⼀规定。
⽣物制品通则是对各论⽣产和质量管理规范的原则性要求。
总论是对某⼀类别⽣物制品⽣产及质量控制的通⽤性技术要求。
四、凡例、⽣物制品通则、总论和通则中采⽤“除另有规定外”这⼀⽤语，表⽰存在与凡例、⽣物制品通则、正⽂(总论) 或通则有关规定不⼀致的情况时，则在正⽂（各论）中另作规定，并按此规定执⾏。
五、正⽂（各论）所设各项规定是针对符合中国现⾏《药品⽣产质量管理规范》（Good manufacture Practices, GMP ) 的产品⽽⾔。
任何违反GMP或有未经批准添加物质所⽣产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。
六、《中国药典》的英⽂名称为Pharmacopoeia of The People’s Republic of China;英⽂简称为Chinese Pharmacopoeia;英⽂缩写为Ch. P . 。
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• 数值修约：四舍六入五成双 12.1498≈12.1; 12.16 ≈12.2 12.150001 ≈12.2; 12.15 ≈12.2; 12.45 ≈12.4
• 得出结论
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附录ⅩⅢ A 热原检查法
结果判断（2005版）
• 初试合格
2010年版药典一部
生物安全性检查和生物活性测定法介绍
张德波
成都市食品药品检测心(成都市药检所)
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1
2010年版药典一部安全性检查内容介绍
• 凡例 动物试验(四十五) • 成方制剂和单味制剂 四个品种 • 附录ⅩⅢ
• ⅩⅢ A 热原检查法 • ⅩⅢ D细菌内毒素检查法 • ⅩⅢ E异常毒性检查法* • ⅩⅢ G过敏试验检查法* • ⅩⅢ H 溶血与凝聚试验*
合要求，验证方法：猫注射0.1μg/kg，血压下降均值应不小 于2.67kpa。 对照品稀释液的配制： 配制浓度应根据供试品给药剂量（体积）来确定。 实验前的准备工作：对照品、猫、仪器、试验通路联接、手术 器具、麻
醉剂、供试品 猫的麻醉及手术注意事项 猫灵敏度测定： 0.05μg/kg、 0.1μg/kg、 0.15μg/kg 供试品降压物质检查：ds dT dT ds 异常情况的处理:动物呼吸困难教、学pp动t 物有苏醒迹象、血压突然下 14
• 实验过程中温度变化≤3℃ • 实验过程中温度变化≤3℃
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附录ⅩⅢ A 热原检查法 实验操作过程
• 试验前准备工作:实验兔、相关器具除热原、供试品 • 正式实验
家兔正常体温测定:体温38.0 ～ 39.6℃,且两次相差 ≤0.2℃。
供试品液准备:注射前配制，温热至约38 ℃。 分组：三只家兔温度最好相近，组内温差不得过1 ℃ 注射给药：15分钟内注射完毕，注意止血。 测定给药后的体温
• 3只均≤0.6 ℃,且总和≤1.4℃
• 需复试
• 3只中有一只≥ 0.6 ℃,或均不超 过0.6 ℃，但总和≥1.4℃
• 初试不合格
• 3只中≥ 0.6 ℃的超过一只。
• 复试合格
• 5只中≥ 0.6 ℃不超过一只，或8 只总和≤3.5 ℃
• 复试不合格
• 5只中≥ 0.6 ℃超过一只，或8只 总和＞ 3.5 ℃
结果判断（2010版）
• 初试合格
• 3只均≤0.6 ℃,且总和≤1.3℃
• 需复试
• 3只中有一只≥ 0.6 ℃,或总和 ≥1.3℃
• 初试不合格
• 3只中≥ 0.6 ℃的超过一只
• 复试合格
• 5只中≥ 0.6 ℃不超过一只，或8 只总和≤3.5 ℃
• 复试不合格
• 5只中≥ 0.6 ℃超过一只，或8只 总和＞ 3.5 ℃
否则按每只4～5秒。 • 结果观察：给药后观察48小时。 • 结果判断：以动物是否死亡作为判定指标。
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附录ⅩⅢF 降压物质检查法
降压物质检查法
对照品贮备液的配制： ①磷酸组胺折算成组胺的系数0.342。 ②规定配制成1.0mg/ml，但最好采用定容方法。 ③4～8 ℃保存3个月内使用。将有沉淀析出改为经验证活性符
• 饲养：预测前7日的规定。 • 饲养：预测前7日的规定。
• 淘汰： 饲养不正常者
• 淘汰：饲养不正常者
供试品判为不合格者
供试品判为不合格者
使用超过10次者
• 不同点：体重无上限
• 使用次数不再规定10次
• 建议：
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7
附录ⅩⅢ A 热原检查法
家兔预选 • 未曾使用过的家兔。 • 供试品合格，但升温≥ 0.6℃，休息达2周以上。 • 3周内未曾使用的家兔。
• 附录ⅩⅧ B 中药注射剂安全性检查法指导原则 • 附录ⅩⅧ C 中药生物活性测定指导原则
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2
凡例--动物试验
2005年版一部
2010年版一部
• 动物品系、年龄、性别应 符合规定。
• 尽量取代动物试验，减少 动物使用量。
• 动物应健康。
• 动物品系、年龄、性别、 体重应符合规定。
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3
凡例--动物试验
实验动物的要求 • 应是取得实验动物生产资质的单位生产,动物应有合格证。 • 动物应品系、年龄明确。 • 动物性别、体重应符合试验需要。 • 应有严格检疫制度。 • 使用前应正常饲养至适应使用环境。 • 应有动物处理制度。
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4
成方制剂和单味制剂
• 止喘灵注射液 异常毒性 • 注射用双黄连（冻干） 溶血与凝聚、热原 • 清开灵注射液 异常毒性、热原、溶血与凝聚 • 注射用灯盏花素* 热原、过敏试验、降压物质、异常毒
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附录ⅩⅢ A 热原检查法
家兔的重复使用
• 供试品合格的家兔 至少休息48小时。 • 升温≥ 0.6 ℃的家兔，至少休息2周以上，且通过预选合
格。
• 供试品不合格的家兔淘汰
• 建议：关于升温的家兔
关于降温的家兔
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附录ⅩⅢE 异常毒性检查法
异常毒性检查 • 初试动物要求：17~20g，5只。 • 复试动物要求：18~19g，10只。 • 给药时间：各论下有规定者按各论项下规定时间，
性、溶血与凝聚
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5
附录ⅩⅢ A 热原检查法
• 热原（Pyrogen ） ：系指某些药品中含有的能引起体温升高的杂质。 • 来源：临床上能够引起发热的物质如细菌内毒素、病毒、细菌，以及
其他一些微生物、类固醇等。 • 存在：无所不在，水、灰尘、生产药品的器皿中都存在热原质。 • 性质：细菌内毒素是细菌细胞壁的一种化学成份，主要为脂多糖，致
热性极强，具有耐热、耐酸碱、耐氧化剂，不易破坏，同时具有水溶 性、不挥发性、滤过性，在药品生产过程中不易去除。 • 不良反应：引起人体发冷、寒颤，然后引起发热，甚至昏迷和休克。
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附录ⅩⅢ A 热原检查法
2005年版药典
2010年版药典
• 供试用家兔
• 供试用家兔
• 体重 1.7～3.0kg,雌者应无孕。 • 体重 1.7kg以上,雌者应无孕。
•
预选条件应与正式实验一致。
•
休温应在38.0 ～ 39.6℃。
•
每一只8次测温最高与最低温差应不大于0.4℃
教学ppt8附录ⅩⅢ A源自热原检查法2005年版药典
试验环境条件 • 实验室与饲养室温差不得
大于5 ℃，且在17 ～25℃ 之间。
2010年版药典
试验环境条件 • 实验室与饲养室温差不得
大于3 ℃，且在17 ～25℃ 之间。