中枢神经系统感染的病理生理机制及治疗原则

中枢神经系统感染的病理生理机制及治疗原则一、中枢神经系统（CNS）感染时细胞及体液反应的重要作用由于个体免疫反应的差异，同一病原体可以引起轻的、反复的甚至致死的疾病，也可以不引起疾病。

血液中的蛋白不能轻易地弥散进入CNS，因此不利于抗体的产生。

脑脊液（CSF）正常时可见到IgG及IgA但无IgM，因为IgM分子量要大些。

体液免疫反应，往往形成抗原抗体复合体；这种反应常在血管内进行，导致神经组织内或邻近组织的严重的血管炎性反应。

1. CNS感染引起的炎性反应：由于病原体的毒力及机体的反应可表现: (1)化脓性炎性反应,常由于化脓性细菌引起；(2),非化脓性炎性反应，如由于斑疹伤寒；(3)出血性反应，见于炭疽及某些病毒感染时；(4)组织细胞及肉芽肿性反应，见于慢性炎症过程。

2. CNS感染时常有髓鞘的破坏：髓鞘的破坏可继发于神经元的受损，即神经元溶解性脱髓鞘(neuronolytic demyelination)，另外一种称为轴周脱髓鞘（periaxial demylination）。

后者可见于病毒感染时，也可见于脱髓鞘疾病时。

炎性过程中引起脱髓鞘的机制可能有下列5种：①病毒对少突胶质细胞的直接细胞病理效应；②免疫介导的病毒对少突胶质细胞向性的改变；③免疫介导的对感染的少突胶质细胞的破坏；④病毒诱导的自身免疫性脱髓鞘；⑤旁观者”脱髓鞘。

伴随脱髓鞘可能出现髓鞘再生，导致症状的缓解。

一度以为只有周围神经髓鞘再生。

这对恢复是非常重要的。

3. 脑膜炎是最常见的CNS感染：细菌引起脑膜炎与其有关的三种成分：(1)细菌包膜；(2)细菌的细胞壁；(3)脂多糖物质。

某些细菌如流感杆菌、脑膜炎球菌等均在细胞外有一含多糖的包膜，这种包膜使细菌易于侵入宿主。

革兰阳性菌与阴性菌的区别主要基于细胞壁。

阳性菌壁含有大量多糖肽（peptidoglycan），而阴性菌则只含少量；阳性菌胞壁还包含壁酸（teichoicacid），而阴性菌则无。

这两种物质都引起强烈的脑膜炎性反应。

但阴性菌有脂多糖分子附着于外膜上，含有毒性脂质物质“脂质A”（lipid A），细菌死亡时释出，作用似内毒素，也引起强烈的脑膜炎性反应。

在脑膜炎过程中某些细胞因子起重要的炎性反应介导作用。

如肿瘤坏死因子（TNFα；cachectin）以及白细胞介素-1。

这两种物质均刺激血管内皮细胞粘附及促使中性白细胞进入CNS而触发炎性过程。

血小板活化因子，花生四烯酸代谢物及其他白细胞介素亦参与这一炎性过程。

而在CSF中体液因子及吞噬细胞的不足，病原体迅速分裂衍殖，并释出细菌胞壁或膜的成分，导致脑膜炎的迅速演变并损伤血管内皮细胞，血脑屏障（BBB）通透性亦因而增加，产生血管性水肿。

由于大量多核白细胞进入蛛网膜下腔，释出毒性物质，这些毒性物质虽然是用以防御对抗病原体，但由于对“外来”及“自体”的鉴别能力的不足也引起细胞毒性水肿。

这些情况都会进一步影响CSF动力学，脑代谢及脑血管的自我调节，如炎症不能得到控制，则将会产生严重脑水肿，颅内压增高及脑血循减少，进而导致神经元的损害，发生不可逆转的局灶性或弥散性脑损害。

二、若干CNS感染的治疗问题治疗原则主要是消灭或抑制病原体，这常常需要外力的介入，如抗菌药物以及清除病灶等。

激发或促使机体的体液及细胞免疫机制有适度的改善，以增强防御及修复能力也很重要。

另外，校正或调节病理生理机制以减轻炎性反应对靶器官的损害，保护脑的功能，注意水电解质的平衡等亦是冶疗的极为重要的辅助手段。

1.化脓性脑膜炎：美国疾病控制中心1990年根据1986年五个州和洛杉矶地区的调查认为流感杆菌(haemophilus influenzae)是最常见的化脓性脑膜炎的感染源，约占45%，其他有肺炎球菌占18%，脑膜炎双球菌14%。

是那一种感染源感染?与年龄及季节有关。

新生儿(<1个月)以B族链球菌为主(如缺乳链球菌)。

婴幼儿(1个月至4岁)以流感杆菌为多。

儿童及一般成人则以肺炎球菌及脑膜炎双球菌多些。

治疗第一步是维持血压及纠正休克，并及时给予抗菌药物。

如临床高度怀疑化脓性脑膜炎，不一定等腰穿或等待腰穿的结果，先根据年龄、季节特点针对性地给予抗菌药物，然后根据CSF化验结果调整药物。

应选择较易进入BBB者，一般都采用静脉给药途径，以期有较高的血药浓度。

新生儿首选氨苄青霉素加广谱头孢菌素，如头孢噻肟(cefotaxime)50 mg/kg体重，每6小时1次或头孢三嗪(ceftriaxone；菌必治)50～100 mg/kg体重，每12小时1次，均静脉给药。

也可以氨苄青霉素加氨基甙类抗菌素，但要警惕听力或前庭功能受到损害。

婴幼儿用广谱头孢菌素或加氯霉素。

儿童及一般成人则静脉每日给予青霉素(儿童30万U/kg体重，成人2 000万U，均分为4小时1次)或予头孢菌素(头孢噻肟2 g静脉滴注，每6小时1次，头孢三嗪2 g静脉滴注，每12小时1次)。

年龄超过50岁成人除头孢菌素外最好再加氨苄青霉素。

对那些有免疫功能受损或神经外科手术后的病人，根据病情可能需要应用或加用头孢他定(ceftazidime；fortum)或万古霉素。

选择头孢菌素时应选择CSF中浓度较高者或炎症时CSF中能达到治疗浓度者。

常用的有头孢三嗪、头孢噻肟、头孢呋肟等。

先锋必素(cefoperazone)虽为第三代头孢菌素，但不易通过BBB，不宜用于化脓性脑膜炎。

在应用抗菌素的同时，是否给予肾上腺皮质类固醇药物?仍是一个有争论的问题。

近年多数学者认为可有助于减轻炎症、降低颅内压、改进脑灌注压、增加CSF中细胞因子(cytokine)的浓度，从而提高存活率，减少儿童的听力受损及其他神经系统后遗症的危险。

因此儿童应加用皮质类固醇。

可辅助给予地塞米松0.15 mg/kg体重，静脉滴注，每6小时1次，共给4天。

2.结核性脑膜炎：典型病人诊断不难，但也有个别初期症状持续较长，表现为人格改变等；或发病急遽，进展快，很像化脓性脑膜炎。

因此，对有结核性脑膜炎可能的病人应多次查CSF，包括细胞计数、分类、测血和CSF 糖的比值、多次涂片找抗酸杆菌等。

免疫诊断方法，如ELISA及PCR等灵敏度及特异性均尚不够理想。

治疗：从流行病学角度判断，如所患为敏感菌株，根据WHO建议采用三联疗法：每日异烟肼10 mg/kg体重，合用利福平及吡嗪酰胺(pyrazinamide)。

这3种药在炎症情况下通过BBB均较好，治疗3个月，停吡嗪酰胺，异烟肼及利福平再继续用7个月。

如系耐药菌株引起，则加用第四种药，链霉素或乙胺丁醇(ethambutol)。

如致病菌对利福平不耐药，则治疗9个月已够。

如发现系对利福平耐药菌株引起，则需要连续治疗18～24个月。

也有人主张由于中国人对异烟肼为快速代谢型，因此，每日剂量可加大至600～1 200 mg，但以此种剂量与利福平合用很容易影响肝功能，因此,可舍弃利福平，用大剂量异烟肼加链霉素治疗结核性脑膜炎。

对是否合并应用皮质类固醇仍有争议，多数人认为对降颅压，减轻脑水肿，减轻颅底粘连及椎管梗阻有帮助，有好转后逐渐撤停。

3.螺旋体感染：(1)梅毒: 近年有上升趋势，但多为Ⅰ、Ⅱ期梅素，主要是脑膜血管梅毒。

青霉素仍是首选药物，大剂量时仍可在CSF中获得有效的杀菌浓度。

建议每日剂量为1 200～2 400万U/日，分为4小时1次，静脉滴注，10～14天为一疗程。

如对青霉素过敏，则可用头孢三嗪1 g肌注，每日1次，连用14天。

或强力霉素(doxycycline)200 mg,每日2次，连用21天。

(2)莱姆病: 为Borrelia burgdorferi感染引起。

我国流行病学研究，有23个省市有此螺旋体分布。

经蜱咬传染，但被感染的蜱咬后不一定患莱姆病，因为人血清中有杀此种螺旋体的活性物质。

但如发现有高滴定度的抗B.burgdorferi抗体，虽然没有症状，也应进行CSF检查，如异常则治疗，如正常则追随观察。

对神经系统莱姆病的治疗，原则上同梅毒。

对钩端螺旋体的治疗也是相同的。

4. 霉菌感染：多种霉菌可侵入中枢神经系统，在免疫功能低下时发生机会增多。

常见的有新形隐球菌，念珠菌，曲霉菌，毛霉菌等，以隐球菌为多见。

(1)新形隐球菌：CNS的新形隐球菌感染主要是脑膜炎，也可发生脑膜脑炎。

当然也可累及颅神经，如视神经病变。

隐球菌脑膜炎常表现为以高颅压为特点的亚急性脑膜炎。

近年来多采取二性霉素B和氟康唑(fluconazole)联合治疗。

氟康唑口服吸收良好，每日200～400 mg，5～10天可达稳态，血药浓度达到10.1 mg%～18.9 mg%，超过对隐球菌的抑菌浓度(0.39～6.25 mg%)。

二性霉素静脉滴入，应逐渐增加剂量，总剂量为2～3 g，有人主张同时椎管内给药，以增加CSF中二性霉素浓度。

近年出现以微脂粒(liposome)包裹的二性霉素制剂，副作用减少，剂量可增大。

这两种药也可以单独治疗。

有人以二性霉素B与氟胞嘧啶(5FC)联合用药，可增强疗效。

其他咪唑类抗霉菌药尚有咪康唑、酮康唑等，虽然价格要便宜，但疗效稍逊，酮康唑肝毒性也大一些。

(2)毛霉菌病：为条件致病感染，可分为全身型与鼻眼脑型。

全身型多发生于免疫功能低下时，鼻眼脑型则多见于糖尿病酸中毒病人。

毛霉菌侵犯血管，发生血管炎导致血管闭塞，造成干性坏死，因而药物不易达到病灶处。

毛霉菌病死亡率极高，必须早期诊断，配合外科切除病灶，积极抗霉菌药物治疗，才有存活希望。

药物用二性霉素B或氟康唑，或联合用药。

5.寄生虫感染:(1)囊虫病:为常见病，由于摄入猪绦虫卵在人体内发育为囊尾蚴，成为囊尾蚴病或囊虫病。

CNS囊虫病为我国症状性癫痫的最主要原因。

根据囊尾蚴在CNS的部位及表现可分为6型:①无症状型；②脑实质型；③蛛网膜下腔型；④脑室型；⑤脊髓型；⑥眼型。

上述类型可以合并发生于同一病人。

临床表现与个体反应与囊尾蚴所在部位，数量以及是活的、正在死亡或已死亡有关。

囊尾蚴的寿命平均为4～6年，因此,无症状的病人是不必治疗的。

但应寻找感染的来源，如检查病人及接触密切的人有无猪绦虫病，如有则应进行驱绦虫治疗。

脑室型因药物不易达到，一般需要手术摘除。

其他类型在抗癫痫(如有)治疗的同时是否需要杀囊虫治疗?存在不同的看法。

一部分人认为囊尾蚴有一定的寿限，只要断绝其新的来源，让其分期分批自然死亡较好，以免在抗囊虫药物作用下，囊尾蚴大批死亡，释出的毒素及异性蛋白反应会导致急性脑病，出现谵妄、意识迷乱、颅内压增高，甚至脑疝等，可以危及生命。

但不少人认为抗囊虫治疗可以减少癫痫发作，减轻症状。

即使出现反应，用皮质类固醇及渗透性利尿剂一般都能控制。

Vazquez等报道240例有癫痫发作的脑囊虫病，经药物治疗后，囊虫减少82%，平均发作频度减少95%。