肿瘤细胞中糖酵解活跃的机制
肿瘤细胞无氧糖酵解,有氧糖酵解,氧化磷酸化_概述说明
肿瘤细胞无氧糖酵解,有氧糖酵解,氧化磷酸化概述说明1. 引言1.1 概述肿瘤细胞代谢一直是细胞生物学和肿瘤学领域的研究热点之一。
在正常情况下，细胞通过有氧糖酵解进行能量产生，然而肿瘤细胞则表现出了与正常细胞不同的代谢特征。
其中，无氧糖酵解和有氧糖酵解作为主要能量转化途径引起了广泛关注。
另外，氧化磷酸化作为细胞内能量生成的关键过程也牵涉到了肿瘤细胞代谢调控的重要问题。
本文将对这三个主题进行概述，并探讨它们在肿瘤细胞生长、恶性转化以及治疗中的作用。
1.2 文章结构本文共分为五个部分进行阐述。
首先是引言部分，对文章内容进行概览介绍。
接着，将详细说明肿瘤细胞无氧糖酵解的概念、特点以及对肿瘤生长的影响。
随后，将介绍肿瘤细胞有氧糖酵解的关系、恶性转化的关联性以及在肿瘤形成中的作用机制。
然后，将探讨氧化磷酸化与肿瘤细胞代谢的关系，包括概述氧化磷酸化反应和其在能量产生中的作用，以及肿瘤细胞代谢异常与氧化磷酸化之间的联系。
最后，通过调节氧化磷酸化来治疗肿瘤的潜在方法也将被讨论。
最后一部分是结论部分，总结文章所述内容并展望肿瘤细胞代谢研究的前景和重要性。
本文旨在全面介绍肿瘤细胞代谢中的三个主要过程：无氧糖酵解、有氧糖酵解和氧化磷酸化，并阐述它们之间的关系及其对肿瘤生长、恶性转化以及治疗手段方面可能产生的影响。
通过深入理解这些过程可以为进一步开展相关领域的基础和临床应用提供依据，有助于深入认识肿瘤的发生和发展机制，以及寻找有效的肿瘤治疗策略。
2. 肿瘤细胞无氧糖酵解2.1 糖酵解的基本概念糖酵解是生物体内一种重要的能量供应途径，通过分解葡萄糖产生能量(ATP)。
它可以分为有氧和无氧两种类型。
有氧糖酵解需要在充足氧气的条件下进行，而无氧糖酵解则在缺乏氧气的环境下进行。
2.2 无氧糖酵解的特点肿瘤细胞由于基因突变等因素影响，会选择性地依赖无氧糖酵解来获取能量。
与正常细胞相比，肿瘤细胞对无氧糖酵解有以下特点：首先，肿瘤细胞表达高水平的乳酸脱氢酶(LDH)，这是主要参与无氧代谢的关键酶之一。
恶性肿瘤患者糖代谢异常的研究进展
恶性肿瘤患者糖代谢异常的研究进展恶性肿瘤患者糖代谢异常是恶性肿瘤发展过程中的一种重要特征。
正常细胞主要依赖有氧糖酵解过程来产生能量，即通过将葡萄糖转化为丙酮酸来供能。
而恶性肿瘤细胞则主要依赖无氧糖酵解过程，即通过将葡萄糖转化为乳酸来供能。
这种代谢转换被称为"华罗庚效应"，即恶性肿瘤细胞对葡萄糖的过度依赖以及对氧气的偏低需求。
下文将会详细介绍恶性肿瘤患者糖代谢异常的研究进展。
一、糖酵解代谢途径异常恶性肿瘤细胞的糖酵解途径发生了一系列的异常改变。
研究表明，恶性肿瘤细胞的糖酵解通路选择性地活化了乙酰辅酶A合成途径，并抑制了丙酮酸途径。
这导致恶性肿瘤细胞大量产生乙酰辅酶A，并继续参与胆固醇合成，以满足细胞增殖的需要。
此外，恶性肿瘤细胞酵解乳酸的能力增强，进一步促进了糖酵解途径的异常。
二、葡萄糖摄取通路异常恶性肿瘤细胞葡萄糖摄取通路的异常也是糖代谢异常的重要原因之一、正常细胞通过GLUT1和GLUT3蛋白通道摄取葡萄糖，而恶性肿瘤细胞则通过高表达的GLUT1来摄取葡萄糖。
GLUT1的高表达会导致恶性肿瘤细胞对葡萄糖的摄取能力增强，从而进一步增加葡萄糖的供应量，促进肿瘤细胞的生长和转移。
三、糖代谢与肿瘤干细胞糖代谢异常与肿瘤干细胞之间存在密切的关系。
糖代谢异常可以维持肿瘤干细胞的增殖和不死状态，从而促进肿瘤的发生和发展。
研究发现，肿瘤干细胞的糖酵解途径异常活化，葡萄糖摄取通路的异常表达以及糖代谢产物对肿瘤干细胞的作用等都与肿瘤干细胞的增殖和转化能力密切相关。
四、靶向糖代谢治疗策略研究者们展开了一系列靶向糖代谢的治疗策略，以期能够有效抑制恶性肿瘤的发展。
一种策略是通过抑制GLUT1蛋白的表达，减少恶性肿瘤细胞摄取葡萄糖的能力。
另一种策略是通过抑制恶性肿瘤细胞乙酰辅酶A合成途径以及糖酵解途径的活化，降低乙酰辅酶A的合成量，从而阻断肿瘤细胞的增殖和生存。
总结起来，恶性肿瘤患者糖代谢异常已经成为了目前肿瘤研究的热点之一、通过深入研究糖酵解代谢途径、葡萄糖摄取通路、糖代谢与肿瘤干细胞的关系以及靶向糖代谢治疗策略，我们可以更好地了解恶性肿瘤的发生和发展机制，并为临床治疗提供有力的依据。
糖酵解与肿瘤代谢
糖酵解与肿瘤代谢糖酵解和肿瘤代谢是肿瘤研究领域的热门课题，关于这两者之间的关系，已经有了许多的研究成果和观点。
本文将以糖酵解与肿瘤代谢的关系为主题，探讨糖酵解在肿瘤细胞代谢中的作用以及相关的调控机制。
一、糖酵解在肿瘤细胞中的重要性糖酵解是一种经典的能量代谢途径，通过将葡萄糖分解为乳酸来产生ATP能量。
在正常细胞中，糖酵解主要用于在没有氧气的情况下提供能量。
然而，肿瘤细胞在正常细胞中的糖酵解速率上升，即使在氧气充足的情况下也会发生高糖酵解现象，这被称为“戈登效应”。
糖酵解提供了肿瘤细胞所需的生长和增殖所需的能量，一方面产生的ATP能够满足肿瘤细胞的生命活动，另一方面，产生的乳酸可以通过酸化肿瘤微环境来促进肿瘤细胞的侵袭和转移能力。
因此，糖酵解在肿瘤细胞的能量供应和肿瘤恶性生长中起着重要的作用。
二、糖酵解调控机制的变化在肿瘤细胞中，糖酵解的调控机制发生了一系列的变化。
首先，糖酵解相关酶的表达水平增加，特别是糖酵解速率限制酶磷酸果糖激酶（PFK）的表达水平增加。
其次，糖酵解相关酶的活性也发生变化，使得糖酵解速率进一步升高。
这些变化使得肿瘤细胞能够更有效地利用葡萄糖进行糖酵解，从而满足肿瘤细胞快速的生长和分裂需求。
此外，糖酵解调控机制的变化还包括糖酵解酶的翻译后修饰和糖酵解相关基因的表观遗传调控等方面。
这些调控机制的改变导致了肿瘤细胞中糖酵解途径的活性增强，为肿瘤细胞提供了充足的能量和生长所需的合成原料。
三、糖酵解与肿瘤治疗的关系由于糖酵解在肿瘤细胞代谢中的重要性，研究人员对其进行了广泛的研究，并提出了一些针对糖酵解的抗肿瘤治疗策略。
其中，最常用的是靶向乳酸酸化的可行性。
通过抑制糖酵解途径中的相关酶活性，如PFK等，可以阻断肿瘤细胞的糖酵解并降低酸化程度，从而减轻肿瘤细胞的侵袭和转移能力。
此外，一些抗肿瘤化疗药物也可以通过干扰肿瘤细胞的糖酵解来达到治疗的效果。
例如，某些金属络合物和植物提取物通过阻断糖酵解相关酶的活性，干扰肿瘤细胞的能量供应和生命活动，使其发生凋亡或细胞周期停滞，从而达到抑制肿瘤生长的目的。
肿瘤细胞中的代谢途径和分子靶向治疗
肿瘤细胞中的代谢途径和分子靶向治疗肿瘤细胞的代谢途径是指癌细胞产生生存所需的能量和物质的化学反应过程。
在正常细胞中，代谢途径是高度调节的，以满足细胞的能量需求和生长需求。
相比之下，肿瘤细胞具有不同的代谢特征，包括增加糖酵解和脂肪酸合成，同时降低线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）等。
肿瘤细胞的糖酵解水平高，是因为糖酵解途径可生成ATP，产生对癌细胞生存和增殖所需的大量能量。
在糖酵解途径中，葡萄糖被分解成乳酸，而不是被完全氧化成CO2。
此外，肿瘤细胞还表现出较高的反式色氨酸代谢，产生雄激素、胆固醇等生长因子，促进细胞生长和分裂。
脂肪酸代谢在癌症中也发挥重要作用。
脂肪酸可以通过遗传和表观修饰的方式在转录、翻译和后转录调控中发挥作用。
在癌症中，脂肪酸合成过程过度激活，使癌细胞可以通过葡萄糖和其他营养物质合成脂肪酸。
通过这种方式，癌细胞能够存储多余的内源性糖、酸以及中间代谢产物，从而支持其生长和增值。
相较于正常细胞，肿瘤细胞的线粒体电子传递链缺失、线粒体功能衰退以及着重于糖酵解途径等，导致线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）减少。
此外，线粒体合成调节神经酰胺的某些物质也被下调，促进了肿瘤细胞的生存和增殖。
网络分析显示，除细胞核外，肿瘤细胞中线粒体基因组中的氧化应激反应通路酶调节也与肿瘤疾病相关。
针对肿瘤细胞中的代谢途径，研究者已经提出了许多新的分子靶向治疗策略。
其中的理论基础是利用癌细胞的代谢弱点进行治疗，通俗来说就是“让癌细胞吃不起就会死亡”。
多种新型治疗方式涌现。
例如，通过抑制葡萄糖酵解通路的不同关键酶，可以减少ATP生成、减少细胞的生长和分裂。
同时，抑制酷过氧化酶、NADPH氧化酶等氧化应激途径中的酶，也可调节癌细胞代谢。
如择非醛糖类薄荷醇-3-磷酸(D-AP3)，能够抑制细胞周期、触发细胞凋亡和自噬，并与多种细胞分化相关基因表达相关。
又比如，抑制甲状腺素一个重要的调节氧化应激途径的“清除”酶可能会干扰肿瘤内部的代谢，从而抑制癌症的进展。
肿瘤细胞的代谢途径和调节
肿瘤细胞的代谢途径和调节肿瘤是一种细胞增殖异常的疾病，它的发生与许多因素有关，其中代谢异常是其中的重要因素之一。
肿瘤细胞不仅可以通过各种代谢途径获取能量和物质，还可以利用代谢途径来逃避免疫、维持增殖、抗药等。
在肿瘤细胞代谢的途径和调节方面，我们需要了解它的主要代谢途径、调节因子以及可能的治疗策略。
一、主要代谢途径1. 糖异生和糖酵解途径：在恶性肿瘤细胞中，糖异生和糖酵解途径是两大主要途径，这一途径不仅可以为肿瘤细胞提供能量，还可以提供物质合成的基础。
2. 脂肪酸代谢途径：除了利用糖异生和糖酵解途径提供的代谢产物外，肿瘤细胞还可以通过脂肪酸代谢途径获取能量和物质。
3. 过氧化物酶体途径和谷氨酸途径：在这两种代谢途径中，肿瘤细胞可以通过过氧化物酶体途径来维持其生存和增殖，而谷氨酸途径则可以为肿瘤细胞提供抗氧化物质。
二、调节因子1. 信号通路：信号通路是调节细胞代谢、增殖、转化和死亡等的主要途径，所有这些过程都需要信号通路的参与。
在肿瘤细胞中，信号通路可以被突变或过度活化，从而导致肿瘤细胞的异常增殖和代谢。
2. 基因调控：基因调控是影响细胞代谢的另一种重要机制。
许多基因编码代谢途径中的酶和转运蛋白，这些基因可能通过转录因子调控和表观遗传学调节影响肿瘤细胞的代谢调节。
3. 环境因素：环境因素，包括营养和微环境等因素，也会对肿瘤细胞的代谢产生巨大的影响。
在缺乏营养和含氧量低的环境下，肿瘤细胞会通过代谢途径来适应和存活。
三、治疗策略基于对肿瘤细胞代谢的途径和调节的研究，许多治疗肿瘤的策略已经涌现出来。
其中，一些治疗策略已经进入临床试验阶段，如靶向糖异生、靶向谷氨酸代谢等，这些策略对恶性肿瘤具有潜在的治疗效果。
此外，免疫治疗也是近年来备受瞩目的治疗方法之一。
免疫治疗可以启动机体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，从而在肿瘤细胞代谢调节中发挥重要的作用。
总之，肿瘤细胞代谢调节是肿瘤研究的一个重要领域，它不仅可以为肿瘤治疗提供重要的靶点和策略，还可以为我们更好地了解肿瘤的发生和发展提供支撑。
肿瘤细胞代谢异常及其在治疗中的应用
肿瘤细胞代谢异常及其在治疗中的应用随着科学技术的发展，人们对于肿瘤细胞的研究也日益深入。
肿瘤细胞代谢异常是指与正常细胞相比，肿瘤细胞在能量代谢途径上的变化和调节异常，它是许多肿瘤细胞的共同特点。
这种异常代谢导致肿瘤细胞的生长、分化、转移等行为受到破坏，肿瘤细胞呈现出比正常细胞更高的需氧代谢和更强的酸化程度。
针对肿瘤细胞代谢异常的调控，已经成为了治疗肿瘤的新方向。
一、肿瘤细胞代谢异常的特点1. 糖酵解过程高速进行相比之下，正常细胞的氧化磷酸化途径是高效能量代谢途径。
因为肿瘤细胞的能量需要比正常细胞高，所以肿瘤细胞会优先选择糖酵解途径。
这种途径使肿瘤细胞能够快速地获取能量和生物合成所需的原料。
2. 由于血管新生不足，导致缺氧状态的持续肿瘤细胞由于快速生长，需要更多的营养和氧气，并且不断释放代谢废料和二氧化碳，这样一来肿瘤细胞会对邻近组织的营养供给造成影响。
由于肿瘤组织的血管新生不足，缺氧状态的持续会刺激肿瘤细胞进一步通过糖酵解途径来获取能量。
3. 细胞动态平衡被破坏肿瘤细胞的细胞动态平衡被破坏，使得肿瘤细胞之间互相协作，形成了肿瘤的整体性。
肿瘤细胞的代谢异质性意味着它们可能具有不同的虚弱点。
因此，针对这些虚弱点进行干预，可以对肿瘤治疗产生重要影响。
二、肿瘤细胞代谢异常在治疗中的应用1. 代谢抑制剂代谢抑制剂是通过靶向肿瘤细胞的代谢过程，以抑制肿瘤细胞增殖为目的的抗肿瘤药物。
该类药物通过抑制肿瘤细胞的能量代谢和生物合成，进而导致肿瘤细胞死亡。
例如，糖酵解抑制剂2-磷酸葡糖酸酰基转移酶（PFKFB3）抑制剂可以抑制肿瘤细胞的能量代谢，从而使其死亡。
2. 营养基因靶向药营养基因是指肿瘤细胞依赖于其生长和存活的营养转运方式。
营养基因靶向药可以靶向这些代谢途径的特定酶，从而阻断肿瘤细胞营养的供应。
例如，靶向谷氨酰胺转运蛋白（ASCT2）的抑制剂可以阻断肿瘤细胞的谷氨酸转运通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移能力。
肿瘤糖代谢机制的研究进展
㊃综述㊃肿瘤糖代谢机制的研究进展*彭瑞1,赵丽1,赵琦1,相绿竹1,王晔2综述,牟晓峰2ә审校1.青岛大学医学部,山东青岛266003;2.山东省青岛市中心医院检验科,山东青岛266042摘要:代谢重编程是肿瘤的主要特征,其中葡萄糖代谢异常是最突出的特征㊂癌细胞和正常细胞中葡萄糖代谢的主要区别在于癌细胞中的葡萄糖在有氧条件下仍优先转化为乳酸,而不是在线粒体中被氧化,这一过程称为有氧糖酵解,即 瓦博格效应 ㊂肿瘤细胞通过改变葡萄糖转运体及相关关键酶来提高代谢能力以支持肿瘤组织大量消耗葡萄糖的需要㊂本文就肿瘤细胞有氧糖酵解的特征做一综述,为靶向肿瘤代谢的个体化治疗寻找有效靶点㊂关键词:有氧糖酵解;肿瘤糖代谢;葡萄糖转运蛋白;限速酶D O I:10.3969/j.i s s n.1673-4130.2021.07.025中图法分类号:R73文章编号:1673-4130(2021)07-0872-05文献标志码:AA d v a n c e s i n t u m o r g l u c o s e m e t a b o l i s m*P E N G R u i1,Z HA O L i1,Z HA O Q i1,X I A N G L y u z h u1,WA N G Y e2,MU X i a o f e n g2ә1.Q i n g d a o U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e,Q i n g d a o,S h a n d o n g266003,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,Q i n g d a o C e n t r a l H o s p i t a l,S h a n d o n g266042,C h i n aA b s t r a c t:E n e r g y m e t a b o l i s m r e p r o g r a mm i n g i s t h e m a i n f e a t u r e o f t u m o r s,a n d a b n o r m a l g l u c o s e m e t a b-o l i s m i s t h e m o s t p r o m i n e n t f e a t u r e.A m a j o r d i f f e r e n c e b e t w e e n g l u c o s e m e t a b o l i s m i n c a n c e r c e l l s a n d n o r-m a l c e l l s i s t h a t g l u c o s e i n c a n c e r c e l l s i s p r e f e r a b l y c o n v e r t e d t o l a c t a t e i n a e r o b i c c o n d i t i o n s r a t h e r t h a n o x i-d i z e d i n m i t o c h o n d r i a.T h i s p r o c e s s i s c a l l e d a e r o b i c g l y c o l y s i s,k n o w n a s t h e"W a r b u r g e f f e c t".T u m o r c e l l s i m p r o v e t h e m e t a b o l i c c a p a c i t y b y c h a n g i n g g l u c o s e t r a n s p o r t e r s a n d r e l a t e d k e y r e g u l a t o r y e n z y m e t o s u p p o r t t h e n e e d o f t u m o r t i s s u e s t o c o n s u m e l a r g e a m o u n t s o f g l u c o s e.T h i s a r t i c l e w i l l r e v i e w t h e c h a r a c t e r i s t i c s o f a e r o b i c g l y c o l y s i s o f t u m o r c e l l s a n d f i n d e f f e c t i v e t a r g e t s f o r i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t s t a r g e t i n g t u m o r m e t a b-o l i s m.K e y w o r d s:a e r o b i c g l y c o l y s i s;t u m o r g l u c o s e m e t a b o l i s m;g l u c o s e t r a n s p o r t e r; k e y r e g u l a t o r y e n-z y m e代谢重编程是癌症的重要标志之一,为了满足细胞快速㊁持续增殖对于物质及能量的需求,肿瘤细胞中多种代谢途径将发生变化,主要包括有氧糖酵解㊁脂质生物合成和谷氨酰胺代谢,其中最经典的是有氧糖酵解㊂细胞通过糖酵解最终将葡萄糖代谢为乳酸,该过程能够产生能量,但是该途径产生的能量远低于三羧酸循环每次产生的能量㊂肿瘤细胞需要高效率的糖酵解,为了实现这一需求,肿瘤细胞通过增加葡萄糖转运蛋白(G L U T)或者是各种关键酶来提高效率,以达到促进营养物质高效进入细胞并参与代谢的目的㊂因此通过靶向转运蛋白及各种关键酶有望成为肿瘤治疗的药物靶点,通过靶向干预能够抑制肿瘤细胞的代谢途径,进而导致肿瘤细胞因无足够的能量供应而死亡㊂1糖代谢1.1正常糖代谢葡萄糖主要的生理功能是作为碳源及能源物质为机体生命活动供能㊁合成生物大分子原料及分解相关物质以满足细胞生长与增殖的需要,葡萄糖的能量转换主要有以下3种途径:糖的有氧氧化㊁无氧氧化(糖酵解)及磷酸戊糖途径㊂葡萄糖或糖原在缺氧条件下,分解为乳酸同时产生少量腺苷三磷酸(A T P)的过程称为糖酵解㊂糖酵解是所有生物进行葡萄糖氧化分解代谢所必须经过的阶段㊂葡萄糖通过G L U T进入细胞,首先通过糖酵解㊃278㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.7*基金项目:国家自然科学基金项目(81670822㊁81370990)㊂ә通信作者,E-m a i l:m u x i a o f e n g2005@126.c o m㊂本文引用格式:彭瑞,赵丽,赵琦,等.肿瘤糖代谢机制的研究进展[J].国际检验医学杂志,2021,42(7):872-876.过程,在己糖激酶(H K)㊁磷酸果糖激酶(P F K)㊁丙酮酸激酶(P K)这3种限速酶及其他非限速酶的作用下产生丙酮酸㊂正常氧浓度下,丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰辅酶A,之后通过一系列限速酶及非限速酶的作用彻底氧化分解产生能量㊂葡萄糖通过糖酵解 三羧酸循环氧化磷酸化途径消耗O2,从而彻底分解葡萄糖,1m o l葡萄糖最终代谢可产生36m o l A T P,是细胞代谢的最重要的途径㊂无氧条件下,正常细胞通过糖酵解途径产生的丙酮酸不再进入三羧酸循环,而是在细胞质中通过乳酸脱氢酶(L D H)生成乳酸,该方式产生A T P较少,1m o l葡萄糖仅产生2m o l A T P,是细胞在无氧或缺氧情况下一种代偿的代谢模式㊂1.2瓦博格效应在20世纪20年代,德国生理学家瓦博格发表了一项开创性的观察结果,即与正常细胞比较,肿瘤细胞消耗更多的葡萄糖㊂瓦博格通过比较肝癌组织与肝癌旁组织,发现与肝癌旁组织比较,肝癌组织耗氧量明显减少,然而葡萄糖代谢率及乳酸产生率升高[1]㊂瓦博格认为即使在有氧状态下,肿瘤细胞仍会优先选择糖酵解,而不是选择能够高效产能的氧化磷酸化以提供肿瘤细胞所需能量,这种现象称之为 瓦博格效应 ,即有氧糖酵解[2]㊂瓦博格效应 主要是肿瘤为了适应外界环境所进行的代偿活动㊂一方面,高效率有氧糖酵解为肿瘤细胞增殖提供便利,首先它允许肿瘤细胞利用细胞外营养物质产生丰富的A T P,尽管有氧糖酵解过程中每分子葡萄糖产生的能量不及氧化磷酸化产生的能量,但是在葡萄糖量充足的情况下,有氧糖酵解产生A T P 的速率可以超过氧化磷酸化产生A T P的速率㊂另一方面,有氧糖酵解为细胞提供生物合成途径所需的中间产物,包括核苷酸合成所需的核糖,脂质合成所需的甘油㊁枸橼酸盐和非必需氨基酸等,葡萄糖还可以通过磷酸戊糖途径产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸㊂因此, 瓦博格效应 利于肿瘤细胞生物能量学及生物合成㊂2影响有氧糖酵解的因素与正常细胞比较,肿瘤细胞表现出高效的有氧糖酵解速率,肿瘤细胞需要增加葡萄糖通量,提高肿瘤细胞摄取葡萄糖的效率㊂因此,G L U T及糖酵解限速酶如H K㊁P F K㊁P K等酶的活性与蛋白质表达水平在肿瘤细胞中均明显上调㊂2.1葡萄糖的转运葡萄糖是亲水性的,它不能穿透疏水性细胞膜,因此需要特殊类型的跨膜转运蛋白进行转运㊂葡萄糖是肿瘤细胞的主要能源物质,大量消耗葡萄糖不可避免地增加了葡萄糖的摄入,因此大多数肿瘤细胞的G L U T表达明显上调,如肺癌[3]㊁肝癌[4]㊁乳腺癌[5]㊁宫颈癌[6]等㊂目前G L U T已鉴定出14种亚型,其中G L U T1㊁G L U T2(S L C2A2)㊁G L U T3 (S L C2A3)及G L U T4(S L C2A4)这4种亚型研究最多,而不同的亚型介导不同的过程,在葡萄糖摄取㊁代谢等方面均发挥着重要的作用㊂G L U T1是最早发现的,恶性肿瘤中的G L U T1常常过表达㊂癌基因与抑癌基因可以调节G L U T1,如c-m y c可以使细胞内G L U T1过表达,引起葡萄糖摄取增加㊂P53等抑癌基因可以抑制细胞中G L U T1的表达,使葡萄糖摄取减少进而抑制肿瘤的发生发展㊂G L U T3在大多数癌细胞中表达,但是在正常细胞中往往是不表达的㊂通过靶向G L U T可以抑制有氧糖酵解程度,进而影响肿瘤的发生发展㊂2.2有氧糖酵解相关酶糖酵解是一个复杂的过程,以葡萄糖为起点,经过多种非限速酶及限速酶的催化,最终形成乳酸㊂经典的糖酵解主要涉及3种限速酶,分别是H K㊁P F K㊁P K㊂3种酶介导不同的过程,在糖代谢中发挥着重要的作用㊂第1个限速酶是H K,其催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸的过程,由于葡萄糖-6-磷酸是糖酵解㊁磷酸戊糖途径㊁糖原合成等过程的共同中间产物,因此这个过程称为糖代谢过程中最为关键的一步,而H K也成了最重要的限速酶㊂HK有4种亚型H K1㊁H K2㊁H K3㊁H K4,其中H K2在正常细胞中几乎不表达,其表达在恶性肿瘤中有重要意义㊂研究发现,H e c t H9可以通过激活H K2和甘油醛-3-磷酸脱氢酶的转录,增加肿瘤细胞对葡萄糖的摄取,提高有氧糖酵解速率,加快乳酸分泌,从而刺激小鼠和人类肺癌细胞的有氧糖酵解依赖性转移[7]㊂人乳头瘤病毒E6/E7致癌基因可以通过直接上调H K2的表达,导致人乳头瘤病毒阳性细胞的代谢重编程[8]㊂第2个限速酶是P F K,其催化6-磷酸果糖为1,6-二磷酸果糖,这是糖酵解途径中的关键调控步骤㊂哺乳动物中P F K主要存在3种形式,分别为肌型P F K㊁血小板型P F K及肝脏型P F K,在肿瘤中肝脏型和血小板型则更加丰富㊂P F K主要有2种构象:基本没有活性的二聚体和活性非常高的四聚体㊂2,6-二磷酸果糖是P F K1的变构激活剂,来源于6-磷酸果糖-2-激酶果糖-2,6-二磷酸酶4(P F K F B4),这是一种兼具激酶活性和磷酸酶活性的酶,且2,6-二磷酸果糖的水平取决于激酶和磷酸酶的相对活性㊂研究发现,P F K F B4可以使类固醇受体共激活因子3的丝氨酸857位点磷酸化,增强其转录活性进而促进乳腺癌的侵袭及转移[9]㊂P F K F B4高表达的乳腺癌患者表现出不良的总体生存期及预后,已证明P F K F B4是乳腺癌的独立预后因素[10]㊂㊃378㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.7第3个限速酶是P K,P K可以把磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸,同时生成A T P㊂P K具有4个同工型:L㊁R㊁M1和M2㊂P K L㊁P K R㊁P KM1多在正常组织中表达,而P KM2在高度增殖的细胞中特别表达,是葡萄糖代谢过程中的重要限速酶㊂P KM2可以通过翻译后修饰发挥其作用,包括磷酸化[11]㊁O-乙酰氨基葡萄糖(O-G l c N A c)修饰[12]㊁乙酰化[13],琥珀酰化[14]和甲基化[15]㊂例如,体外结合和激酶测定表明P KM2在S e r20,S e r141和S e r192/197处直接磷酸化P A K2并使其表达下降进而降低胰腺导管腺癌细胞的转移能力[16]㊂P KM2通过O-G l c N A c修饰抑制其催化活性,从而促进有氧糖酵解和肿瘤生长[17]㊂在正常的葡萄糖条件下,去乙酰化的不均一核糖核蛋白(h n R N P)A1减少了原发性肝癌细胞中的P KM2,增加了P KM1的选择性剪接,导致P K的代谢活性降低[18]㊂除以上3种限速酶外,L D H通过电子受体N A D 的再生在有氧糖酵解中发挥关键作用㊂在肿瘤细胞中,L D H A催化丙酮酸变为乳酸,促进乳酸堆积㊁降低p H值,为肿瘤微环境提供必要条件[19]㊂E W S-F L I1是尤因肉瘤的致癌驱动因子,其可以通过调节L D H A 的表达进而影响肿瘤糖代谢过程,后续研究发现运用L D H A特异性抑制剂处理后可以阻断有氧糖酵解过程,影响肿瘤的发展[20]㊂3肿瘤有氧糖酵解信号通路肿瘤有氧糖酵解能量代谢调控机制主要包括致癌性代谢调控和抑癌性代谢调控㊂致癌性代谢调控主要包括m y c㊁R a s等促癌基因及P I3K-A k t-m T O R 等代谢通路㊂抑癌性代谢调控主要涉及P53㊁P T E N 等抑癌基因㊂通过这些基因或者通路的调控对肿瘤的发生㊁发展㊁恶性表型起到关键性的作用㊂3.1致癌性调控 m y c基因家族有多种基因型,包括c-m y c㊁L-m y c㊁s-m y c㊁N-m y c㊂这些基因在肿瘤中可以通过扩增,编码转录因子发挥作用,其中研究最为广泛的是c-m y c㊂c-m y c可以调控多种糖酵解基因的转录过程㊂c-m y c可以与H K2的调节区域结合,进而在肿瘤有氧糖酵解中发挥重要作用[21]㊂P K催化糖酵解的最后一步,P KM2仅存在于可以自我更新的组织,如干细胞㊁肿瘤等㊂c-m y c可以直接在P KM2启动子区域富集,上调P KM2的表达,从而促进肿瘤有氧糖酵解[22]㊂另外c-m y c可以通过间接调节h n R N P蛋白进而诱导P KM2剪接,从而促进有氧糖酵解[23]㊂葡萄糖-6-磷酸脱氢酶是糖代谢途径的关键酶,研究证明,c-m y c可以与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的启动子区域结合促进其表达,从而促进磷酸戊糖途径[24]㊂总之,c-m y c可以通过上调各种葡萄糖代谢基因,重新编程葡萄糖代谢途径并促进有氧糖酵解㊂R a s介导的代谢重编程在肿瘤的发生㊁发展中发挥着重要的作用㊂研究证明,R a s可以促进有氧糖酵解,为肿瘤细胞提供代谢能量㊂R a s信号通路激活后可以通过多种酶促进有氧糖酵解产生乳酸㊁α-酮戊二酸等㊂R a s可以通过增加细胞膜表面G L U T1的表达来促进有氧肿瘤细胞摄取葡萄糖,进而增加有氧糖酵解效率[19]㊂另外,P I3K-A k t-m T O R信号也是葡萄糖摄取的主要调节剂,可促进G L U T1中m R N A的表达及G L U T1蛋白从内膜向细胞膜表面的转运,进而促进糖酵解㊂P I3K-A k t-m T O R信号转导通路在多种肿瘤发展中发挥着重要的作用,是目前肿瘤预防和靶向治疗的热点㊂3.2抑癌性调控 P53是最关键的抑癌性基因,在恶性肿瘤中,50%以上会出现该基因的突变㊂P53通过编码转录因子影响细胞周期㊂P53可以通过多种途径调节有氧糖酵解过程㊂一方面,P53通过调节G L U T1㊁G L U T4的表达调节葡萄糖摄取效率,进而影响有氧糖酵解[25]㊂另一方面,P53可以通过调节T P53介导的糖酵解和凋亡诱导因子的表达来抑制有氧糖酵解[26]㊂除此之外,P53还可以通过调节线粒体呼吸功能㊁磷酸戊糖途径㊁糖酵解相关酶等抑制肿瘤有氧糖酵解功能[27]㊂P T E N是一种抑癌基因,是人体肿瘤中最常发生突变的基因之一,在肺癌㊁肠癌㊁子宫内膜癌㊁前列腺癌等恶性肿瘤中均有突变㊂P T E N蛋白主要通过P I3K/A k t㊁局部黏着斑激酶和丝裂原活化蛋白激酶这3条信号通路发挥抑制肿瘤的作用㊂其中,P I3K/ A k t通路是最经典的通路㊂P T E N通过抑制P I3K/ A k t通路的失活来抑制肿瘤的发生[28]㊂有研究发现,磷酸甘油酸激酶1(P G K1)可以作为糖酵解酶发挥作用,或者发生磷酸化作为蛋白激酶发挥其作用㊂P T E N直接与P G K1相互作用控制肿瘤的有氧糖酵解过程㊂P T E N编码的蛋白质具有磷酸酶活性,可以抑制磷酸化的P G K1,从而抑制有氧糖酵解和肿瘤细胞增殖[29]㊂4非编码R N A与肿瘤有氧糖酵解之间的关系很多非编码R N A,如微小R N A(m i R N A)㊁长链非编码R N A(l n c R N A)等,在介导肿瘤糖代谢过程中发挥重要作用㊂4.1 m i R N A与有氧糖酵解之间的关系 m i R N A是由内源性基因编码的长度约20~24个核苷酸的非编码单链R N A分子,参与转录后基因的表达调控㊂m i R N A在肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用㊂m i R N A-135可以通过靶向P F K1抑制胰腺导管腺癌有氧糖酵解过程,增加其葡萄糖的利用以支持三羧酸㊃478㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.7循环,促进胰腺导管腺癌的发生发展[30]㊂m i R N A-338可以直接抑制肝脏型P F K的表达而对肝癌发挥抑制作用[31]㊂m i R N A-885-5p可以通过H K的3' U T R来调控H K2在肿瘤中的表达[32]㊂研究证明, m i R-142-3p可以靶向作用于L D H A,作为肝细胞癌的肿瘤抑制因子进而抑制肿瘤的生长㊁迁移㊁侵袭等[33]㊂4.2l n c R N A与肿瘤有氧糖酵解之间的关系l n-c R N A是一类长度大于200个氨基酸的非编码单链R N A分子,其在转录㊁沉默㊁激活㊁染色体修饰㊁核内运输等均具有重要的功能㊂l n c R N A P V T1通过竞争性结合胆囊癌细胞中的内源性m i R-143来调节H K2表达,进而影响肿瘤有氧糖酵解过程与肿瘤的发生发展[34]㊂l n c R N A U C A1通过下调m i R-182的表达抑制m i R-182与果糖2,6-双磷酸酶结合,进而调节胶质母细胞瘤的有氧糖酵解及侵袭过程[35]㊂4.3环状R N A(c i r c R N A)c i r c R N A是一类特殊的非编码R N A,与线性R N A不同,c i r c R N A分子为封闭环状结构,不受R N A外切酶影响,表达更稳定,不易降解,在基因表达调控层面发挥着重要的作用㊂研究证明c i r c R N A在肿瘤糖代谢中发挥着重要的作用,主要通过以下2种机制发挥作用:一方面,c i r c R N A 可以充当m i R N A分子海绵,通过海绵作用结合m i R-N A,间接调控其下游靶基因的表达从而调控基因转录㊂研究发现,烯醇化酶1(E N O1)是一种糖酵解酶,在葡萄糖代谢中起关键作用,在肿瘤的进展中发挥着重要的作用㊂肺腺癌中,c i r c-E N O1可以充当海绵与m i R N A-22-3p相互作用并上调E N O1的表达,进而促进肺腺癌中的有氧糖酵解与肿瘤进展[36]㊂另一方面,c i r c R N A通过与R N A结合蛋白的结合来调控蛋白功能㊂研究发现转录因子C U X1和c i r c-C U X1促进神经母细胞瘤中的有氧糖酵解和肿瘤进程,c i r c-C U X1可以与E W S R N A结合蛋白1结合,促进其与m y c相关的锌指蛋白(MA Z)的相互作用,从而导致MA Z的反式激活及C U X1的表达,进而改变肿瘤相关基因的转录,促进肿瘤的进展[37]㊂5肿瘤糖代谢的研究前景细胞代谢异常是肿瘤发生发展的关键特征,糖代谢异常是其中最基本的特征㊂通过靶向肿瘤细胞糖代谢过程,修正细胞代谢异常成为预防肿瘤发生发展和治疗肿瘤的新思路㊂目前,越来越多的研究人员聚焦于靶向肿瘤糖代谢的研究,一批靶向肿瘤糖代谢的药物正在临床试验阶段㊂但是肿瘤细胞糖代谢过程复杂,与其他学科存在交叉,运用靶向药物在降低肿瘤异常糖代谢的同时会引起其他反应代偿性激活,从而降低糖代谢抑制效能㊂未来将继续深入肿瘤糖代谢研究,注意与其他代谢途径及影响因素结合,多学科共同合作,基础联合临床,为肿瘤治疗创造新机遇㊂参考文献[1]L I B E R T I M V,L O C A S A L E J W.T h e w a r b u r g e f f e c t:h o w d o e s i t b e n e f i t c a n c e r c e l l s[J].T r e n d s B i o c h e m S c i, 2016,41(3):211-218.[2]D E B E R A R D I N I S R J,C HA N D E L N S.F u n d a m e n t a l s o fc a n c e r m e t a b o l i s m[J].S c i Ad v,2016,2(5):e1600200.[3]Z HA O H,S U N J,S HA O J S,e t a l.G l u c o s e t r a n s p o r t e r1 p r o m o t e s t h e m a l i g n a n t p h e n o t y p e o f n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r t h r o u g h i n t e g r i nβ1/S r c/F A K s i g n a l i n g[J].JC a n c e r,2019,10(20):4989-4997.[4]Z HU A N G X,C H E N Y W,WU Z R,e t a l.M i t o c h o n d r i a lm i R-181a-5p p r o m o t e s g 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糖酵解途径与肿瘤生长的途径研究
糖酵解途径与肿瘤生长的途径研究近年来，糖酵解途径与肿瘤生长的途径研究备受关注，科学家们通过不断的实验和探索，逐渐揭开了糖酵解途径参与肿瘤生长的奥秘，这为肿瘤治疗提供了新思路和新目标。
一、糖酵解途径的原理糖酵解途径是指葡萄糖在体内分解生成能量的过程，它是生物体内最基本的代谢通路之一。
在此过程中，葡萄糖被分解成乳酸，同时产生大量的ATP分子。
糖酵解途径能够在没有氧气的情况下维持细胞生存，并生成ATP分子。
此外，糖酵解途径还可以通过产生大量的乳酸来保持机体内环境的酸碱平衡。
二、糖酵解途径与肿瘤生长的途径近年来的研究表明，许多癌细胞中的糖酵解途径会发生改变，从而为癌细胞生长和转移提供所需的能量和物质基础。
通常情况下，正常细胞通过氧化磷酸化途径来产生ATP，而在肿瘤细胞中，糖酵解途径则被发挥其最大的作用，这是因为肿瘤细胞对糖酵解途径的依赖较强，而它们生长所需的糖分也比正常细胞多得多。
癌细胞通过使用糖酵解途径产生ATP和其他产物，从而使细胞获得足够的能量，同时还能生成许多新的细胞物质和膜分子，这些都是肿瘤细胞生长的必要条件。
通过这种途径，癌细胞能够在肿瘤形态改变，转移和复发过程中获得所需的能量和物质基础，使得癌症能够持续生长。
三、基于糖酵解途径的治疗方法针对肿瘤细胞中对糖酵解途径的依赖，科学家们开始尝试寻找能够针对该途径的治疗方法。
目前，有关糖酵解途径治疗方法的研究主要包括以下几种：1.糖酵解途径抑制剂：通过抑制肿瘤细胞内糖酵解途径的关键酶活性，从而达到抑制癌细胞生长的效果。
2.多元化抑制剂：通过同时干扰多个信号传导通路，达到综合的治疗效果，防止癌细胞出现对单一药物的耐药性。
3.肿瘤细胞自毁剂：通过将药物分子靶向肿瘤细胞内的糖酵解途径，进而自动诱导癌细胞自杀。
总之，随着对糖酵解途径和肿瘤生长途径研究的深入，慢慢涌现出一批应用于癌症治疗的靶向治疗方法，其中基于糖酵解途径的治疗方法也在不断地深化和拓展，这给肿瘤治疗带来了新思路和新的治疗突破口。
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肿瘤细胞中糖酵解活跃的机制比较复杂，是多种因素综合作用调节引起的。
主要包括以下几个方面：有利于糖酵解的跨膜结构，酶代谢异常，肿瘤微环境，癌基因及信号转导通路异常。
肿瘤细胞膜表面存在大量葡萄糖转运体，细胞膜表面存在大量的单羧酸转运泵以及氢离子相关转运体号转导通路，异常肿瘤细胞表面氢离子转运体如Na+-H+交换体，空泡型质子泵也明显上调，使肿瘤细胞内PH维持稳定，使肿瘤不受高糖酵解活性产生的大量乳酸的威胁，所以肿瘤细胞糖酵解活跃，生成大量乳酸，却不会造成乳酸堆积，酸中毒，细胞死亡。
己糖激酶（HK）催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖（G-6-P），是糖酵解的第一步，也是糖酵解的限速步骤。
人体中HK共有4个亚型，分别为HK1~HK4，分布在不同的组织，并且HK1~HK3对葡萄糖亲和力较高，恶性肿瘤中，HK2表达明显上调。
HK2表达水平的上调和DNA甲基化有着密切联系，甲基化程度低，HK2基因表达较高。
HK不仅在调节糖酵解过程中起关键作用，HK还可以促进细胞增殖抑制细胞凋亡。
肿瘤细胞生长迅速，当肿瘤细胞生长到一定程度时，原有的毛细血管已经不能提供足量的氧气和营养物质维持肿瘤的生长，所以就会有新的毛细血管生成，增加血流量和营养物质的供应。
促进血管新生的细胞因子主要为血管内皮生长因子（VEGF）。
而低氧诱导因子（HIF）促进VEGF的表达，缺氧条件下，二者表达均显著增高。
HIF-1α通过上调GLUT1增强肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，为活跃的糖酵解提供充足原料；通过上调糖酵解通路中的多个酶的转录,增强糖酵解代谢;通过上调MCT4表达，促进细胞内乳酸的排除，维持胞内PH稳定；通过上调血管内皮生长因子和促红细胞生成素等的表达,促进新生血管的生成;通过增强丙酮酸脱氢酶激酶的表达减少线粒体氧化磷酸化的底物生成从而影响线粒体的功能VHL结合的位点。
HIF与VHL蛋白结合形成复合体，然后被引导至蛋白酶体降解氧气缺乏时，PHD活性受到抑制，不能使HIF羟化，VHL不能识别，所以可以稳定存在。
人类线粒体DNA编码13种参与线粒体呼吸链的蛋白分子。
线粒体DNA由于与细胞内活性氧产生位点在物理位置上非常接近，缺乏组蛋白并且修复能力弱，所以容易受损而发生突变。
肿瘤细胞线粒体DNA变异现象较为普遍。
线粒体DNA突变可引起线粒体氧化磷酸化呼吸功能下降糖酵解代谢增高。
此外，肿瘤细胞中糖酵解增强也是生理需要，肿瘤细胞可以从糖酵解中受益：①由于肿瘤细胞生长迅速，所以对能量需求量大，而糖酵解多产生的ATP也有利于肿瘤生长。
②糖酵解的中间产物6-磷酸葡萄糖，丙酮酸可以合成脂肪酸、核酸，调节细胞代谢和生物合成，有助于肿瘤细胞的迅速生长。
③糖酵解酶己糖激酶（HK）拮抗细胞凋亡。
④糖酵解产物使肿瘤周围微环境酸化，这种酸化的微环境不利于正常细胞生长，但有利于肿瘤细胞的浸润和转移。