他汀类药物的多效性及对糖代谢的影响_黄占强
注意！这些药物可能导致血糖异常升高
注意！这些药物可能导致血糖异常升高在治疗非糖尿病相关的疾病时，部分药物可能引起高血糖。
用药君盘点了可能引起血糖异常上升的药物。
一、他汀类降脂药物此前，FDA 以及国家药监局《药品不良反应信息通报》均对他汀类药物引起的血糖异常进行警示。
据第51期《药品不良反应信息通报》，截至 2012 年 4 月 6 日，我国上市的 8 种他汀类药物引起的血糖异常不良反应 2540 例次，其中，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血糖异常报告比例较高。
最后上市的匹伐他汀未见增加新发糖尿病[1]。
他汀类药物对血糖的影响与剂量有关，有研究显示基线期空腹血糖水平是新发糖尿病的影响因素，使用高剂量他汀类药物的患者血糖水平高于低剂量组。
他汀类药物对血糖代谢的影响与其溶解性有关。
有研究显示，亲脂性的阿托伐他汀通过阻断 PI3K/Akt 胰岛素信号通路能抑制胰岛素，阻碍葡萄糖吸收。
亲水性的匹伐他汀钙对葡萄糖的吸收没有影响[1]。
此外，一项国外研究显示，洛伐他汀有一定的降糖作用，降低体内的葡萄糖水平，增加人体对胰岛素的敏感性[2]。
二、降压药某些抗高血压药可增加发生糖耐量损害的风险，引发糖尿病或恶化糖尿病病人的血糖控制。
1. 利尿剂吲哚帕胺是利尿类降压药中最常用的一种，有报道称该药会引起个别人血糖升高，但对于没有糖代谢异常的轻、中度高血压患者的血糖影响很小[3]。
已有糖代谢异常，如胰岛素抵抗、糖耐量异常者，尤其是糖尿病患者，要慎用。
利尿剂中氢氯噻嗪、吲达帕胺的主要不良反应为空腹血糖升高。
需要注意，糖尿病患者使用该类药品可致病情加重，隐形糖尿病患者可因此出现症状。
还有研究显示，苄氟噻嗪、双氢克尿噻等利尿剂，在降压的同时会导致低钾血症，抑制胰岛素的分泌，从而增加高血糖的危险。
2. β 受体阻滞剂该类药物，例如美托洛尔，普萘洛尔、奈比洛尔等均对糖、脂代谢均可产生明显的负面影响[3]。
其引发高血糖的机制是抑制胰岛β 细胞分泌胰岛素，并影响外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而引发或加重胰岛素抵抗。
他汀类药物的临床应用 黄天文
他汀类药物的临床应用黄天文摘要】他汀类药物具有治疗高脂血症，预防心血管系统疾病，拮抗炎症、抗增殖、抗血栓形成及免疫抑制等诸多对机体有益的作用。
本文通过介绍该类药物中具有代表性的辛伐他汀，来阐述该类药物的实际临床应用。
以辛伐他汀为代表的他汀类药物(statins)属于3一羟基3一甲基戊二酰辅酶A(HMG—COA)还原酶抑制剂，在体内具有显著的多靶器官效应性：①通过抑制胆固醇代谢路径的关键限速酶HMG—COA来遏制甲醛戊酸的产生，降低LDL—C，治疗高脂血症；②治疗心血管系统疾病，动脉粥样硬化或心肌缺血等；③有拮抗炎症、抗增殖、抗血栓形成及免疫抑制等诸多对机体有益的作用。
以下就是近年来他汀类药物在临床中的应用。
1、降脂，治疗高脂血症辛伐他汀被认为是除了饮食疗法之外治疗高脂血症的首选药物之。
辛伐他汀对降低原发性高脂血症、杂合子家族性高胆固醇血症(FH)、家族性和非家族性异常β脂蛋白血症或混合型高胆固醇血症糖尿病和肾病综合征的高脂血症的疗效很好。
李立定，潘祥奋通过观察96例高脂血症患者在服用辛伐他汀后的整体疗效指出：辛伐他汀对高脂血症患者的调脂疗效是肯定的；对TC、LDL—C的充分治疗[1]，符合ATPⅢ的达标要求。
长期服用能降低心血管事件的发生率；同时是安全的，无明显肝肾功能损害，肌溶解等不良反应。
辛伐他汀在降低胆固醇水平时，将触发肝脏LDL受体的表达增加从而使循环中有更多的LDL及其前体进入肝脏与LDL受体结合而被清除。
此外，可能还抑制载蛋白β—100在肝内的合成而减少肝内富含三酰甘油脂蛋白(TKL)的合成和分泌。
提示辛伐他汀在纯合子家族性高胆固醇血症中，主要是通过降低肝脏中脂蛋白的合成和分泌来降低LDL的水平，从而达到降脂目的。
对于伴有脂肪肝的高血脂症，患者服用辛伐他汀后，脂肪肝病变基本消失，但未能有效修复高血脂引起的动脉血管壁损伤[2]。
这提示辛伐他汀能明显改善肝脏对脂肪的代谢功能。
根据临床观察，患有高胆固醇血症的老年人连续小剂量服用辛伐他汀5-10mg后，血脂改善总有效率Tc为87％，TG及HDLC为53％，LDL-C为93％。
他汀类药物会使血糖升高吗 看专家怎么说
他汀类药物会使血糖升高吗瞧专家怎么说随着他汀类药物的临床应用越来越广泛，其安全性也越来越受到重视。
尤其是发现使用他汀类会增加新发糖尿病的风险他汀类药物会升高血糖？我们先来瞧瞧几个大型研究的结果早在2010年2月27日，柳叶刀发表一片篇名为《他汀类药物和糖尿病的风险：随机他汀类药物试验的协同荟萃分析。
》的文章。
该荟萃文章阐述了经过分析13项他汀药物的研究，得到的结论是：1.他汀类药物治疗与发生糖尿病的风险增加9％。
2.每255例使用他汀类药物治疗为期4年的患者, 导致糖尿病多发生1例。
3.尽管他汀类药物治疗会引起糖尿病发生的风险略有增加, 但无论从尽对数字还是与冠状动脉事件的减少相比, 这种风险都很低。
4.非凡强调中度或高度心血管风险或现有心血管疾病患者他汀类的临床应用不应改变。
2011年6月22日，JAMA也发表了一篇《与中等剂量他汀类药物治疗相比，强化剂量的事件性糖尿病风险进行Meta分析》文章中再次阐述5个他汀药物试验的汇总分析，对比了高强度他汀治疗与中等强度他汀治疗的人群，其新发糖尿病的风险。
该分析得到的结论是：1.与中等剂量他汀治疗组相比，强化他汀治疗组的糖尿病风险增加12%，但同时心血管事件风险比中等剂量他汀治疗组降低 16%。
2.他汀类对心血管疾病的总体益处与糖尿病风险之比是9∶1，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于其新增糖尿病风险。
最后我们再瞧瞧柳叶刀上发布的另外一项研究结果2012年8月11日，柳叶刀发表的文章《一级预防中他汀类药物治疗的心血管益处和糖尿病风险：来自JUPITER试验的分析》。
文章分析JUPITER试验的结果，得到的结论是：1.对于那些患有糖尿病风险因素的人，每54个新诊断的糖尿病病例，总共可避免134次血管事件或死亡。
2.对于没有重大糖尿病风险因素的试验参与者，他汀类药物分配组主要终点减少52％的风险，静脉血栓栓塞减少53％，总死亡率降低22％，且糖尿病无增加。
他汀类药物临床多效性研究进展
他汀类药物是3-羟基-3-二酰辅酶A 还原酶抑制剂(A 3-hydroxy -3-methyl glutaryl coenzyme A reductasem,HMG -CoA)，能够发挥限制人体肝脏甾醇生物合成步骤达到增加低密度脂蛋白受体基因表达，最终降低其水平，缓解动脉粥样硬化症状的作用。
他汀类药物最早由美国食品药品管理局在1987年批准，上市并得到广泛应用后证实其降低血脂水平的作用，也就此奠定他汀类药物对于心血管疾病一、二级预防的地位。
但在最新的研究报告中提出，他汀类药物除了会影响人类脂类水平外，还有多效性的特点，通过抗氧化应激和抗炎发挥抗血栓、改善内皮功能等效果，作用发挥的机制在于抑制甲羟戊酸参与细胞信号转导、细胞分化增殖等关键生物学内容。
另外，他汀类药物还在白细胞介素、转化生长因子、过氧化物酶体增殖受体等当中发挥重要作用。
他汀类药物通常分为亲脂性他汀和亲水性他汀，前者包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀或西立伐他汀，后者如普伐他汀、瑞舒罚他汀等等，他汀类药物应用后主要抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A ，待其转化甲羟戊酸，下游胆固醇生物合成和胆固醇合成减少，于是肝细胞中胆固醇水平下降，导致肝细胞表面低密度脂蛋白受体表达增加，于是在血液中摄取的低密度蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)进一步增多，形成循环，水平下降。
他汀类药物会抑制胆固醇合成，也会使得胆固醇合成的途径中异戊二烯的产生减少，于是蛋白质活性降低，细胞不断生长、增殖、凋亡，功能发生变化。
他汀类在抑制蛋白活性后，人体血管内皮功能改善，减轻氧化应急，也抑制患者动脉粥样硬化的发展。
1 心血管系统疾病中应用他汀类药物的效果1.1 他汀类药物发挥降压及保护心肌的效果 临床应用中，他汀类药物能够对小三磷酸鸟苷进行调节，与蛋白结合从而降低血管紧张素Ⅱ和Ⅰ型受体表达，进而与ACEI 联合表现较高降压效果。
此外，因为酶Ras 相关C3肉毒毒素底物1(Rac1)参与介导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化多元复合酶的激活，应用他汀类药物抑制Rac1，减少Ang Ⅱ诱导心肌细胞与血管平滑肌细胞过氧化物产生的作用，发挥抗氧化应激功效。
他汀类药物介绍
一、他汀类药物的药理作用
1．他汀类药物的调脂作用 （1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部 分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成 的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑 制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的 作用。 （2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP） ATP公布的数据显示，他汀类药物能使TC下降 30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降 5%～10%，HDL-C升高5%～10%。
3．毒副作用、疗效及安全性的比较 （1）毒副作用 他汀类药物的毒副作用大体相似，主要为抑制肝 功能，0.4%～1.9%患者肝转氨酶可升高至正常3倍 以上，其次是使CK升高，但肌病发生率不高。 从澳大利亚、美国、加拿大对他汀类药物不良反 应的分析，可以看出，西立伐他汀肌病的发生率 （6%～9.4%）最高，其次是辛伐他汀（1.1%～ 3.3%），氟伐他汀较低（＜0.4%）。
阿托伐他汀
辛伐他汀
洛伐他汀
普伐他汀
氟伐他汀
总胆固醇
LDL-C
HDL-C
TG降低
…
10
20
20
40
-22%
-27%
4～5%
10%～15%
10
20
40
40
80
-27%
-34%
4～8%
10%～20%
20
40
80
…
…
-32%
-41%
4～8%
15%～25%
40
80
…
…
…
-37%
-48%
4～8%
20%～30%
80
2．糖尿病患者 氟伐他汀和格列笨脲、格列美脲及甲磺丁脲合用均会发 生相互作用，因为他们三者的代谢均与CYP2C9密切相关。 噻唑烷二酮（TZD）类胰岛素增敏剂大多为CYP3A4的 活性诱导剂，和他汀类药物合用会降低他汀类药物的疗效。 抗凝药物氯比格雷和阿托伐他汀合用会影响阿托伐他汀 的疗效。抗凝药物华发林和2001年以前上市的所有他汀类药 物（包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托 伐他汀）合用时，都有横纹肌溶解的病例报道。
他汀类药物多效功能的研究现状
他汀类药物多效功能的研究现状他汀类药物（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）是一种有效的降脂药物，能降低糖尿病、冠心病及动脉粥样硬化（AS）并发心血管事件的风险.［1］，且具有抗炎、免疫调节、抗氧化、抗血栓形成、稳定血管内皮、抗凝血等作用。
他汀类药物对多发性硬化病、类风湿性关节炎及其它炎症性疾病有一定疗效，他汀类药物早期应用于健康人群中，将会最大限度地降低心血管疾病的风险。
目前，心脑血管疾病死亡率位居各种疾病之首。
据统计，全世界每年死于心脑血管病的人数约1 550万，是同期总死亡人数的1/4.［2］。
在现实生活中，患心脑血管病的年龄日趋年轻化，最近在北京市15～39岁死亡组尸检中，有动脉粥样硬化表现者占74％，其中冠状动脉狭窄超过管腔一半者占25％。
急性心肌梗死和不稳定心绞痛患者病情常反复发作或发生难治性心力衰竭，溶栓治疗只能使急性心肌梗死患者血栓溶解冠状动脉再通率达60%～80%，疗效最好的加速tpA溶栓仅能使54%的冠状动脉栓塞再通，但不能解决斑块狭窄问题。
残留附壁血栓溶解后1年内有20%～30%可出现再闭塞而发生心肌梗死。
冠状动脉介入疗法挽救了大量病人的生命。
但术后再狭窄问题仍是全球性难题。
但从发病机制着手，在动脉粥样硬化始动前在健康人群中早期应用他汀类药物，可早期预防心血管事件发生。
AS的发生发展是复杂且隐潜的动态慢性病理过程，其始动步骤很可能是动脉内皮功能障碍，涉及的因素很复杂，但主要因素有高血压、高胆固醇、吸烟、糖尿病等。
高胆固醇血症是AS一个独立的重要危险因素。
一般认为，血浆总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）发生率呈正相关。
研究表明，血TC每下降1%，CHD发生率下降2%.［3］。
他汀类药物能有效地调节血脂和减少血栓形成，因而可以减少CHD的发生，一般可使冠状动脉事件下降24%～34%，且安全性大，长期应用易于耐受。
1他汀类药物多效功能常用的他汀类药物有阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀。
他汀类药物药物临床应用的多效性
他汀类药物药物临床应用的多效性通过对兔血管平滑肌细胞的培养，发现了他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用；他汀类药物能增加内皮细胞组织纤溶酶原激活物，减少人内皮细胞组织因子，使凝血途径阻断，发现了他汀类药物抑制血栓形成的作用；他汀类药物对多种肿瘤细胞有抑制增殖、诱导分化或凋亡、抑制血管增生、降低侵袭转移能力等作用，发现了他汀类药物对肿瘤疾病的作用。
标签：他汀类药物；多效性他汀类药物为3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，临床用于降低胆固醇。
随着人们对他汀类药物的深入研究，他汀类药物呈现出令人鼓舞的多效性，包括修复受损内皮、促新生血管生成、稳定动脉粥样硬化（AS）斑塊、动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚等。
他汀类药物的多效性作用机制可能与其降脂作用互不关联。
一他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用TC是细胞生长代谢所必须的，甲羟戊酸也参与了TC的合成和细胞DNA的合成，所以干扰甲羟戊酸通路的他汀类药物可以抑制细胞的生长。
Corsini等发现，辛伐他汀和氟伐他汀对培养细胞的迁移和增殖的抑制作用可完全被加入甲羟戊酸及焦磷酸法尼酯（FPP）、GGPP预防，这进一步支持甲羟戊酸通路与细胞生长之间的关系。
研究还发现洛伐他汀可以使细胞周期激酶2（CDK2）活性下降，美伐他汀可以上调细胞周期激酶抑制剂P27kipl，使细胞周期停留在G1期，抑制了VSMC的增殖。
此外，一些激酶如EPK1/2，MAPKs和平滑肌细胞增生也有重要关系。
他汀类药物可以EPK1/2的激活、EPK1/2cfos通路的传导和DNA的合成，从而抑制平滑肌细胞的增殖〔1〕。
从而得出结论，他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用。
二他汀类药物抑制血栓形成的作用他汀类药物可以从以下3个方面抑制血栓形成；抑制血小板聚集，抑制凝血系统及对纤溶系统的影响。
他汀类药物对血小板的作用主要通过降低体内TC水平，改变血小板膜的TC含量，从而影响膜的流动性。
这些均与他汀类药物的降脂作用有关。
他汀类药物发挥多效性对糖尿病肾病的防治进展
他汀类药物发挥多效性对糖尿病肾病的防治进展舒洁综述；刘佳审校摘要：他汀类药物作为有效的降脂药物，在糖尿病肾脏的治疗中已得到广泛应用。
近年研究发现，这类药物具有非依赖降脂的肾脏保护作用。
他汀类药物可抑制甲羟戊酸代谢产物－异戊二烯类化合物如焦磷酸法尼酯（ＦＰＰ）和牛龙牛ＪＬ（基）焦磷酸（ＧＧＰＰ）的合成，使依赖ＦＰＰ、ＧＧＰＰ修饰的小ＧＴＰ蛋白不能定位于细胞膜，从而抑制细胞内信号传导起到抗炎抗增殖等非降脂肾脏保护作用，其中Ｒｈｏ／Ｒｈｏ激酶信号通路发挥举足轻重的作用。
本文就他汀类药物对糖尿病肾病的多效性保护作用机制研究进展作一综述。
关键词：他汀类药物；糖尿病肾病；小ＧＴＰ蛋白；Ｒｈｏ激酶中图分类号：Ｒ３３２．５文献标识码：Ａ文章编号：１００４．２３６９（２００９）ｌｌ４）６３９－０４ＲｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｔａｔｉｎｓｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙＳＨＵＪｉｅ．ＬＩＵＪｉａ．ｔｈｅＦｉｒｆ；ｔＡｆ－ｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｅＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２９，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｔａｔｉｎｓａｓｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｌｅｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｕｓｅｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｓｔａｔｉｎｓｍａｙａｌｓｏｅｘｅｒｔｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｅｙｏｎｄｔｈｅｉｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ—ｌｏｗ・ｅｆｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｂｙｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，ｓｕｃｈａｓＦＰＰａｎｄＧＧＰＰ，ｗｈｉｃｈｆｏｒｍａｄｄｕｃｔｓｗｉｔｈａｖａｒｉｅｔｙｏｆｓｍａｌｌＧＴＰａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｓｍａｌｌＧＴＰａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓｗｈｏｓｅｐｒｏｐｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｒｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔ０１＂１ｉｓｏｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ，ｍａｙｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｍａｎｙｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｌｉｋｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．ＡｍｏｎｇｓｍａｌｌＧＴＰａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＲｈｏａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｒｍｏｌｅｃｕｌｅＲｈｏ—ｋｉｎａｓｅａｌｅｉｎｆｌｕｅｎｔｉａｌ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｓｔａｔｉｎｓａｐｐｌｉｅｄｔｏｔｒｅａｔｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｓｔａｔｉｎｓ；Ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ；ＳｍａｌｌＧＴＰＰｒｏｔｅｉｎ；Ｒｈｏ－ｋｉｎａｓｅ（ｈａｔＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２００９，３６：６３９－６４２）糖尿病肾病是当今世界上导致终末期肾病的首位因素。
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他汀类药物的多效性及对糖代谢的影响黄占强1，吴悦陶1，杨阳2(1．中南大学湘雅二医院，湖南长沙410011;2．承德医学院，河北承德067000)摘要：他汀类药物应用于高脂血症患者及心脑血管疾病的一二级预防，越来越多的研究表明，他汀类在降脂、抗炎、保护血管内皮、稳定动脉粥样硬化斑块、抗心律失常同时，还会影响患者的血糖水平。
因此，全面了解他汀类药物的作用，指导临床用药意义重大。
关键词：他汀类；降脂；血糖The pleiotropic effects and impact on glucose metabolism of statinsHUANG Zhan-qiang1，WU Yue-tao1，YANG Yang2（1．Department of The Second Xiangya Hospital，Central South University，Changsha410011，China；2．Chengde Medical College，Chengde067000，China）Abstract：Statins are applied in the patients with hyperlipidemia and in the cardiovascular and cerebrovascular diseases primary and second-ary prevention．More and more studies indicate that statins not only reduce blood lipid，have antiinflammatory action，protect the vascular en-dothelium，but also affect glucose level．Therefore，comprehensive understanding of the role of statins help guide the clinical treatment．Key words：statins；blood lipid reduction；glucose level作者简介：黄占强，男，硕士研究生通信作者：吴悦陶，男，副教授，硕士生导师，研究方向：老年心血管病，E-mail：wuyuetao99@126．com他汀类药物是近30年研制开发的3羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，常用的可分为三代，第一代用发酵的方法从真菌中分离出来，包括1979年发现提取并［4］Hou JM，Krebs M，Ward T，et al．Circulating tumor cells as a window on metastasis biology in lung cancer［J］．Am J Pathol，2011，178（3）：989－996．［5］Uhr JW，Pantel K．Controversies in clinical cancer dormancy［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（30）：12396－12400．［6］Gerges N，Rak J，Jabado N．New technologies for the detection of cir-culating tumour cells［J］．Br Med Bull，2010，94（1）：49－64．［7］Vona G，Sabile A，Louha M，et al．Isolation by size of epithelial tumor cells：a new method for the immunomorphological and molecu-lar characterization of circulating tumor cells［J］．Am J Pathol，2000，156（1）：57－63．［8］Gertler R，Rosenberg R，Fuehrer K，et al．Detection of circulating tumor cells in blood using an optimized density gradient centrifuga-tion［J］．Recent Results Cancer Res，2003，162（2）：149－155．［9］Tewes M，Aktas B，Welt A，et al．Molecular profiling and predictive value of circulating tumor cells in patients with metastatic breastcancer：an option for monitoring response to breast cancer relatedtherapies［J］．Breast Cancer Res Treat，2009，115（3）：581－590．［10］Stott SL，Lee RJ，Nagrath S，et al．Isolation and characterization of circulating tumor cells from patients with localized and metastaticprostate cancer［J］．Sci Transl Med，2010，2（25）：23－25．［11］Christofori G．New signals from the invasive front［J］．Nature，2006，441（7092）：444－450．［12］Thiery JP，Sleeman JP．Complex networks orchestrate epithelial-mes-enchymal transitions［J］．Nat Rev Mol Cell Biol，2006，7（2）：131－142．［13］Goeminne JC，Guillaume T，Symann M，et al．Pitfalls in the detection of disseminated non-hematological tumor cells［J］．Ann Oncol，2000，11（7）：785－792．［14］Irene G，Nicolas S，John N，et al．In vivo flow cytometry：A new method for enumerating circulating cancer cells［J］．Cancer Ras，2004，64（18）：5044－5047．［15］Wang L，Wang Y，Liu Y，et al．Flow cytometric analysis of CK19ex-pression in the peripheral blood of breast carcinoma patients：rele-vance for circulating tumor cell detection［J］．J Exp Clin CancerRes，2009，28（1）：57．［16］Krivacic RT，Ladanyi A，Curry DN，et al．A rare-cell detector for cancer［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2004，101（29）：10501－10504．［17］Hsieh HB，Marrinucci D，Bethel K，et al．High speed detection of circulating tumor cells［J］．Biosens Bioelectron，2006，21（10）：1893－1899．［18］Alix-Panabieres C，Vendrell JP，PelléO，et al．Detection and charac-terization of putative metastatic precursor cells in cancer patients ［J］．Clin Chem，2007，53（3）：537－539．［19］Alix-Panabieres C，Vendrell JP，Slijper M，et al．Full-length cytoker-atin-19is released by human tumor cells：a potential role in meta-static progression of breast cancer［J］．Breast Cancer Res，2009，11（3）：R39．［20］Nolan T，Hands RE，Bustin SA，et al．Quantification of mRNA using realtime RT-PCR［J］．Nat Protoc，2006，1（3）：1559－1582．［21］Chen Y，Zou TN，Wu ZP，et al．Detection of cytokeratin19，human mammaglobin，and carcinoembryonic antigen-positive circulatingtumor cells by three-marker reverse transcription-PCR assay and itsrelation to clinical outcome in early breast cancer［J］．Int J BiolMarkers，2010，25（2）：59－68．［22］Attard G，De Bono JS．Utilizing circulating tumor cells：challenges and pitfalls［J］．Curr Opin Genet Dev，2011，21（1）：50－58．［23］Krebs MG，Sloane R，Priest L，et al．Evaluation and prognostic sig-nificance of circulating tumor cells in patients with nonsmall-celllung cancer［J］．J Clin Oncol，2011，29（12）：1556－1563．（收稿日期：2012－09－13，修回日期：2012－10－17）于1987年经FDA批准上市的洛伐他汀及其日后的辛伐他汀和普伐他汀，辛伐他汀是洛伐他汀的甲基化衍化物；第二代他汀类药物为人工合成的消旋体，有氟伐他汀；第三代他汀类药物为人工合成的对映体，包括罗伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，近几年刚刚上市的新型降脂类药物有“超级他汀”之称的匹伐他汀是由日本Kowa和Nissan公司联合开发，并于2003年9月在日本首次上市。