单亲二倍体及其检测
9号染色体三体、嵌合体及单亲二体的临床特征及遗传学诊断
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２２年第１４卷第１期·专题笔谈· ９号染色体三体、嵌合体及单亲二体的临床特征及遗传学诊断李海军１ 刘思平２ 许育双２ 王德刚１ 吴瑞枫２ 王珊珊３ 张俊荣３（１．中山博爱医院产前诊断中心，广东中山 ５２８４０３；２．南方医科大学南方医院产前诊断与遗传病诊断技术中心，广东广州 ５１０５１５；３．南通大学附属医院产前诊断中心，江苏南通２２６０２１）【摘要】 ９号染色体为Ｃ组中等大小的亚中着丝粒染色体，由于细胞减数分裂或有丝分裂错误事件的存在，导致个体产生９号染色体三体、嵌合型９号染色体三体和单亲二体，引起相应的遗传效应和临床表型。
９号染色体三体是一种致死性的染色体病，大都在孕早期发生自然流产。
相对于其他染色体嵌合来说，嵌合型９号染色体三体发生率高，表型谱广。
９号染色体单亲二体没有明确的表观遗传学效应。
本综述就既往发表的文献进行汇总，对９号染色体三体、嵌合、单亲二体的产生机制、发生频率、临床特征、预后和治疗、再发风险、实验室检测进行了总结，意在对临床遗传咨询、宫内超声筛查和产前诊断、临床处置提供帮助。
【关键词】 ９号染色体三体；嵌合型９号染色体三体；单亲二体【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】 Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２２．０１．００１ 通信作者：刘思平，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｓｐ８３＠ｓｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ ９号染色体为人类２３对染色体中的一对，正常情况下来源于父母亲本各一个拷贝。
其为Ｃ组中等大小的亚中着丝粒染色体，全长１４１２１３４３１ｂｐ，约占细胞总ＤＮＡ的４．５％，包含２４６６个基因，６０５个为ＯＭＩＭ基因，已证实１６２个ＯＭＩＭ基因与疾病关联（数据来源于ｈｔｔｐｓ：∥ｇｈｒ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ；ｈｔｔｐｓ：∥ｗｗｗ．ｇｅｎａ．ｔｅｃｈ／），９号染色体包含１个印记基因犌犔犐犛３，该基因的致病效应尚不明确。
酵母菌的倍性及其鉴定方法
酵母菌的倍性及其鉴定方法洪玉;杨永军;常登龙;朱利泉【摘要】[目的]鉴别单、二倍体酵母菌株.[方法]分析了2种倍性酵母菌的特征及其联系,对酵母菌体进行美兰染色、产孢后子囊孢子的番红染色以及低温特殊处理,对单、二倍体酵母进行区分与鉴定.[结果]酵母菌株经美兰染色后能清晰观察到两者的活性及其菌体大小的差异;产孢后的二倍体菌株,子囊孢子被染成红色,菌体为蓝色,而单倍体菌株只有蓝色的菌体;低温处理后,在长有单、二倍体混合菌株的平板上,二倍体的菌落明显大于单倍体.[结论]单、二倍体酵母菌在形态上、遗传上和生理上存在很大差异,可以借助一些辅助试验很好地把它们区分开来.%[ Objective ] The aim was to indentify haploid and diploid yeast strains. [ Method ] The characteristics and relation of haploid and diploid yeast were analyzed firstly, and then haploid and diploid yeast were indentified through the methylene blue staining of yeast strains,safranine staining of ascospore and special low temperature treatment test. [ Result ] After methylene blue staining, the differences of haploid and diploid yeast in activity and size could be observed clearly; the ascospore of diploid strains after sporulating was stained red after safranine staining, and diploid thalluses were blue, while there were only blue thallus for haploid strains; after special low temperature treatment, the colony of diploid was obviously larger than that of haploid on the plate. [ Conclusion] Haploid and diploid yeast had great differences in morphology, heredity and physiology and could be identified by means of aided test well.【期刊名称】《安徽农业科学》【年(卷),期】2011(039)017【总页数】3页(P10109-10111)【关键词】酵毋菌;单倍体;二倍体;特性【作者】洪玉;杨永军;常登龙;朱利泉【作者单位】西南大学农学与生物科技学院,重庆,400715;西南大学农学与生物科技学院,重庆,400715;西南大学农学与生物科技学院,重庆,400715;西南大学农学与生物科技学院,重庆,400715【正文语种】中文【中图分类】S132酵母菌是单细胞真核微生物，被称作真核世界的“大肠杆菌”，是十分重要的模式生物，广泛应用于遗传学和分子生物学研究中。
常见的基因检测技术及应用考核试题
常见的基因检测技术及应用考核试题本次考核共计70题，单选35道（1分/道），多选35道（2分/道），满分105分1、以下哪些关于MLPA检测的描述是正确的？A、可以检测到单亲二倍体和嵌合体B、是一种针对待检DNA序列进行定性和半定量分析的新技术。
(正确答案)C、不会有假阳性结果D、样本DNA含量极少或纯度低也不会对实验结果造成影响答案解析：多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification ,MLPA）于2002年由Schouten等首先报道，是近几年发展起来的一种针对待检DNA序列进行定性和半定量分析的新技术。
可以选B。
但是MLPA技术也有局限性，1：MLPA用于检测基因的缺失或重复，不适合检测未知的点突变类型，不能检测染色体的平衡易位和单亲二倍体；2：引物附近的点突变或SNP可能影响探针结合，可能造成缺失假阳性，故请结合测序结果或qPCR分析；3：如果样本DNA含量极少或纯度低可能会对实验结果造成影响。
因此，ACD不能选。
2、遗传病基因组序列本身上的主要变异形式不包括哪种？A、点突变B、染色体畸变C、外显子缺失重复D、甲基化异常(正确答案)答案解析：遗传病主要的变异形式，大（CNV、UPD、倒位、易位等），中（基因及外显子缺失重复、基因融合）小（SNV、indel，动态突变等）3、核型分析是以细胞分裂那个时期的染色体为研究对象？A、前期B、后期C、中期(正确答案)D、末期答案解析：处于细胞分裂中期的细胞所有的染色体都整齐地排列在赤道板上，与其他时期相比，染色体的形态更稳定、数目更清晰，染色体数目一旦发生变化，在中期是最容易看出来的，误差也小4、核型分析最大缺点是什么A、辨率不足，只能检测5M以上的变异(正确答案)B、检测不了倒位C、检测不了易位D、价格昂贵答案解析：核型分析作为传统最早被应用于检测染色体变异的技术，最大的缺点是分辨率不足，只能检测>4-5M以上的染色体层面的变异5、哪项检测方法需要培养细胞？A、核型分析(正确答案)B、FISHC、CMAD、CNVseq答案解析：核型分析以细胞分裂中期的染色体为研究对象，需要培养细胞6、哪项检测方法不需要探针？A、MLPAB、CMAC、FISHD、CNVseq(正确答案)答案解析：CNVseq是全基因组低深度扫描，不需要探针捕获7、CNVseq的技术原理是什么？A、目标区域捕获B、全基因组测序(正确答案)C、探针杂交D、G带显色答案解析：CNVseq是全基因组低深度扫描，不需要探针捕获和杂交；WES及Panel检测需要目标区域探针捕获；FISH和CMA需要探针杂交；G带显色是核型分析技术原理8、CNVseq（WGS低深度）的分辨率A、100kb(正确答案)B、200kbC、300kbD、400kb答案解析：一般认为CNVseq分辨率是有效检出>100kb的CNV9、下列哪项是CNVseq技术的局限？A、缺失B、非整倍体改变C、重复D、倒位(正确答案)答案解析：CNVseq技术能检测拷贝数变异，不能检测倒位、易位10、MLPA中哪项是决定探针总长度的关键？A、上游引物B、填充序列(正确答案)C、杂交序列D、下游引物答案解析：填充序列是决定探针总长度的关键11、下列哪种疾病不是用MLPA方法可检测的？A、共济失调(正确答案)B、SMAC、佩梅病D、DMD答案解析：共济失调通常是三碱基重复所致，常用的是毛细管电泳方法12、Sanger测序的敏感性约是多少？A、35%(正确答案)B、10%C、50%D、5%答案解析：一般认为Sanger测序的敏感性是35%以上突变率变异的检出，低于此值，容易分辨不出是干扰峰，或者嵌合体等13、以下哪种检测技术最适合用于解决基因异质性难题？A、Sanger检测B、MLPA检测C、WES/WGS(正确答案)D、Qpcr答案解析：Sanger一次实验只能检测一个基因的特定区域，通量低；MLPA/Qpcr 用于检测基因外显子缺失或重复，且一次实验也只能检测特定的目标基因，通量低；WES是高通量测序，一次实验可实现多个基因同时测序，甚至全基因外显子组测序，14、哪项不是NGS测序的优点？A、通量高B、成本低C、周期短D、读长长(正确答案)答案解析：二代测序读长约150bp,一代测序读长约为1000bp15、突变深度20X，总深度100X，突变率是？A、0.8B、0.2(正确答案)C、0.4D、0.6答案解析：突变率=突变深度/总深度16、相对可靠的覆盖度是多少X？A、1XB、2XC、10XD、20X(正确答案)答案解析：>20X的覆盖度是相对可靠的，理论上杂合变异10X，得到了10次的验证17、NGS测序中Q30对应的错误率A、碱基错误率千分之一(正确答案)B、碱基错误率1/100C、碱基错误率1/10D、碱基错误率30%答案解析：Q30对应的错误率为千分之一；Q20为百分之一18、哪种变异是用毛细管电泳方法检测？A、甲基化异常B、动态突变(正确答案)C、大片段倒转D、假基因干扰答案解析：动态突变（三碱基、四碱基等重复致病）采用的是毛细管电泳法19、智因线粒体高敏感检测平均测序深度A、10000XB、50000X(正确答案)C、20000XD、2000X答案解析：我司线粒体高敏感平均深度5万×20、哪项不是线粒体基因组的特征A、母系遗传B、同质性(正确答案)C、杂质性D、异质性答案解析：线粒体突变分布具有异质性和杂质性，线粒体基因组来源于卵母细胞，所以是母系遗传21、WGS（30X）测序深度下，检测线粒体变异突变率分辨率是A、1%B、5%(正确答案)C、10%D、0.1%答案解析：5%以上比较可靠，若低于5%，实际也可检出，但不能排除变异不可靠，所以一般会向生信部门核实突变可靠性才准予出报告22、WGS（30×）检测外显子缺失重复分辨率A、1个(正确答案)B、2个C、3个D、5个答案解析：WGS全基因组扫描，对于外显子缺失重复，可以精确到断点，单个也可以检出23、单亲二倍体中单亲异二体是指？A、同一亲本同一条染色体B、同一亲本的两条染色体(正确答案)C、同一亲本一条染色体片段来源D、三体染色体答案解析：同一亲本同一条染色为单亲同二体24、哪项不是完全性的单亲二倍体发生机制？A、同源染色体交叉互换(正确答案)B、三体营救C、配子互补D、有丝分裂复制答案解析：完全性的单亲二倍体发生机制有三种：三体营救、配子互补、有丝分裂复制，染色体交叉互换可能导致的是片段性的UPD25、某患者临床怀疑软骨发育不全，但又不能排除遗传代谢病，以下最佳的基因检测策略是？A、WES/WGS(正确答案)B、软骨发育不全PanelC、遗传代谢病PanelD、软骨发育不全Panel+遗传代谢病Panel答案解析：WES/WGS的基因检测范围全，避免漏检情况26、我们通常所说的遗传病大型变异的范围是多大A、>100K(正确答案)B、>50KC、>120KD、>80K答案解析：大型变异：>100k;中型变异：30bp~100k;小型变异：<30bp27、我们通常所说的遗传病中型变异的范围是多大A、>50KB、1K~100KC、30bp~100K(正确答案)答案解析：大型变异：>100k;中型变异：30bp~100k;小型变异：<30bp28、我们通常所说的遗传病小型变异的范围是多大A、<30bp(正确答案)B、<100bpC、<50bpD、<1K答案解析：大型变异：>100k;中型变异：30bp~100k;小型变异：<30bp29、下列哪项技术需要培养细胞A、核型分析(正确答案)B、FISHC、CMAD、二代测序答案解析：只有核型分析技术需要培养细胞，其他三项都不需要培养细胞30、核型分析技术的检测分辨率是多少A、<4MB、>4M(正确答案)C、>2MD、<1M答案解析：核型分析技术的检测分辨率是>4M31、FISH技术的检测分辨率是多少A、>300KB、>200~300K(正确答案)D、<100K答案解析：FISH技术的检测分辨率一般是200~300kb32、CNVseq的检测分辨率是多少A、>300KB、>100K(正确答案)C、>500KD、>10K答案解析：CNVseq的检测分辨率是>100K33、以下哪些变异可以用aCGH芯片进行检测A、易位B、倒位C、CNV(正确答案)D、单亲二倍体答案解析：aCGH芯片可以检测CNV，但不能检测倒位、易位34、CNVseq的技术原理是什么A、目标区域捕获B、全基因组测序(正确答案)C、探针杂交D、G带显色答案解析：CNVseq是基于全基因组测序的二代测序技术35、核型分析的技术原理是什么A、目标区域捕获B、全基因组测序C、探针杂交D、G带显色(正确答案)答案解析：核型分析的技术原理是G带显色36、大型变异常用的检测方法A、核型分析(正确答案)B、FISH(正确答案)C、染色体微阵列芯片分析(正确答案)D、NGS测序（CNVseq、WGS）(正确答案)答案解析：大型变异常用的检测手段有：核型分析、FISH、CMA（SNP芯片或aCGH等）、NGS测序；随着NGS发展，越来越多的使用NGS测序来检测大型变异，如CNVseq、WGS等37、中型变异常用的检测方法A、SNP芯片B、MLPA(正确答案)C、QPCR(正确答案)D、NGS测序（WES、WGS）(正确答案)答案解析：中型变异常用的检测手段有：MLPA，QPCR及NGS测序；随着NGS 发展，越来越多的使用NGS测序来检测中型变异，如（Trio）WES、（Trio）WGS等38、小型变异常用的检测方法A、Sanger测序(正确答案)B、SNP芯片(正确答案)C、NGS测序（WES）(正确答案)D、NGS测序（WGS）答案解析：ABCD均可进行小型变异的检出；但sanger测序通量低，周期长，成本高，适用于单个或某几个基因的检测，或NGS测序后的位点验证；一种snp芯片也只能检测特定的突变位点,拓展性较差，成本高；随着NGS发展，越来越多的使用NGS测序来检测中型变异，如（Trio）WES、（Trio）WGS等39、下列哪项是染色体畸变？（多选）A、5p缺失综合征(正确答案)B、21三体综合征(正确答案)C、平衡易位(正确答案)D、倒位(正确答案)答案解析：5p缺失综合征也称之为猫叫综合征，由于5号染色体短臂缺失属于CNV，21三体综合征由于21号染色体多了一条属于染色体非整倍数改变，染色体畸变包括数目改变，CNV，易位、倒位等。
11号染色体三体、嵌合体和单亲二体综述
·专题笔谈·《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２０年第１２卷第３期１１号染色体三体、嵌合体和单亲二体综述张华１＃ 胡蓉２＃ 薛婷３＃ 袁二凤１ 卢建２ 章钧３ 张琳琳１ （１．郑州大学第三附属医院检验科，河南郑州 ４５００００；２．广东省妇幼保健院医学遗传中心，广东广州 ５１１４００；３．中山大学附属第三医院产前诊断中心，广东广州 ５１００００）【摘要】 １１号染色体属于Ｃ组中等亚中着丝粒染色体，可由于减数分裂Ⅰ期同源染色体不分离、减数分裂Ⅱ期或有丝分裂姐妹染色体单体不分离而导致１１号染色体三体及嵌合体。
产前中完全型１１号染色体三体为致死性异常，嵌合型１１号染色体三体也较为罕见；活产儿中有少见报道，但嵌合比例不同，所涉及的临床表现也存在一定的差异。
１１号染色体单亲二体与基因组印迹疾病Ｂｅｃｈｗｉｔｈ Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ综合征（脐膨出 巨舌 巨体综合征）和Ｓｉｌｖｅｒ Ｒｕｓｓｅｌｌ综合征（不对称身材 矮小性发育异常综合征）有关。
另１１号染色体单亲二体的发生还可增加隐性遗传病的患病风险。
本文对１１号染色体三体、嵌合体及单亲二体其各自发生机理、临床特征、治疗预后、再发风险评估及遗传咨询意见等方面进行综述，以期为１１号染色体的产前诊断及遗传咨询提供参考。
【关键词】 １１号染色体；１１号染色体三体；１１号染色体嵌合型三体；１１号单亲二体【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】 Ａ犱狅犻：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２０．０３．００２＃为共同第一作者，张华为第一作者基金项目：广州市科技计划项目（２０１７０４０２０１１４）；河南省科技厅重点研发与推广专项（１８２１０２３１０４０６） 通信作者：卢建，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｘｊｉａｎ３２６＠ｆｏｘｍａｉｌ．ｃｏｍ；章钧，Ｅ ｍａｉｌ：１６８７９２８８＠ｑｑ．ｃｏｍ；张琳琳（第一通信作者），Ｅ ｍａｉｌ：ｚｌｌ７３７６＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ １１号染色体属于Ｃ组中等亚中着丝粒染色体（ＩＳＣＮ２０１６），全长共１３５００６５１６个碱基，涉及疾病相关的ＯＭＩＭ基因共２７６个（ｈｔｔｐｓ：∥ｗｗｗ．ｇｅｎａ．ｔｅｃｈ／）。
2号染色体三体、嵌合体和单亲二体的临床特征及遗传学检测
Ｓｈａｆｆｅｒ等［２］报道了９例２号染色体限制性胎 增加。Ｈｓｕ等［７］总结了１１例羊膜腔穿刺发现的Ｔ２
盘嵌合体病例，９例病例２号染色体父母来源都有， 嵌合体病例，其中，１例生后未见异常，该病例羊水
其中６例生后未见异常，２例表现为ＦＧＲ，１例终止 细胞核型分析结果：Ｔ２嵌合比例４％，生后血液或
妊娠。其中２例病例绒毛取样显示均为Ｔ２细胞， 胎盘组织均未发现Ｔ２嵌合；２例死产；１例胎死宫
ＳＮＰａｒｒａｙ）、短串联重复序列（ｓｈｏｒｔｔａｎｄｅｒｍ 传实验室分别对实验室流产绒毛行细胞染色体核型
ｒｅｐｅａｔｓ，ＳＴＲ）分析等方法可鉴别三体染色体的来源。 １．２ Ｔ２和嵌合体临床特征 １．２．１ Ｔ２的临床表现 活婴中未见Ｔ２纯合子的 报道，目前已报道的文献中，Ｔ２病例仅见于流产组
分析显示，４７，ＸＮ，＋２病例占１．５７％（２７／１７２１），含 ２号染色体三体细胞的嵌合体病例占０．１２％（２／ １７２１），均为孕９～１４＋６（１１±２）周时超声发现胚胎 停育、稽留流产，孕妇年龄为２７～４３（３０±６）岁，详
表１ 作者单位流产绒毛组织２号染色体三体及嵌合体情况
数据来源单位 总例数（例） Ｔ２例数（例） Ｔ２发生率（％） Ｔ２Ｍ例数（例） Ｔ２Ｍ发生率（％）
佛山市妇幼保健院
１４３９
２３１．６０Fra bibliotek００．００
珠海市妇幼保健院
２８２
４
１．４２
２
０．７１
合计
１７２１
２７
１．５７
２
０．１２
注：Ｔ２Ｍ为２号染色体三体嵌合体
然而，其中１例生后未见异常，并且终末期胎盘Ｔ２ 内；４例选择行终止妊娠（均有异常表现，包括尿道
细胞比例很低。因此，绒毛膜穿刺时检测到的三体 畸形／肢体畸形脊柱裂等）；另外３例活产，其中１例
染色体微阵列芯片检测一例1p部分重复嵌合体伴6号染色体单亲二倍体胎儿
染色体微阵列芯片检测一例1p部分重复嵌合体伴6号染色体单亲二倍体胎儿朱瑞芳;朱湘玉;王亚平;李洁;茹彤;杨滢【期刊名称】《中华医学遗传学杂志》【年(卷),期】2015(032)006【摘要】目的确定1例B超产前筛查结构异常胎儿的遗传学基础,分析胎儿的分子核型,及病理性基因组不平衡与表型的关系.方法抽取1例B超提示结构异常胎儿的羊水细胞,分别进行培养和提取DNA,结合染色体核型及染色体微阵列芯片高分辨扫描,分析胎儿表型相关性基因组变异.结果羊水细胞染色体G显带核型结果显示未见异常.染色体微阵列芯片结果显示约24％的细胞染色体1p36.33p36.32区段存在3.241Mb的重复,同时患儿的6号染色体为单亲二倍体,未确定亲本来源.胎儿的分子核型为46,XY,art1p36.33p36.32(849 466-4 090 472)×2-3,(6)×2 hmz.胎儿的异常表型与其基因组变异的临床意义部分吻合.结论与细胞遗传学分析比较,染色体微阵列基因芯片具有高分辨率,高通量分析基因组拷贝数变异的特点,为染色体微缺失、微重复、杂合性缺失及单亲二倍体检测提供了高效的技术平台.%Objective To explore the genetic cause for a fetus with structural anomaly, and to correlate the phenotype with the genotype.Methods Amniotic fluid was obtained following the revelation of structural anomaly by ultrasonography.Cell culture and direct DNA extraction were performed in parallel.G-banded karyotyping analysis and chromosome microarray analysis (CMA) were subsequently carried out.Results G-banded karyotyping has suggested the fetus to be a normal male.However, CMAanalysis has revealed the presence of a mosaic 3.24 Mb duplication of 1p36.33p36.32 (24 ％) and uniparental disomy (UPD) of chromosome 6.The genetic diagnosis for the fetus was therefore 46, XY, arr lp36.33 p36.32(849 466-4 090 472)× 2-3, (6)× 2 hmz.The anomaly can probably explain the ultrasound findings in the fetus.Conclusion Compared with conventional cytogenetic methods, CMA has greater resolution and throughput, and can serve as a more efficient platform for the detection of chromosomal microdeletion, microduplication, loss of heterozygosity and UPD.【总页数】4页(P819-822)【作者】朱瑞芳;朱湘玉;王亚平;李洁;茹彤;杨滢【作者单位】210008 南京大学医学院附属鼓楼医院产前诊断中心;210008 南京大学医学院附属鼓楼医院产前诊断中心;210008 南京大学医学院附属鼓楼医院产前诊断中心;210008 南京大学医学院附属鼓楼医院产前诊断中心;210008 南京大学医学院附属鼓楼医院产前诊断中心;210008 南京大学医学院附属鼓楼医院产前诊断中心【正文语种】中文【相关文献】1.新生21号染色体部分重复致胎儿唐氏综合征的产前诊断一例并文献复习2.6号染色体短臂部分重复致性发育异常伴智力低下患者一例遗传学分析3.染色体微阵列分析检测22号同源性染色体罗伯逊易位单亲二倍体一例4.应用单核苷酸多态性微阵列芯片检测13p染色体部分三体5.在一例视网膜色素变性不伴听力丧失且2型usher综合征基因发生错义突变患者中的1号染色体为父系单亲异二聚体合并部分同二聚体因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
染色体三体、嵌合体及单亲二体的产前诊断和遗传咨询
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２０年第１２卷第２期·述评· 染色体三体、嵌合体及单亲二体的产前诊断和遗传咨询刘维强１ 孙路明２ 沈亦平３，４，５ （１．广州医科大学附属第三医院妇产科研究所实验部，广东广州 ５１０１５０；２．同济大学附属第一妇婴保健院胎儿医学科，上海 ２０１２０４；３．广西壮族自治区妇幼保健院遗传代谢中心实验室，广西南宁 ５３００００；４．上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心医学遗传科，上海 ２００１２７；５．美国哈佛医学院神经系；美国波士顿儿童医院遗传及基因组部，美国波士顿 ０２１１５）【摘要】 染色体三体是导致胚胎停育、胎儿流产的主要原因之一，部分可存活三体如２１ 三体又是严重的出生缺陷，因此开展产前筛查和产前诊断对生育健康和出生缺陷的早期预防有重要的意义。
随着新技术在产前诊断中的广泛应用，临床检测出越来越多的三体嵌合体和罕见的单亲二体，进一步加剧了遗传咨询的难度。
本期专刊我们会同全国５０余家产前诊断机构及第三方医学检验所通过查询文献及汇总各自单位多年来的数据，对三体、嵌合体和单亲二体的发生机制、发生率、临床特征、预后及治疗和再发风险等进行综述，将每条染色体相关信息系统地进行总结，为我们更好地开展循证的产前诊断和遗传咨询提供指导。
【关键词】 染色体；三体；嵌合体；单亲二体【中图分类号】 Ｒ７１４．５３ 【文献标识码】 Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２０．０２．００１基金项目：广东省自然科学基金（２０１９Ａ１５１５０１１３０２） 通信作者：孙路明，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｕｍｉｎｇｓ＠ｔｏｎｇｊｉ．ｅｄｕ．ｃｎ；沈亦平，Ｅ ｍａｉｌ：ｙｉｐｉｎｇ．ｓｈｅｎ＠ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ 根据２０１２年中国出生缺陷防治报告，我国是出生缺陷高发的国家，出生缺陷率约５．６％［１］，与世界中等收入国家的平均水平接近，每年新增出生缺陷患儿数约９０万例，其中染色体畸变约占出生缺陷遗传学病因的８０％以上［２］，因此，基于遗传变异的产前筛查和产前诊断对出生缺陷的早期预防意义重大。
20号染色体的非整倍体及单亲二体的相关研究进展
相对常见，通常因胚胎体细胞增殖过程中发生有丝 分裂不分离导致部分细胞系形成三体，部分细胞系 维持正常二倍体从而形成嵌合；也可能在配子形成
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《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２１年第１３卷第３期
· 专 家 笔 谈 · ７
过程中因减数分裂不分离形成完全型三体，但胚胎 嵌合型Ｔ２０在产前诊断中较常见［５］，迄今为止
的部分三体细胞发生三体自救（ｔｒｉｓｏｍｙｒｅｓｃｕｅ），丢 约有４０例嵌合型Ｔ２０活产胎儿的相关报道，出生
弃一条染色体后恢复成正常的二倍体细胞，从而形 后临床表型各异。Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｒ等［５］总结所有关于
２０号染色体属于Ｆ组的中着丝粒染色体（Ｆ ２０短臂（ｐ）部分单体综合征最早于１９７６年由
组：１９、２０号染色体），全长共约６３Ｍｂ（ｈｇ１９），约含 Ｋａｌｏｕｓｅｋ等［１］发现，已报道的核型包括４６，ＸＸ，
６３００万个碱基对，大概占人类染色体组总ＤＮＡ的 ２０ｐ；４６，ＸＹ，ｄｅｌ（２０）（ｐ１１）；４６，ＸＹ，ｄｅｌ（２０）
型，约６．５％的胎儿出生后合并异常表型，因此临床 形等异常表型［１９］。
工作中对于嵌合型Ｔ２０的遗传咨询非常困难［５］。 １．２．３ 实验室检查 产前绒毛、羊水、脐血细胞，产
１．２．２ 临床特征 ２０号染色体三体综合征最早于 后胎盘、脐带以及皮肤、肾脏等组织都可行核型分析
１９７６年由Ｐａｎ等［７］报道，都源自新发变异。因其不 确定嵌合比例。极少通过血液细胞检出Ｔ２０，目前
型Ｔ２０是产前诊断中常见的嵌合类型之一，发生率 （１０％）、隐睾（１０％）、招风耳（５％）、唇腭裂（５％）。
约１／７０００，占所有产前诊断发现嵌合体病例的 在出生后才确诊为嵌合型Ｔ２０的患儿中，部分表现
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现在对于母源7，11，14，15和20号染色体UPD以及父源6，11，14，15和20号染 色体UPD的临床特征已经有了详细的记载
2和16号染色体UPD是否会导致临床症状尚有争议 估计所有染色体（而不仅仅是带有印记区域的染色体）的UPD发生率为2000分之一
单亲二倍体发生机制-三体营救机制
三体营救机制：二倍体配子与正常配子 受精结合形成三倍体合子。此后，细胞 为了维持平衡，启动三体拯救，自动丢 失一条染色体。拯救的后果就是虽然染 色体数目正常了，但如果丢失的染色体 来源于正常配子，就会出现UPD。
单亲二倍体发生机制-单体营救机制
单体营救机制：缺体配子与正常配 子受精结合形成单倍体合子，此后， 细胞为了维持平衡，在卵裂过程中， 单个染色体进行复制变成二倍体合 子，即出现UPD
单亲二倍体检测-芯片
CMA可以根据染色体（包括 其着丝粒周围区域）上明显 存在大量纯合区（regions of homozygosity，ROH）的情 况来很容易识别出整个染色 体的单亲同二体，但常规 CMA分析不能在不检测父母 样本的情况下确定亲本来源
单亲二倍体检测-NGS测序
在全外显子组或全基因组测序的情况下，通过分析家系的SNP分布，也 可以使用算法来检测UPD。
这些工具可以使用外显子测序数据鉴定整条染色体UPD或者大于10Mb的 片段UPD。因为杂合性缺失也可以被误测为片段性UPD，需要用后续的 检测来区分这两种情况。
在大多数临床实验室，UPD的评估并没有常规地纳入临床外显子组或全 基因组测序分析。但是，如果在分析过程中检测到UPD，则可以报告为 次要发现，并建议对符合该次要发现的患者使用经临床验证的分析来确 认。
02
Part Tw o
单亲二倍体的诊断性检测
2020年4月ACMG指南发布了最新的《单亲二倍体(UPD)诊断性检测声明》， UPD已成为临床热点和难点。
单亲二倍体的诊断性检测
短串联重复序列（STR）标记被用于大多数UPD研究。 在临床实践中，UPD病例可以通过使用带有SNP探针的染色体微阵列（CMA）
其他导致UPD的罕见机制也 有报道，包括受精后错误（通 过体细胞重组或基因转换）、 配子互补、衍生染色体的体细 胞重组、染色单体交换校正和 导致额外小标记染色体 (sSMC)的三体校正。
UPD也被观察到可以由染色 体结构异常，包括罗伯逊易位、 等臂染色体、相互易位、衍生 染色体和倒位导致
单亲二倍体与遗传病
UPD通常是由两次不分离事件引起的，第一个发生在减数分裂过程中，第二 个发生在有丝分裂过程中。
单亲异二体:减数分裂I期的不分离是两个同源染色体不能分离，导致来自同 一亲本的两个不同的同源染色体或单亲异二体的概率增加。
单亲同二体:减数分裂II期的不分离是指姐妹染色单体分裂成子细胞失败，造 成单亲同二体。
在1988年报道了首个UPD导致的孟德尔遗传病：一个患有囊性纤维化的孩子遗 传了一个CFTR基因致病变异的两个拷贝，孩子的母亲是这个变异的杂合携带者， 而孩子的生物学父亲不携带变异。
2000年，有报道称UPD在新生儿中的发生率约为1/3500，其中，母源性UPD的 发生率约是父源性UPD的3倍
UPD的域覆盖的基因可能在肿瘤发生过程中发挥重要作用。 其中获得性UPD有研究表明可以作为“二次打击”使抑癌基因，如APC(UPD5q)、
NOTCH1(UPD9q)、ARID1A(UPD1p)、RB1(UPD13q)、TP53(UPD17p)等失 活，从而赋予细胞生长优势，引起恶性转化而导致肿瘤的发生。UPD同样可能覆 盖 原 癌 基 因 ， 如 F LT 3 ( U P D 1 3 q ) 、 W T 1 ( U P D 11 p ) 、 N R A S ( U P D 1 p ) 等 ， 增 强 致 癌活性。 而原发性UPD则主要是产生了多种遗传性疾病，进而增强了癌症易感性，如后文 提到的MUTYH相关腺瘤息肉病就会显著增强结直肠癌的患病风险。
单亲二倍体检测-甲基化
甲基化特异性PCR（MS-PCR）和MS-MLPA。
它们的原理是对染色体较大区域（通常是几兆碱基大小）内的差异甲基化区 （differentially methylated regions，DMRs）或印记中心甲基化状态进行 分析。母源或父源的同源染色体的DMRs有不同的甲基化状态，它们在已知 的具有临床意义的印记染色体区域内被绘制、测序和描述功能特征，并被认 为在建立和维持周围印记基因的起源亲本特异性表达方面发挥作用。
单亲二倍体及其检测
uniparental disomy ,UPD
目 录 / Contents
01 单亲二倍体的概念 02 单亲二倍体检测方法 03 单亲二倍体常见疾病
01
Part One
单亲二倍体的概念
两条同源染色体均遗传自一个亲代，与另一个亲代无 关的现象
单亲二倍体概念
1980年由Eric Engel首先提出，描述两条同源染色体均遗传自一个亲代，与另一 个亲代无关的现象。
平台检测拷贝数异常来确定 在全外显子组或全基因组测序的情况下，通过分析家系的SNP分布，也可以使用
算法来检测UPD 甲基化特异性PCR（MS-PCR）和MS-MLPA
单亲二倍体检测-短串联重复序列（STR）
基于DNA的多态性标记物分析是研究UPD的经典方法。 这些标记物在整个基因组中非常丰富，许多具有非常高的杂合度（反映了群体中等位基因频率的差异）， 并且非常适合多重聚合酶链反应（PCR）。 先证者和父母双方的DNA样本对于描述检测到的STR等位基因的亲代起源都是必要的。如果没有父母双 方的样本，也可以利用一方的样本进行检测，但是，在一些情况下对单亲父母的测试可能不能完全排除另 一方父母的单亲异二体。对每一个目标染色体都应该检测多个标记位点。
合子后的单体挽救（比三体挽救更 为罕见）将导致相同同系物的完全 等位体，没有杂合子区。
单亲二倍体发生机制-有丝分裂交叉互换机制
嵌合及局部UPD影响染色体臂 末端区域的病例，它们作为合 子后事件出现，原因是在早期 胚胎体细胞有丝分裂交叉互换， 导致嵌合型片段单亲二倍体。
单亲二倍体发生机制-其他机制