乳腺癌脑转移治疗的研究进展

《中国癌症杂志》2009年第19卷第4期 CHINA ONCOLOGY 2009 Vol.19 No.4313乳腺癌脑转移治疗的研究进展通讯作者：宋茂民　E-mail:smaomin@ 乳腺癌是仅次于肺癌且易发生脑转移的恶性肿瘤，临床资料显示15%~25%的脑转移瘤来源于乳腺［1］。

近年来，随着乳腺癌诊疗水平的进步，乳腺癌患者的生存期明显延长，出现乳腺癌脑转移的概率也在增加。

乳腺癌脑转移的发生率为10%~16%［2］。

乳腺癌脑转移常见于脑实质的转移，幕上转移多于幕下转移［3］。

50%~75%的脑转移患者为多发性颅内转移灶，并且常伴有颅外转移，如淋巴结、肺、肝转移等。

乳腺癌患者出现脑转移多提示预后不良，但是脑转移患者的死因不仅由于神经系统症状导致，还包括了全身疾病的进展，所以局部治疗联合全身治疗既可提高颅内肿瘤的控制率还能改善全身症状。

目前手术、立体定向放射外科学(stereotactic radiosurgergy,SRS)、全脑放射治疗(whole-brain radiotherapy,WBRT)为脑转移的一线治疗方法，但随着综合治疗的发展，化疗、内分泌治疗也取得了一些进展。

本文就乳腺癌脑转移的治疗做一综述。

1　局部治疗 ［摘要］　随着乳腺癌诊疗水平的进步，乳腺癌患者的生存期明显延长，但乳腺癌脑转移的发病率逐渐上升。

目前手术、立体定向放射外科学(SRS)、全脑放射治疗(WBRT)为脑转移的一线治疗方法。

近年来由于乳腺癌综合治疗的研究发展，化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗在乳癌脑转移中的应用受到越来越多的关注。

［关键词］　乳腺癌；　脑转移；　放射治疗；　化疗；　内分泌治疗 中图分类号：R737.9；R730.58 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)04-0313-05The current treatment for brain metastases from breast cancer LI Yan,WANG Pi-lin,SONG Mao-min,YIN Zi-yi (Department of Breast Surgery,Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China)Correspondence to：SONG Mao-min E-mail：smaomin@ ［Abstract ］ With the development of systemic therapy for the treatment of breast cancer, the incidence of brain metastases from breast cancer is gradually increasing. Treatment with surgery,stereotactic radiosurgery, and whole-brain radiotherapy (WBRT) are still the first-line therapies for the majority of patients with brain metastases. Recently, chemotherapy, hormone therapy and targeted therapy have been widely used for breast cancer. This review summarizes the efficiency of those strategies for the breast cancer patients with brain metastases.　［Key words ］　breast cancer; brain metastases; radiotherapy; chemotherapy; hormone therapy1.1　WBRT　WBRT作为脑转移患者的初始治疗手段已有50多年的历史。

目前WBRT仍是治疗脑转移患者的一个重要手段，因为WBRT不仅能缓解75%~85%乳腺癌脑转移患者的神经系统症状，还提高了患者的中位生存期［4］。

未经正规治疗的脑转移患者的自然生存期一般为1~2个月［5］，而WBRT可将乳腺癌脑转移患者的中位生存期提高至4~6个月［6-7］。

何静等［8］报道24例乳腺癌脑转移患者仅行WBRT后，中位生存期为11个月。

同时也有研究显示WBRT可以降低颅内病灶的复发，消除微转移病灶和降低因神经系统症状引起死亡的可能性［9］。

1.1.1　WBRT的适应证　WBRT适用于颅内多发肿瘤、瘤体直径<3 cm、肿瘤位于不适合手术或SRS治疗以及一般状况尚可的患者［10］。

1.1.2　WBRT的不良反应　尽管WBRT治疗乳腺癌脑转移能有效缓解患者症状，提高生活质量，延长患者生存期，但其并发症较多，包括急性和迟发性不良反应。

急性不良反应发生于放疗后90 d内，包括恶心、呕吐、脱发、失聪、急性或亚急性皮肤反应、嗜睡，大多数急性不良反应都可在治疗结束后消失。

迟发性不良反314应在放疗90 d以后才出现，包括坏死、性格及记忆改变、认知缺陷等［11］。

1.2　SRS　乳腺癌脑转移患者的局部治疗，除WBRT外，还可选择SRS治疗。

SRS因其高精确度、微创性等特点，目前已广泛应用于脑转移瘤的治疗。

SRS适应于颅内1~3个转移灶、瘤体体积<3 cm、全身疾病被控制及KPS评分较高者。

1.2.1　乳腺癌脑转移患者SRS治疗后的生存期及生存率　有研究结果显示，单独应用SRS治疗脑转移瘤患者的中位生存期为10.5个月［12］。

Firlik等［13］报道30例经SRS治疗的乳腺癌脑转移患者的中位生存期为13个月。

Serap等［14］报道49例经SRS治疗的乳腺癌脑转移患者，其中34例以SRS为初始治疗，15例为经WBRT后再次复发后的补救治疗。

全组总中位生存期是19个月，以SRS为初始治疗的中位生存期是25个月，以SRS为补救治疗的中位生存期是14个月。

初始治疗组的第1年及第2年的总生存率分别为60%和56%；而补救治疗组分别为55%和23%，两组间差异无显著性。

1.2.2　SRS与WBRT的联合应用　SRS治疗乳腺癌脑转移既可改善局部控制率，又能提高患者中位生存期。

但是另有研究表明，单独进行SRS会增加脑转移患者的颅内复发风险［15-16］。

而SRS联合WBRT可提高局部控制率，降低局部复发风险，但在提高生存率方面无显著差异，同时增加了放疗的并发症。

1.3　手术治疗及术后辅助放疗　手术治疗适用于浅表的转移病灶、病灶多为1~2个、KPS 评分较高、无脑外转移灶及一般状况好的脑转移患者。

手术治疗单发的乳腺癌脑转移患者的中位生存期可达12个月［4］，这也与手术患者的一般状态较好有关。

遗憾的是，临床上仅有20%~30%的脑转移患者适合手术治疗。

术后辅助放疗，可降低局部复发率，但并不能提高生存率。

2　全身治疗2.1　化疗　自20世纪70年代以来，化疗已越来越广泛的应用于乳腺癌的治疗，现已成为乳腺癌综合治疗中一种重要的治疗方法。

目前化疗已被证实可以降低乳腺癌患者局部复发及减少远处转移，提高生存率，延长患者生存期。

但是化疗在乳腺癌脑转移治疗中的应用却一直存在争议。

既往多数学者认为由于血脑屏障的存在，大多数化疗药物都可能难以通过正常生理状态下的血脑屏障，影响化疗的效果。

但是近年来一些化疗药物在乳腺癌脑转移治疗中取得了一定的疗效，使其在乳腺癌脑转移中的应用受到越来越多的关注。

2.1.1　传统的化疗药物及其在乳腺癌脑转移中的应用　以往在乳腺癌治疗中常用的化疗药物有烷化剂类药物如环磷酰胺等，抗代谢类药物如氟尿嘧啶、甲氨喋呤等，抗生素类药物如多柔比星（阿霉素）、丝裂霉素等，植物类药物如长春新碱等，以及其他药物如铂类。

早在1986年，Rosner等［17］报道了化疗在乳腺癌脑转移中的应用。

在这项研究中，共入组了100例未经放射治疗的乳腺癌脑转移患者，采用CFP(环磷酰胺、氟尿嘧啶、泼尼松),CFP+MV （甲氨喋呤、长春瑞滨），MVP（甲氨喋呤、长春瑞滨、泼尼松）,AC（多柔比星、环磷酰胺）4种化疗方案，分别得到52%、54%、43%及17%的客观有效率，总有效率达50%。

Boogerd等［18］研究22例乳腺癌脑转移患者，分别应用CMF（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）和CAF（环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶）方案，其中有15例未接受过放疗，总客观有效率为59%，中位生存时间为7个月。

另有两项研究报道，顺铂联合依托泊苷治疗乳腺癌脑转移获得了38%~55%的有效率，中位生存期为8~13个月［19-20］。

2.1.2　新的化疗药物及其在乳腺癌脑转移中的应用　由于上述研究时间较早，应用的药物或方案大多为传统的化疗药物及化疗方案，现在已很少应用，而且绝大多数患者出现脑转移都是发生在其他部位转移后，属于乳腺癌的晚期事件，一部分患者曾在初期辅助化疗中应用过这些药物，故上述化疗药物在目前乳腺癌脑转移治疗中的作用十分有限，新的化疗药物的出现，给乳腺癌脑转移患者带来新的希望。

2.1.2.1　蒽环类药物　蒽环类药物属抗生素类抗肿瘤药物，是被公认治疗乳腺癌最有效的药物之一，目前最常用的是多柔比星及表柔比星。

由于蒽环类药物在乳腺癌治疗中的广泛应用，大多数乳腺癌脑转移患者在辅助或解救治疗中多使用过蒽环类药物，使得这些药物在脑转移治疗中的应用受限。

2.1.2.2　紫杉类药物　紫杉类药物为植物类抗肿瘤药物，是治疗复发转移性乳腺癌最有效的李艳，等.　乳腺癌脑转移治疗的研究进展《中国癌症杂志》2009年第19卷第4期315药物之一。

但是有研究表明，在应用过紫杉类药物的乳腺癌患者中，脑转移的发生率较高。

Freilich等［21］报道用紫杉醇治疗152例乳腺癌患者，在对紫杉醇有效的患者中，有12%的患者出现了神经系统受累的情况。

Crivellari等［22］报道用表柔比星联合多西他赛治疗转移性或局部进展性乳腺癌患者，其中有30%患者出现了神经系统转移。

Schwonzen等［23］研究发现，用脂质体多柔比星和紫杉醇治疗21例乳腺癌患者，脑转移发生率为24%。

这些研究提示尽管紫杉醇对乳腺癌患者的全身治疗有效，但由于其无法进入神经系统，所以无法降低脑转移的发生率。

2.1.2.3　卡培他滨　卡培他滨是口服的抗代谢类药物,目前作为难治性乳腺癌的一线化疗药物，特别是对部分蒽环类及紫杉类药物治疗无效的乳腺癌患者，能达到较好疗效。

卡培他滨能否通过人的血脑屏障目前还不清楚,但在动物实验的药代动力学研究中显示卡培他滨及其代谢产物可以少量通过血脑屏障。