氯吡格雷抵抗基因多态性的研究现状
《2024年急诊PCI术后患者氯吡格雷抵抗和CYP2C19基因多态性的相关性研究》范文
《急诊PCI术后患者氯吡格雷抵抗和CYP2C19基因多态性的相关性研究》篇一急诊PCI术后患者氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性的相关性研究一、引言随着现代医疗技术的进步，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为治疗心血管疾病的重要手段。
氯吡格雷作为一种常用的抗血小板药物，在PCI术后被广泛使用以预防血栓形成。
然而，部分患者在服用氯吡格雷后仍会出现不良的抗血小板反应，即所谓的“氯吡格雷抵抗”。
这种抵抗现象与患者的基因多态性密切相关，尤其是CYP2C19基因的多态性。
本文旨在探讨急诊PCI术后患者氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性的相关性。
二、研究背景氯吡格雷是一种前体药物，需要通过肝脏中的CYP2C19酶进行代谢活化，才能发挥其抗血小板作用。
然而，CYP2C19基因存在多种多态性，导致个体间酶活性差异大，从而影响氯吡格雷的代谢和药效。
因此，CYP2C19基因多态性可能是导致氯吡格雷抵抗的重要因素。
三、研究方法本研究采用回顾性分析的方法，收集急诊PCI术后患者的临床数据和基因检测数据。
首先，对患者的氯吡格雷抵抗情况进行评估，即通过监测血小板聚集率等指标来判断患者是否出现氯吡格雷抵抗。
其次，对患者的CYP2C19基因进行检测，分析其基因型和表型。
最后，对氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性进行相关性分析。
四、研究结果1. 氯吡格雷抵抗情况：在收集的急诊PCI术后患者中，有部分患者出现了氯吡格雷抵抗现象。
这些患者的血小板聚集率较高，存在较高的血栓形成风险。
2. CYP2C19基因多态性：研究发现，CYP2C19基因存在多种多态性，不同基因型的患者其酶活性差异较大。
其中，某些基因型的患者其CYP2C19酶活性较低，可能影响氯吡格雷的代谢和药效。
3. 相关性分析：通过对氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性进行相关性分析，发现两者之间存在显著的相关性。
具体来说，CYP2C19酶活性较低的患者更容易出现氯吡格雷抵抗现象。
氯吡格雷抵抗与基因多态性研究进展论文
Ｘｉ＠ｎ，Ｄｕ ｔｆａ咖ｎ，Ｑｉｕ Ｑｉ，Ｌｉｎ ｙｎ昭 Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｎｇ １０００６９，Ｃｈｉｎａ（Ｐｅ增ＷＸ， Ｆｅｎｇ ＰＰ）；Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｂｅｉｎｇ Ａｎｚｈｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅ蝤吨１０００２９，Ｃｈｉｎａ （Ｓｈｉ ＸＪ，Ｄｕ ＨＹ，Ｑｉｕ Ｑ，Ｕｎ Ｙ） Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｌｉｎ玩增，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｎｙａｎ９３６２３＠１６３．ｃｏｍ
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ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性ＣＹＰ２Ｃ１９是影响氯吡格雷代
谢十分重要的酶，也是影响药物疗效最重要的基因。 ＣＹＰ２Ｃ１９＋１是野生型基因位点，已发现有２５种突变，常见的
功能缺失基因突变有Ｃ艘Ｃ１９＋２（ｒｓ４２４４２８５，ｅ．６８１Ｇ＞
Ａ）、ｃｙ尸２Ｃ１９＋３（ｒｓ４９８６８９３，ｃ．６３６Ｇ＞Ａ），二者突变可减少 氯吡格雷的活性代谢产物，称为失功能等位基因。非洲人和 高加索人ＣＹＰ２Ｃ１９＋２基因突变频率为０．１５，亚洲人突变频 率为０．３５。亚洲人群ＣＹＰ２Ｃ１９‘３突变频率≤０．０８９１１３ｊ，中 国人群为０．０６５‘１４ｊ。相反，ＣＹＰ２Ｃ１９＋１７（ｃ．一８０６Ｃ＞Ｔ； ｒｓｌ２２４８５６０）突变可增加活性产物，中国人群ＣＹＰ２Ｃ１９‘１７突 变频率为ｏ．０１¨“，与患者的出血风险增加有关。根据不同 基因型对应的临床表型不同，将基因型分为：超快代谢型 ＋ｌ／’１７、＋１７／＋１７；快代谢型＋１／＋ｌ；中间代谢型＋ｌ／＋２，４ ＋ｔ７／＋２，＋１７／４３；慢代谢型’２／＋２，４２／‘３，＋３／‘３¨“。 氯吡格雷对血小板的抑制作用可以通过监测血小板功 能，以血管扩张刺激磷蛋白比例或ＡＤＰ的抑制率来表示。 一项汇总了８个研究２ ３３１例患者的荟萃分析表明： ＣＹＰ２Ｃ１９＋２与氯吡格雷的抵抗有关，突变杂合子ＧＡ型相对 于野生型ＧＧ型的氯吡格雷相对危险度为２．１０（１。７４～ ２．５３），突变纯合子ＡＡ相对于野生型ＧＧ型的氯吡格雷相对 危险度为３．０５（２．１０～４．４５）¨“。中国人群中，对于ＡＣＳ…１ 和心肌梗死¨１的患者，ＣＹＰ２Ｃ１９’２与血小板抑制程度的下 降相关，且ＣＹＰ２Ｃ１９基因突变的个数越多，血小板抑制程度 越低。同样地，在泰国、日本等人群中也有相似结果¨“”Ｊ。 ＣＹＰ２Ｃ１９＋３基因突变率较低，与ＣＹＰ２Ｃ１９＋２突变相比，使用 氯吡格雷后血小板的活性和临床预后没有明显性差异¨ｏ，但 二者都与氯吡格雷抵抗明显相关¨－。 但是，血小板功能测定不能完全预测临床结局，一些以 主要不良心脏事件（ＭＡＣＥ）发生率为临床终点的研究结果 并不完全相同。Ｖｉｖｉａｎｉ Ａｎｓｅｌｍｉ等¨划和Ｍａｒｃｕｃｃｉ等㈤ｏ研究 表明，ＣＹＰ２Ｃ１９突变为功能缺失基因，与ＭＡＣＥ的发生明显 相关，大部分研究结果都显示出该基因与心血管事件等临床 结局明显相关旧…Ｊ。但一项以非ｓＴ段抬高型心肌梗死ＰＣＩ 术后ｌ ０５３例患者为研究对象的临床研究结果显示： ＣＹＰ２Ｃ１９基因型与随访１年后的ＭＡＣＥ事件发生率无明显 相关性旧５｜。同样的一项包括７项研究５ ３０７例患者的荟萃 分析也得出了阴性的结论旧…。故该基因突变与血小板功能 的关联性已基本肯定，与心血管事件的关联性研究结论虽不
氯吡格雷用药与CYP2C19基因位点多态性检测方法研究现状
氯吡格雷用药与CYP2C19基因位点多态性检测方法研究现状【摘要】氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物。
但4%~30%患者在治疗期间出现氯吡格雷疗效下降，甚至出现氯吡格雷抵抗。
这一临床现象的的分子学机理已经基本研究清楚：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。
CYP2C19基因存在多态性，不同基因型个体的用药效果存在很大差异，因此CYP2C19基因存在多态性检测有重要临床意义。
【关键词】氯吡格雷；CYP2C19多态性；检测原理正文：1.氯吡格雷用药与CYP2C19多态性1.1 氯吡格雷用药氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，可有效减少动脉粥样硬化性事件的发生（如心肌梗死、中风和血管性死亡）。
氯吡格雷与阿司匹林的联合治疗现已成为急性冠脉综合症和经皮冠状动脉介入治疗（PCI，俗称血管支架植入）术后的标准治疗方案[1]。
美国FDA在2010年3月要求氯吡格雷的产品说明书上加上黑格标签，警告弱代谢者服用氯吡格雷疗效不佳，建议医师可以通过检测CYP2C19的基因型来了解患者波立维的代谢能力，对于波立维弱代谢者可给患者选用其它抗凝血药物[2]。
1.2 CYP2C19多态性药理学作用CYP2C19酶又称为S-美芬妥英羟化酶，现已发现其至少存在14种突变基因，18种等位基因。
其中较为常见的2个突变等位基因多态性位点为CYP2C19*2和CYP2C19*3[3]。
其外显子5碱基突变（G→A）称为M1突变，突变的基因称为CYP2C19m1等位基因，另一种较常见的突变发生在CYP2C19基因外显子4的第636个碱基处，也是单个碱基的突变（G→A）称为M2突变，突变的基因称为CYP2C19m2等位基因。
这2种突变均导致CYP2C19酶活性的降低，易导致药物的不良反应。
在CYP2C19众多等位基因中，唯一具有超快代谢活性的是CYP2C19*17[4]。
氯吡格雷抵抗的基因多态性研究进展
药， 经 肠道 吸收 后 通 过 氧 化 作用 生 成 ２ 一 Ｏ Ｘ Ｏ一 氯 吡格
雷， 其 氧化作 用 主 要经 肝 药 酶 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９调 节 ， 并 涉 及 Ｃ Ｙ Ｐ １ Ａ２ ， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｂ ６ ， Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ４ 、 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 及Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９等多
种 肝药 酶 ， 经过 水解 形 成 活性 产物 硫 醇衍 生物 。硫醇 衍生 物 选 择 性 结 合 位 于 血 小 板 细 胞 膜 化 学 感 受 器 ＡＤ Ｐ的 Ｐ ２ Ｙ１ ２受体 ， 抑 制 ＡＤ Ｐ与 Ｐ ２ Ｙ １ ２ 受 体 的结合 ， 进而 抑制 Ａ Ｄ Ｐ介导 的糖蛋 白 ＧＰ １ １ ｂ ／ Ⅲａ 复 合物 的活 化， 从 而抑制 血小板 聚集过程 ｌ ２ ］ 。
・
１ １ ４ ・
中国实用 神经疾病杂 志 ２ ０ １ ７年 １ ２月第 ２ Ｏ卷第 ２ ４期
Ｐｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｎｅ ｒ ｖ ｏ ｕ ｓ Ｄｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ Ｄｅ ｃ ． ２ ０ １ ７， Ｖｏ １ ． ２ ０ Ｎｏ ． ２ ４ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ
【 摘要】 氯吡格雷对缺血性脑卒 中患者的临床疗效存在差异 ， 部 分 患 者 存 在 氯 吡 格 雷 抵 抗 现 象 。患 者 基 因 多 态 性 可 能 影 响
氯 吡格 雷抗 血小板 聚集 作用 ， ＡＢ Ｃ Ｂ １ 、 Ｃ ＹＰ ２ Ｃ １ ９和 Ｐ ２ Ｙ１ ２受体等基 因突变 与氯毗格雷抵 抗有一定 的相关性 。临床上进行 相关
因多态性 可 能是 影 响 氯 吡格 雷药 理 学 效 应 个 体 间 差
异 的重 要机 制 。本 文 对 氯 吡 格 雷抵 抗 的基 因多 态 性 进行 总结 分 析 ， 旨在 为缺 血性脑 卒 中患 者 的个体 化 治
CYP2c19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究现状
CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性
CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性引言氯吡格雷（Clopidogrel）是一种常用的抗血小板药物，用于预防心脏血管疾病患者发生心脏事件。
一些临床研究显示，部分患者对氯吡格雷存在抵抗现象，即便在标准剂量下也无法取得预期的治疗效果。
这种抵抗现象可能与患者的遗传变异有关，而CYP2C19基因多态性是目前研究最深入的遗传变异之一。
本文旨在探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性，以期为临床治疗提供更为准确有效的指导。
CYP2C19基因多态性CYP2C19是编码细胞色素P450酶家族成员之一的基因，该酶主要参与药物代谢的过程。
CYP2C19基因具有多态性，即存在多种不同的等位基因类型，导致不同的表型特征。
根据不同的基因型，个体对氯吡格雷的代谢速率和药效可能存在显著差异。
CYP2C19基因型与氯吡格雷代谢研究表明，CYP2C19基因型与氯吡格雷的代谢速率密切相关。
目前，已经明确CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17等基因型与氯吡格雷代谢速率及药效的关系。
CYP2C19*2和CYP2C19*3等等位基因型被确认为大大降低了CYP2C19酶的活性，导致氯吡格雷的代谢过程受阻，从而影响了药物的疗效。
而CYP2C19*17等位基因型则会增加CYP2C19酶的活性，使氯吡格雷代谢加速，减少药物的疗效。
CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗临床研究发现，患者的CYP2C19基因型与氯吡格雷抵抗的发生率呈现一定的关联性。
针对CYP2C19*2等位基因型携带者的患者进行的研究显示，这部分患者存在显著增加的氯吡格雷抵抗风险。
相比之下，CYP2C19*17等位基因型携带者的患者则具有较低的氯吡格雷抵抗风险。
这一发现提示，CYP2C19基因多态性可以作为判断患者氯吡格雷抵抗风险的一个重要参考指标。
个体化治疗策略针对CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性，个体化治疗策略日益受到重视。
CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性
CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性1. 引言1.1 背景介绍氯吡格雷是一种广泛用于心血管疾病预防和治疗的抗血小板药物，被证实能够有效预防心血管事件的发生。
然而，有研究表明，不同个体对氯吡格雷的反应存在差异，其中一部分患者对氯吡格雷呈现抵抗性，即服用氯吡格雷后未能达到预期的抗血小板作用，增加了心血管事件的风险。
近年来，研究发现CYP2C19基因在氯吡格雷代谢中起着关键作用。
CYP2C19是一种细胞色素P450酶，参与氯吡格雷的代谢过程，而CYP2C19基因存在多态性，不同基因型对氯吡格雷代谢的速度和效果有显著影响。
具有CYP2C19*2、CYP2C19*3等变异基因型的患者代谢氯吡格雷的能力较差，导致药物体内浓度下降，从而增加了抗血小板药物失效的风险。
因此，研究CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性对于个体化用药和临床治疗具有重要意义。
本文将探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的机制、临床研究结果以及未来的研究展望，旨在寻找更有效的个体化治疗策略，降低心血管事件的发生率。
1.2 研究目的研究目的是探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间的关系，详细分析CYP2C19基因多态性对氯吡格雷代谢的影响机制，揭示不同基因型患者对氯吡格雷的代谢速度以及治疗效果的差异。
通过对CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的机制进行研究，为临床医生提供更准确的个体化用药指导，减少患者发生氯吡格雷治疗失败或不良反应的风险。
本研究还旨在探讨其他影响氯吡格雷抵抗的因素，如环境因素、药物相互作用等，从多个角度全面分析氯吡格雷抵抗的发生机制，为临床应用提供更科学的依据。
最终的目的是为了深入了解CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的关联，探讨其临床意义，并为未来相关研究提供展望和方向。
2. 正文2.1 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷代谢CYP2C19是一种肝细胞色素P450酶，对氯吡格雷的代谢起着关键作用。
氯吡格雷抵抗的研究现状
血小板聚集 ， 记录阻抗变 化的速率和 幅度。此法快 捷， 操作简单 ， 可以克服透光率集合度测定因浑浊对 结果的影响等因素， 但仍有一些缺点 ， 比如其对小的 聚集物敏 感度 差 ， 每次 测定后 需要 清洗 电极 等缺 点 。 ２ ３流 式细 胞 仪 检 测 可 快 速 检 测 抗 凝 血 、 释 全 ． 稀 血、 人工 介质 中悬 浮 的少 量血 小 板 。通 常血 小 板 与 联接不同光谱荧光素的两种单克隆抗体（ ｏ ｂ） Ｍ Ａ ｓ 反 应 。Ｍｏ ｂ Ａ ｓ除 可 以 和 未 被 活 化 血 小 板 的 糖 蛋 白 （ Ｐ） Ｇ ｓ结合外 ， 某些激活依赖 Ｍ Ａ ｓ ｏ ｂ 可检测 Ｇ ｓ Ｐ 构 象 变化 （ Ｐ Ｃ 如 Ａ １可检测 Ｇ ／ ） ＰＩｂ ｍａ 或颗 粒 膜蛋 白 １ 表达（ 如抗 Ｐ选择素 ） ． 。流式细胞仪可有效评估离 体血小板活化程度及评价体外使用致聚剂后血小板 的敏感性 。以 Ｖ Ｓ Ａ Ｐ指数 作 为氯 吡 格雷 抵 抗 的评 判 标准 ， Ｖ Ｓ 若 Ａ Ｐ指数 低 于 ５ ％ 则评 判 为 氯 吡格 雷 抵 ０
１０是 目 前 检 测 血 小 板 功 能 应 用 最 多 的 方 法 之 ０
Ｐ Ａ １０ Ｆ ． 模仿体内血管损伤时的止血环境 ， ０ 它 是微 处理 器控 制 的仪器 ， 于血小 板 异常 的筛 选 、 用 抗 血小 板药 物治 疗 的检 测 、 科 手术 过 程 中初 级 止 血 外 的评 价 Ｊ Ｆ ．０ 。Ｐ Ａ １０具有 重 复性 好 、 作 简便 、 血 操 全
中国循证心血管 医学杂志 ２ １ 年 ｌ ０ １ ０月第 ３卷 第 ４期
Ｃ ｉ Ｅ ｉ Ｂ ｓｄＣ ｒｉｖｓ Ｍｅ ， ｃｏｅ ，０ １ Ｖ １３， ０４ ｈｎＪ ｖｄ ａｅ ａ ｏａｃ ｄ Ｏ ｔ ｒ２ １ ， ｏ． Ｎ ． ｄ ｂ
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！竖宜篮瘟堂选厘垫！Ｑ生筮！！鲞笠；塑墨坐鱼型ｉ苎塑！旦垫：４堑必！Ｑ！Ｑ：堡！：≥！：盟：２·综述·氯吡格雷抵抗基因多态性的研究现状唐晓芳１综述袁晋青２审校（１．北京协和医学院中国医学科学院北京阜外心血管病医院，北京１０００３７；２．中国医学科学院北京协和医学院北京阜外心血管病医院，北京１０００３７）ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＲｅｓｅａｒｃｈｉｎＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＲｅｓｉｓｔａｎｔＧｅｎｅｔｉｃＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓＴＡＮＧＸｉａｏ—ｆａｎ９１．ＹＵＡＮＪｉｎ—ｑｉｎ９２（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｌａｓｔｈｕ把＆ＦｕｗａｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌｃＤｆ—ｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３７，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｌａｓｔｉｔｕ钯＆ＦｕｗａｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ＆Ｃｈｉ聊ｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３７，Ｃｈｉｎａ）文章编号：１００４－３９３４（２０１０）０２－０１６５－０４中图分类号：ＩＬ０７３．２文献标识码：ＡＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４—３９３４．２０１０．０２．００６摘要：氯吡格雷是目前广泛应用的抗血小板药物，其时血小板的抑制具有个体差异性。
近来氯吡格雷抵抗受到了越来越多的关注，它是指那些接受了标准的抗血小板治疗的病人仍然发生不良的心血管事件。
氯吡格雷抵抗可能的机制是多方面的，主要有Ｐ２Ｙ１２受体、ＣＹＰ３Ａ及ＣＹＰ２Ｃ的基因多态性，药物吸收及活性代谢物清除的个体差异、血小板高反应性等。
目前对其还缺乏统一的认识，现就影响氯吡格雷抵抗基因多态性的研究做一综述。
关键词：氯吡格雷；氯吡格雷抵抗；基因多态性Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｓｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｄｒｕｇ．Ｈｏｗｅｖｅｒ。
ｅｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ·ｉｎｄｕｃｅｄｐｌａｔｅｌｅｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｓｐａｔｉｅｎｔ－ｓｐｅ－ｃｉｆｉｃ；ｔｈｅｂｅｎｅｆｉｔｓｏｆｕｓｉｎｇｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｎｏｔｇｕａｒａｎｔｅｅｄ．Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ－ｔｈｅｒｅｉｓｃｕｒｒｅｎｔｌｙｔｏｗｈａｔｅｘａｃｔｌｙｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｓｃｌｏｐｉ－ｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｔｈ８ｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｈａｔｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓｓｔｉｌｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｔａｋｉｎｇｓｔａｎｄａｒｄｄｏｓｅｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｔｈｅｒａｐｙ．，Ｉ’｝ｌｅｉｎｔｅｒ—ｐａｔｉｅｎｔｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙｉｎｅｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｐｏｎｓｅｈａｓｍａｎｙｐｏｓｓｉｂｌｅｆａｃｔｏｍ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｃｌｕｄｅ：ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆｔｈｅＰ２Ｙ１２ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＹＰ３Ａｓ。
ａｎｄｏｆｔｈｅＣＹＰ２Ｃ１９，ｖａｒｉａｂｌｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｒｏｄｒｕｇ，ｃｌｅａｒａｎｃｅｏｆｔｈｅａｃｔｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ－ｈｉｌｇＩｌｐｌａｔｅｌｅｔｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．ｒ１１｝ｌｉｓａｒｔｉｃｌｅｄｉｓｃｕｓｓｅｓｃｕｒｒｅｎｔｌｙａｖａｉｌａｂｌｅｅｖｉｄｅｎｃｅｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆｅｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓｔ—Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ；ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ｐｏｌｙｍｏ巾ｈｉｓｍｓ氯吡格雷（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）是继阿司匹林（ａｓｐｉｒｉｎ）之后一个重要的噻吩并吡啶类抗血小板药物。
氯吡格雷和阿司匹林足目前急性冠脉综合征的常规用药。
两者合用也是目前经皮冠状动脉介入治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ＰＣＩ）后的常规用药，可较大降低术后心血管事件的再发率…。
然而氯吡格雷抗血小板的效果在患者与患者之间存在差异性和不可预测性。
近年来，大量实验室研究和临床实践结果表明，氯吡格雷用于部分病人时其抗血小板作用降低或无抗血小板作用。
该现象称为氯吡格雷抵抗（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅ—ｓｉｓｔａｎｃｅ）。
氯吡格雷抵抗的患者发生动脉血栓事件风险更大，这一现象已受到心血管病专家的充分重视。
目前很多学者在研究氯吡格雷抵抗的发生机制，尤其是相关基因多态性研究，希望能为患者的个体化治疗提供帮助。
１氯吡格雷抵抗的定义和影响因素尽管氯吡格雷的抗血小板疗效已得到公认，但接受氯吡格雷治疗的过程中，仍有１％一３％的患者发生亚急性支架内血栓拉Ｊ，血栓事件发生者致死性心血管疾病的发生率仍然处于高水平。
目前已经有很多基础及临床研究证实氯吡格雷抵抗的存在。
但是对于氯吡格雷抵抗国际上仍缺乏一致性的标准，在不同的研究中采用的标准都是经验｜生定义。
Ｍｕｌｌｅｒ等【３１定义无反应即６００ｍｇ负荷剂量氯吡格雷服用４ｈ后对ＡＤＰ诱导的血小板聚集的抑制较基线值降低１０％，半反应为１０％一２９％，正常反应即抑制超过３０％。
Ｇｕｒｂｅｌ等ＨＪ将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用５ｔＬｍｏｌ／Ｌ的ＡＤＰ作激动剂，基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值＜１０％定义为氯吡格雷抵抗。
Ｂａｒｒａｇａｎ等”１将其定义为在治疗的任何时间内血小板反应性均＞５０％。
目前国外研究多以基线水平与用药后血小板聚集度的绝对差值≤１０％视为存在药物抵抗。
氯吡格雷抵抗的发生机制尚不完全清楚。
其可能的机制足多方面的，主要有相关基因多态性，药物吸收及活性代谢物清除的个体差异、血小板高反应性等。
Ｎｇｕｙｅｎ等【６１对此进行了总结，将其大致分为外部因素和内部因素。
氯吡格雷抵抗的外部因素包括某些病人依从性差、氯吡格雷的生物利用度低、氯吡格雷使用剂万方数据·１６６·！璺鱼笠瘟堂逃避！Ｑ！Ｑ生筮！！鲞箜！翅生坐鱼型ｉ堕坚竖旦垫：丝！生！Ｑ！！：坠！：！！：丛：！量过低、药物一药物相互作用使ＣＹＰ４５０对氯吡格雷的代谢减慢等。
药物．药物相互作用是引起氯吡格雷抵抗外在原因中最重要的因素。
氯吡格雷抵抗的内部因素包括基因的多态性、血小板激活途径的变异等。
基因的多态性是引起氯吡格雷抵抗内部因素中最重要的因素。
２氯吡格雷抵抗的遗传因素２．１Ｐ２Ｙ１２基因的多态性氯吡格雷的活性代谢产物选择性的、不可逆的与血小板膜表面一种ＡＤＰ受体（Ｐ２Ｙ１２受体）结合，阻断ＡＤＰ对腺苷酸环化酶的抑制作用，使与之耦联的糖蛋白ＧＰ１１ｂ／ｍａ受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，使纤维蛋白原无法与ＧＰＩＩｂ／ｌｌＩａ结合，并且阻断了由释放的ＡＤＰ引起的血小板活化的扩增，从而不可逆的抑制血小板相互聚集。
故ＡＤＰ受体Ｐ２Ｙ１２基因的多态性，可以直接影响氯吡格雷的血小板抑制作用从而造成其抵抗。
Ｆｏｎｔａｎａ等¨１在９８名健康的受试者中进行Ｐ２Ｙ１２基因序列的变异性分析显示，其中占８６％的单倍体是命名为Ｈ１的单倍体，占１４％的单倍体为Ｈ２单倍体。
研究者发现，Ｈ２单倍体携带者易于发生动脉粥样硬化性疾病，并且对氯吡格雷的治疗效应降低。
Ｆｏｎｔａｎａ等¨１又进行了一个病例对照研究，发现Ｈ２单倍体携带者与外周动脉疾病的发生有关。
而ｙｏｎＢｅｃｋｅｒａｔｈ等一。
研究则相反，Ｈ２携带者服用高剂量氯吡格雷（６００ｍｇ）不影响氯吡格雷的抗血小板作用。
但这是否由于其两倍普通负荷量的氯吡格雷消除了此基因型的作用，仍属未知。
Ｚｉｅｇｌｅｒ等¨叫也发现Ｐ２Ｙ１２基因变异增加外周动脉疾病患者服用氯吡格雷后的脑血管事件发生风险，携带至少一个３４Ｔ变异的患者发生神经学事件（缺血性脑卒中和／或颈动脉血管重建术）的概率是只携带３４Ｃ变异患者的４倍。
但是，Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ等¨¨未发现给予负荷剂量氯吡格雷的冠心病患者与Ｐ２Ｙ１２基因多态性有相关性。
Ｃｕｉｓｓｅｔ等¨２ｏ研究发现在非ＳＴ段升高的急性冠脉综合征患者中Ｐ２Ｙ１２受体基因的Ｔ７４４ｃ的多态性对氯吡格雷抵抗无影响。
近来，Ｂｉｅｒｅｎｄ等¨纠发现Ｐ２Ｙ１２基因Ｈ２单倍体和（或）３４Ｔ＞Ｃ位点的多态性并没有明显减弱抗血小板药物的抗栓效应，不过该研究的对象较局限，故尚需进～步的研究验证。
２．２ＣＹＰ４５０系统基因的多态性氯吡格雷是一种前体药物，在体外是无活性的，口服后必须在体内经肝脏Ｐ４５０３Ａ４代谢为有效活性产物才能发挥其抗血小板聚集的作用。
目前已有３０多种ＣＹＰ３Ａ４的变异被检出［１４｜，基因的多态性使部分病人ＣＹＰ３Ａ４活性较高，而部分病人ＣＹＰ３Ａ４活性较低。
ＣＹＩ）３Ａ４活性较高的病人不易发生氯吡格雷抵抗，而ＣＹＰ３Ａ４活性较低的病人易发生氯吡格雷抵抗。
Ｌａｕ等【ｌ纠研究表明ＣＹＰ３Ａ４活性与血小板聚集率成很好的负相关（Ｐ＝０．０３３），通过增强ＣＹＰ３Ａ４活性的治疗可使对氯吡格雷抵抗者变为对氯吡格雷有反应者。
Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ等１１６ｊ分析了８２名服用氯吡格雷的稳定冠心病患者ＣＹＰ３Ａ４术ｌＢ、ＣＹＰ３Ａ４半３、ＩＶｓ７＋２５８Ａ＞Ｇ、ＩＶＳ７＋８９４Ｃ＞Ｔ和ＩＶＳｌ０＋１２Ｇ＞Ａ等的基因多态性。
研究结果表明ＣＹＰ３Ａ４ＩＶＳＩＯ＋１２Ａ等位基因携带者在第一个２４ｈ服用负荷剂量的氯吡格雷，能够降低糖蛋白ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ的活化（Ｐ＝０．０２５），增加其血小板抑制率（Ｐ＝０．００６），以及具有更好的药物反应性（Ｐ＝０．００３）。
故ＣＹＰ３Ａ４ＩＶＳｌ０＋１２Ｇ＞Ａ基因多态性能调节服用氯吡格雷患者的血小板活化，并且可能是氯吡格雷反应产生个体差异性的原因。
有些研究证明ＰＣＩ术后患者虽使用负荷剂量（３００ｍｇ）的氯吡格雷，但仍然有药物不良反应的发生，分析其关键原因是剂量不足。
Ｃａｔｔａｎｅｏ【１７］研究发现虽然３００ｍｇ负荷剂量的氯吡格雷是实施ＰＣＩ术患者的标准负荷剂量，但是６００ｍｇ负荷剂量能导致更早、更强、更稳定的血小板抑制功能。
同时高负荷剂量的使用也能预防由于ＣＹＰ３Ａ４基因多态性导致的血小板抑制率的降低。
氯吡格雷的活化代谢需要ＣＹＰ３Ａ同工酶系统，包括ＣＹＰ３Ａ５。
氯吡格雷和ＣＹＰ３Ａ抑制剂是否存在药物的相互作用目前的研究还存在争议，未达到共识。
Ｓｕｈ等¨８Ｊ研究了ＣＹＰ３Ａ５基因多态性在氯吡格雷与ＣＹＰ３Ａ抑制剂之间药物相互作用的影响。