抗HER2人源化单克隆抗体Herceptin的专利剖析
曲妥珠单抗
毒理研究
毒理研究
致癌作用、突变、对生育的损害
未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。
在标准 Ames细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到5000μg/mL时，未观察到致突变 反应。在体内微核试验中，快速静脉注射达到 118mg/kg的曲妥珠单抗后，未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害 的证据。
曲妥珠单抗上市后，报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗时发生羊水过少。这些妇女患者中， 有一半患者停用曲妥珠单抗后羊水指数升高。有1例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗治疗时，羊水过少复发。
对于妊娠期间使用曲妥珠单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水过少。如果发生羊水过少，则应在合适的孕 龄在专科医生指导下进行相应检查和监测。静脉补液有助于改善其它化疗药物治疗后发生的羊水过少，但静脉补 液研究在雌性猕猴体内完成，曲妥珠单抗每周给药剂量高达人类维持剂量 2mg/kg的25倍，未发现生育受 损。曲妥珠单抗对男性生育能力的影响未进行研究。
药代动力学
药代动力学
在群体药代动力学模型分析中，采用来自18项I、II和III期试验，接受赫赛汀静脉输注制剂治疗的1582例 受试者的合并数据，对曲妥珠单抗的药代动力学进行了评价。采用二室模型，基于来自中央室的平行线性和非线 性消除途径描述了曲妥珠单抗的浓度-时间曲线。由于是非线性消除途径，总清除率随着浓度降低而升高。乳腺癌 （MBC/EBC）的线性清除率为0.127 L/日，胃癌为0.176 L/日。非线性消除参数中，最大消除率（Vmax）为8.81 mg/日，米氏常数（Km）为8.92 mg/L。乳腺癌患者的中央室容积为2.62 L，胃癌（AGC）患者为3.63 L。
化合物简介
化合物简介
基本信息 中文名称：曲妥珠单抗 中文别名：曲妥单抗;群司珠单抗; 英文名称：Trastuzumab 英文别名：Herceptin ;Trastuzumab; CAS号：-69-1
注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点(
注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点（征求意见稿）一、前言曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由瑞士罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。
罗氏公司的注射用曲妥珠单抗（Herceptin®,赫赛汀®）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：单药用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌；联合紫杉醇或者多西他赛用于HER2阳性转移性乳腺癌；HER2阳性的可手术乳腺癌患者的辅助治疗；HER2阳性转移性胃癌。
在欧盟，还获批了早期乳腺癌新辅助治疗的适应症。
赫赛汀®在美国、欧盟及中国获准上市的适应症见表1。
曲妥珠单抗在欧盟的专利已于2014年7月到期，美国专利也将于2019年6月到期，其生物类似药的研发成为热点，目前印度（Hertraz, Mylan）、韩国（Herzuma, Celltrion）和俄罗斯（HERtiCAD, Biocad）各有一个生物类似药上市。
本文在CFDA已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（后简写为《指导原则》）基础上，结合该品种的特点，对曲妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行探讨，以期为曲妥珠生物类似药的研发相关人员提供参考。
二、曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。
采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。
根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究的内容。
根据前期药学和药理毒理比对试验结果，曲妥珠单抗生物类似药的临床研发可能会存在以下两种情况：1、药学和药理毒理试验证明候选药与参照药相似，按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。
抗肿瘤药物赫赛汀仿制项目
赫赛汀项目简介一、赫赛汀概述1、赫赛汀是美国基因泰克公司（Genentech）产品，1998年获美国FDA批准正式用于Her2阳性乳腺癌的临床治疗。
商品名或药物名称：赫赛汀（Herceptin）；学术名或药物通用名：注射用曲妥珠单抗（Trastuzumab）。
2、赫赛汀是一种单克隆抗体药物，能与乳腺癌表面的Her2蛋白结合从而抑制和杀伤癌细胞。
其疗效显著，副作用小，能明显延长病人生命。
2009年其全球销售额为49亿美元。
目前，中国各大医院都在使用。
二、项目背景1、赫赛汀的原始专利号是：US005821337A。
美国基因泰克公司持有专利。
该专利将于2015年过期。
2、全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。
在我国，乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤之一，居女性恶性肿瘤死亡率的首位。
据中国预防科学院统计，中国及其它发展中国家的乳腺癌发病率每年上升3%。
上海地区乳腺癌发病率达到了52.98/10万；在北京的发病率也高达33.7/10万。
发病年龄亦呈年轻化趋势。
全国每年新增乳腺癌患者达三十到四十万。
3、Her2是一种乳腺癌细胞表面的一种膜蛋白。
Her2阳性乳腺癌一般恶性程度较高，其他治疗效果不佳，容易早期转移。
如果不治疗，HER2阳性乳腺癌患者存活时间是1至3年，而HER2阴性的患者至少能存活4至6年。
不幸的是，据统计中国乳腺癌病人中Her2高表达病人比例在40％左右，而在欧美，这个只有25 %的乳癌是Her2阳性。
4、目前公布的HER2阳性乳癌郝赛汀辅助治疗研究表明，经过平均4年的治疗观察，近90%的接受治疗的女性患者仍然生存，而且显示了良好心脏安全性和耐受性。
5、生物医药在欧美是一个方兴未艾领域。
在2009年受金融风暴的影响，全球经济经历二战以来最严重的衰退之际，生物医药依然持续高达两位数的增长率。
而全球人类化单克隆抗体的市场在2008年就高达310亿美元。
不幸的是中国作为所谓的世界工厂在这方面还没有零的突破，与美国的差距在十年以上。
生物制药技术在种类繁多的药物中的应用案例
生物制药技术在种类繁多的药物中的应用案例生物制药技术是指利用生物学的原理和方法，通过对生物相关基因、蛋白质和细胞的研究，开发和应用生物制造技术来生产药物和生物治疗产品。
随着科学技术的进步，生物制药技术已成为现代医药产业中的重要组成部分。
在这篇文章中，我将为大家列举一些生物制药技术在不同种类药物中的应用案例。
1. 重组蛋白（Recombinant Protein）药物:重组蛋白药物是由基因重组技术获得的具有生物活性的蛋白质。
由于这些药物能更好地模拟人体自身产生的蛋白质，因此广泛应用于治疗多种疾病。
例如，重组人胰岛素是一种用于治疗糖尿病的常用药物。
通过利用基因工程技术将人类胰岛素基因插入到大肠杆菌或酵母等表达系统中，生产出与人体胰岛素分子结构相似的胰岛素。
2. 抗体药物（Monoclonal Antibodies）：抗体药物是由单克隆抗体制备而成的药物，在抗癌、抗炎、免疫调节等领域有广泛应用。
其中最著名的例子是帕博西尼（Herceptin），一种治疗HER2阳性乳腺癌的单克隆抗体药物。
帕博西尼基于HER2蛋白质，并通过抑制 HER2受体的活性来抑制癌细胞生长。
3. 基因治疗(Gene Therapy)：基因治疗是一种新型的治疗方法，通过向人体细胞中传递正常的基因来修复异常基因导致的疾病。
例如，在罕见遗传性疾病脊肌萎缩症中，使用基因治疗给患者注射正常的SMN1基因来恢复患者肌肉功能。
这种治疗方法被认为是未来治疗多种遗传疾病的希望。
4. 疫苗（Vaccines）：疫苗是一种预防传染病的生物制剂。
利用生物制药技术，疫苗制造商能够生产出高效且安全的疫苗。
例如，经典的麻疹、腮腺炎和风疹（MMR）联合疫苗，通过利用合适的表达系统，生产出包含麻疹、腮腺炎和风疹等三种病毒抗原的疫苗。
5. 基因工程药物 (Genetically Engineered Drugs)：基因工程药物是通过改造生物体的基因来生产药物的技术。
曲妥珠单抗生物类似药方案设计审评考虑要点
早期乳腺癌新辅助治疗 早期乳腺癌辅助治疗
转移性乳腺癌
转移性胃癌
美国
—— ——
用于淋巴结阳性或淋巴 结阴性 (ER/PR阴性或 具有一个高危特征）的 HER2阳性乳腺癌：与多 种化疗药联合作为辅助 治疗（初始负荷剂量为 4mg/kg，随后2mg/kg每 周给药一次，单药 6mg/kg每3 周一 次维持 治疗至52w）；或单药用 于接受了含蒽环类抗生 素辅助化疗后的治疗。 （初始负荷剂量为 8mg/kg，随后6mg/kg每3 周给药一次）
d. 选择国内已经获批适应症“已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 （MBC）”为研究人群，但不开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，而是以所 选适应症当前的标准治疗之一为对照，主要终点指标为临床终点指标而非替代的终 点指标，比如无进展生存（PFS）、总生存（OS）等。
针对以上4种情形，前三者是当前研发企业常选择的路径，按此路径完成单个适 应症的研究可获得外推其它适应症的批准（具体方案设计要点详见后述）。按照最 后一条路径研发者，由于未与原研产品进行“头对头”比较，无法充分证明其相似 性，因此，此类产品均应按下述新药路径研发。
根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的 相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序，分阶段开展 药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究的内 容。
根据前期药学和药理毒理比对试验结果，曲妥珠单抗生物类似药的临床研发可 能会存在以下两种情况：
b. 选择国内已经获批适应症“未接受过化疗的HER2阳性转移性胃腺癌或胃食管 交界腺癌（AGC）”为研究人群，开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，主要终 点选择敏感的疗效指标ORR作为替代终点。对该策略的可行性讨论见后述。
实验设计在ADC药物处方筛选中的应用
实验设计在ADC药物处方筛选中的应用摘要目的：运用实验设计（DOE）方法优化抗体偶联药物（ADC）处方筛选，以得到适用于该ADC药物的较优处方。
方法：利用JMP 10软件进行DOE，考察蛋白浓度、pH、蔗糖和吐温20浓度等因素对ADC药物稳定性的影响。
结果：经过DOE方法的优化，得到了蛋白浓度（10 mg/ml）、pH （5.0）、蔗糖浓度[6%（w/v）]和吐温20浓度[0.02%（w/v）]的优选组合。
结论：DOE方法能优化处方，提高ADC药物的稳定性，为其他ADC药物的处方筛选提供了借鉴。
ABSTRACT Objective：To optimize the formulation screening of antibody drug conjugate （ADC）by a method of design of experiment （DOE）so as to obtain a superior formulation for the ADC drug. Methods：DOE was performed by a software JMP 10 to investigate the effects of the concentrations of protein，sucrose and polysorbate 20 and pH value on the stability of ADC drug. Results：A preferred combination including 10 mg/ml protein，6% （w/v）sucrose and 0.02% （w/v）polysorbate 20 and pH 5.0 was obtained by optimization of DOE method. Conclusion：DOE can optimize the formulation and improve the stability of ADC drug. This study can also provide a reference for the screening of other ADC drugs.KEY WORDS design of experiment；ADC drugs；formulation screening在過去的几十年中，抗肿瘤药物研发取得巨大进展，尤其是生物制品的出现，使临床可选的抗肿瘤药物品种显著增加。
乳腺癌her2标准
乳腺癌her2标准全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：乳腺癌是一种威胁女性健康的常见恶性肿瘤，在乳腺癌的治疗过程中，HER2受体的检测和治疗已经被广泛应用。
HER2是一种重要的癌症治疗靶点，其过度表达会加速癌细胞的增殖和扩散。
HER2标准的检测和治疗对于乳腺癌患者来说至关重要。
HER2标准是指通过检测乳腺癌细胞表面的HER2受体的数量和活性水平来判断患者的乳腺癌的特征。
HER2标准的检测通常通过免疫组织化学（IHC）和原位杂交（FISH）等方法进行。
根据HER2标准的结果，乳腺癌患者可以被分为HER2阳性和HER2阴性两类。
HER2阳性乳腺癌患者通常会接受靶向治疗，主要是使用HER2抑制剂如曲妥珠单抗（Herceptin）来抑制HER2受体的活性，阻止癌细胞的生长和扩散。
在临床试验和实践中，HER2阳性乳腺癌患者的预后和生存率明显得到提高。
而HER2阴性乳腺癌患者则通常接受传统的化疗和手术治疗。
近年来，随着技术的不断进步和研究的深入，HER2标准的检测方法也在不断完善和优化。
目前，越来越多的实验室和医疗机构可以进行准确、快速、可靠的HER2标准检测，为乳腺癌患者的治疗提供了更多的选择和希望。
除了HER2标准的检测，对于乳腺癌患者来说，及早的筛查和诊断同样至关重要。
乳腺癌的早期症状通常不明显，容易被忽视，因此定期的乳腺癌筛查，如乳腺X光摄影（乳腺X光）和乳腺超声波检查等，可以帮助早期发现乳腺癌，提高治疗的成功率和预后。
HER2标准的检测和治疗对于乳腺癌患者来说具有重要意义。
通过准确诊断和个体化治疗，可以提高乳腺癌患者的生存率和生活质量。
未来，随着科学研究的不断深入，相信乳腺癌的治疗将会越来越精准，科技的进步也将为乳腺癌患者带来更多的希望和可能。
第二篇示例：乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，其中HER2阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌。
HER2即人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2），它是一种膜上受体酪氨酸激酶，对细胞生长、增殖和凋亡起着重要作用。
ErbB2高表达的人乳腺癌原位移植瘤裸鼠模型的建立
ErbB2高表达的人乳腺癌原位移植瘤裸鼠模型的建立沈国栋;赵婷;张安莉;凌斌;刘兢;宋礼华;魏伟【摘要】目的采用人乳腺癌细胞株BT-474建立稳定高表达ErbB2的人乳腺癌裸鼠移植瘤模型,选择合适的模型制作方法.方法实验前1 d在36只裸鼠颈部皮下埋植0.5 mg 17β雌二醇缓释片,并随机分为3组:原位组将5×106个BT-474细胞接种于裸鼠左侧第二乳房垫内,胁部皮下组将同样数量的BT-474细胞接种于裸鼠左侧胁部皮下,腋窝组则接种于裸鼠左侧腋窝内;观察3组裸鼠荷瘤情况及移植瘤病理组织学特点,并采用免疫组化方法动态监测移植瘤的ErbB2表达情况.结果 3组裸鼠的荷瘤率均为100%,都保持了原发肿瘤高表达ErbB2的特点;和两组对照相比,原位组肿瘤形状、生长速度及细胞增殖与血管生成等生物学特征一致性更强;此外,原位组的肿瘤对治疗药物处理也有良好反应.结论 BT-474细胞接种于乳房垫内比胁部皮下及腋窝建立的裸鼠移植瘤模型更适于进行抗ErbB2抗体等药物的药理学研究.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2010(026)010【总页数】4页(P1391-1394)【关键词】乳腺癌;ErbB2;BT-474;治疗性抗体;裸鼠;动物模型【作者】沈国栋;赵婷;张安莉;凌斌;刘兢;宋礼华;魏伟【作者单位】安徽医科大学附属省立医院,妇产科,安徽,合肥,230001;安徽医科大学临床药理研究所,抗炎免疫药理学省部共建教育部重点实验室,安徽,合肥,230032;安徽安科生物工程股份有限公司,安徽,合肥,230088;安徽医科大学附属省立医院,病理科,安徽,合肥,230001;安徽医科大学附属省立医院,妇产科,安徽,合肥,230001;中国科学技术大学生命科学学院,安徽,合肥,230027;安徽医科大学临床药理研究所,抗炎免疫药理学省部共建教育部重点实验室,安徽,合肥,230032;安徽安科生物工程股份有限公司,安徽,合肥,230088;安徽医科大学临床药理研究所,抗炎免疫药理学省部共建教育部重点实验室,安徽,合肥,230032【正文语种】中文【中图分类】R-332;R329.24;R363-332;R394.2;R737.902.2ErbB2/HER2是细胞生长因子受体(EGFR)家族中的重要成员，它在乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤中的高表达预示肿瘤易发生转移及预后不良，且与放化疗、内分泌治疗抵抗高度相关［1－3］。
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抗HER2人源化单克隆抗体Herceptin的专利剖析供稿人：彭建新供稿时间：2004-12-30 关键字：HER2 单克隆抗体乳腺癌
乳腺癌严重地威胁着人们的健康，几乎所有人群的乳腺癌发病率都在上升，平均每年约升高1%，估计全球每年发病患者超过100万（cancer statistics 2002 cancer J Clin
2002,52(1):23）。
c-erbB2/ HER-2/ neu 编码产物p185erbB2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，属于表皮生
长因子受体(EGFR) 家族成员。
C-erbB2/ HER-2/ neu 基因的扩增和p185erbB2蛋白的过度表
达见于多种恶性肿瘤,包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、前列腺癌和肺腺
癌。
p185erbB2过度表达提示肿瘤预后差，如转移、复发、易耐药及存活期短等。
p185erbB2作为肿瘤
抗原，是一个理想的肿瘤治疗靶点。
美国食品及药物管理局( FDA) 已于1998 年10 月正式
批准将一株抗p185erbB2人源化抗体Trastuzumab （商品名Herceptin，Genentech/罗氏公
司）用于临床治疗p185erbB2高表达的转移性乳腺癌。
Genentech公司就Herceptin产品相关的专利申请了如下保护：
（1）一种可与HER2受体胞外区特异性结合、抑制肿瘤细胞生长的单克隆抗体及该其在在治
疗过量表达HER2受体的癌症病人方面的应用。
（2）一种可与HER2受体胞外区特异性结合、使过量表达HER2受体的肿瘤细胞对细胞毒性
因子更敏感的单克隆抗体。
（3）治疗过量表达HER2受体的癌症病人的方法，包括给上述患者服用有效量的细胞毒性因
子和能与HER2受体结合、使过量表达HER2受体的肿瘤细胞对细胞毒性因子更敏感的抗体，
以消除或减小患者的肿瘤。
（4）细胞毒性因子和抗体抗原结合残基在上述权利要求方面的应用。
Genentech公司就与Herceptin产品相关的技术已在美国、日本、加拿大申请了专利保护，
具体的专利为：JP3502885、US5677171、US5720937、US5720954、US5725856、US5770195、
US5772997、JP11255666、JP11335297、JP3040121、CA1341082、US6165464、US6387371、
US6399063、US2002192211。
Genentech公司就抗HER2抗体的最新专利申请为（2004年公开的，以Her2 or c-erbB2 or
c-erbB-2 or p185作为主题词）：。