混合效应线性模型与单因素方差分析在重复测量数据中的应用比较(一)
JAMA：应用混合模型分析重复测量资料
JAMA：应用混合模型分析重复测量资料医学数据挖掘出品，戴云鹤译。
本篇内容翻译自Michelle A. Detry 和Yan Ma于2016年1月26日发表在JAMA的文章《Analyzing Repeated Measurements Using Mixed Models》,查看英文原文请点击“原文链接”。
纵向研究通常会包括有关病人状态或结局的多元重复测量资料，这些资料可用于评估结局的差异，或不同时间点上治愈率或死亡率的差异。
与来自不同病人的测量资料相比，来自于同一病人的重复测量资料相似度更高，分析结果时还需要考虑数据的关联性。
许多常见的统计方法（例如线性回归模型）都假定测量资料之间彼此独立，因此不适用于这种情况。
在比较不同治疗方法结局的差异时，我们可以只对最后一次测量进行分析，以判断研究结束时两组之间的结局是否存在差异。
但是，这种方法会忽略掉重复测量中的许多信息，也不能反映出每个病人的病情变化过程。
当对不同时间点的结局进行重复测量时，很多重要的临床问题就能得到解决。
JAMA最近发表的一篇研究中，Moseley等[1]对踝关节骨折病人的活动限制和生活质量（QOL）进行了测量，以判断监督锻炼计划与康复建议相结合的方式是否比单独建议更有效。
有关病人活动限制和生活质量的数据，该研究组分别在基线水平以及随访1个月、3个月和6个月时进行了测量。
作者使用混合模型2对两干预组病人不同时间点的结局进行了比较。
混合模型的使用为什么混合模型用于分析重复测量数据？当所有研究对象都即受某些相同因素的影响（例如，干预效果），又都具有某些不同的特征时（例如，踝关节骨折的程度、功能的基线水平以及生活质量），混合模型就很适合于分析研究对象不同时间点上结局的变化轨迹。
混合模型可以明确地解释同一研究对象的重复测量资料之间的关联。
对许多研究对象都产生相同效应的因素称为固定效应，而在不同研究对象之间存在差异的因素就称为随机效应。
例如，假定某种新疗法对所有病人的疗效相同，并将模型设为固定效应；但是病人的基线功能或恢复速度存在差异，因此应当选择随机效应模型。
重复测量资料方差分析中主效应意义的探讨
2、数据的正态性和同质性：在进行任何统计检验之前，都需要确保你的数 据满足正态性和同质性的假设。如果你的数据不符合这些假设，你可能需要进行 一些转换或者使用其他的统计方法。
3、缺失数据：如果你的数据中存在缺失值，可能会影响到你的统计结果。 你需要考虑如何处理这些缺失值，例如使用插值或者删除缺失值的观察对象。
4、多元比较：如果你的实验设计包含多个时间点或者多个组，你需要在事 后进行多元比较。这可以帮助你更准确地评估每个组之间的差异以及每个时间点 之间的差异。
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三、结果解释
运行完MANOVA过程后，你将会得到一个包含各种统计指标的结果集。这些指 标包括F值、p值、eta平方值等。你可以使用这些指标来评估你的假设是否得到 支持。具体来说：
1、F值：这是用于检验假设的统计量。如果F值大于F临界值（通常在SPSS的 结果中给出），那么你的假设就被拒绝。
2、p值：这是观察到当前结果的一个概率。如果p值小于你设定的显著性水 平（通常为0.05），那么你可以拒绝你的假设。
2、如果实验组和对照组在干预 措施后没有显示出明显的差异
总之，重复测量资料方差分析在随机对照研究中的应用可以帮助研究人员评 估干预措施的效果，并控制潜在的混杂因素。但需要注意的是，方差分析只能解 决组间差异的问题，无法解决组内差异的问题。因此，在应用方差分析时应注意 其适用范围，并结合其他统计方法来更全面地评估干预措施的效果。
2、分配样本量：应根据研究目的和资源限制等因素，将样本量平均分配到 各组。如果可能，研究人员还应注意匹配各组的基线特征，以减少潜在的混杂因 素的影响。
3、制定测量计划：在实验开始前，应明确各时间点的测量指标和测量方法， 以确保在不同时间点上收集到可靠和可比的数据。
线性模型(1)——方差分析模型
在方差分析中，我们初步介绍了线性模型的思想，实际上，线性模型只是方差分析的模型化，其统计检验仍然是依照方差分解原理进行F检验。
线性模型作为一种非常重要的数学模型，通常可以分为方差分析模型、协方差分析模型、线性回归模型、方差分量模型等，根据表现形式又可以分为一般线性模型、广义线性模型、一般线性混合模型、广义线性混合模型。
下面我们就根据分析目的来介绍线性模型一、方差分析模型：使用线性模型进行方差分析的时候涉及一些基本概念：===============================================(1)因素与水平因素也称为因子，在实际分析中，因素就是会对结果产生影响的变量，通常因素都是分类变量，如果用自变量和因变量来解释，那么因素就是自变量，结果就是因变量。
一个因素下面往往具有不同的指标，称为水平，表现在分类变量上就是不同类别或取值范围，例如性别因素有男、女两个水平，有时取值范围是人为划分的。
(2)单元因素各水平之间的组合，表现在列联表中就是某个单元格，有些实验设计如拉丁方设计，单元格为空或无。
(3)元素指用于测量因变量值的最小单位，其实也就是具体的测量值。
根据具体的实验设计，列联表的一个单元格内可以有一个或多个元素，也可能没有元素。
(4)均衡如果一个实验设计中任一因素的各水平在所有单元格中出现的次数相同，且每个单元格内的元素数也相同，那么该实验就是均衡的。
不均衡的实验设计在分析时较为复杂，需要对方差分析模型作特别的设置才行。
(5)协变量有时，我们在分析某些因素的影响时，需要排除某个因素对因变量的影响，这个被排除的因素被称为协变量，(6)交互作用如果一个因素的效应大小在另一个因素的不同水平下表现的明显不同，则说明这两个因素之间存在交互作用。
交互作用是多因素分析时必须要做的，这样分析的结果才会全面。
(7)固定因素和随机因素是因素的两个种类，固定因素是指该因素的所有水平，在本次分析中全部出现，从分析结果就可以获知全部水平的情况。
贝叶斯混合效应模型
贝叶斯混合效应模型1. 引言贝叶斯混合效应模型（Bayesian Mixed Effects Model）是一种用于统计建模的方法，常用于分析具有层次结构和重复测量的数据。
该模型结合了贝叶斯统计学和混合效应模型的思想，能够对个体差异和群体差异进行建模，并通过后验分布进行参数估计。
本文将介绍贝叶斯混合效应模型的基本概念、建模步骤以及在实际数据分析中的应用。
同时还将讨论该模型的优点和限制，并给出一些相关资源供读者进一步学习和探索。
2. 贝叶斯统计学基础在介绍贝叶斯混合效应模型之前，我们先来回顾一下贝叶斯统计学的基本概念。
2.1 贝叶斯公式贝叶斯公式是贝叶斯统计学的核心思想，它描述了如何根据观察到的数据更新对参数的信念。
设θ为待估参数，x为观测到的数据，则根据贝叶斯公式，后验概率可以表示为：P(θ|x)=P(x|θ)P(θ)P(x)其中，P(x|θ)为似然函数，表示在给定参数θ的情况下观测到数据x的概率；P(θ)为先验概率，表示对参数θ的先前信念；P(x)为边缘概率，表示观测到数据x的概率。
2.2 贝叶斯模型贝叶斯统计学将参数视为随机变量，并引入先验分布来描述对参数的不确定性。
在贝叶斯模型中，我们可以通过似然函数和先验分布来计算后验分布，从而得到关于参数的更准确的推断。
常见的贝叶斯模型包括线性回归模型、混合效应模型等。
其中，混合效应模型是一种广泛应用于多层次数据分析中的方法。
3. 混合效应模型基础混合效应模型（Mixed Effects Model），也称为多层次线性模型（Hierarchical Linear Model），是一种用于分析具有层次结构和重复测量的数据的统计建模方法。
3.1 模型结构混合效应模型将数据分为不同层次，并假设每个层次具有不同的随机效应。
模型的基本结构可以表示为：y ij=X ijβ+Z ij b i+ϵij其中，y ij表示第i个个体在第j个层次上的观测值；X ij和Z ij分别为固定效应和随机效应的设计矩阵；β为固定效应系数；b i为第i个个体的随机效应；ϵij为误差项。
mmrm统计方法
mmrm统计方法全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：MMRM统计方法，即混合线性模型重复测量分析法，是一种应用于长期、重复测量数据的统计方法。
在临床研究和其他领域中，经常需要对患者或实验对象进行多次观察或测量，以了解其随时间变化的特性或对某个干预措施的效果。
MMRM方法可以有效地处理这种类型的数据，分析出变量随时间的变化趋势，并评估干预的效果。
MMRM方法的核心思想是将数据分解为不同的变化来源，包括受试者间的变化、受试者内的变化和时间效应。
通过考虑这些不同来源的变化，MMRM可以更准确地评估干预的效果，减少测量误差的影响，提高数据的敏感性和鉴别力。
在MMRM分析中，需要考虑以下几个重要因素：1. 受试者间的变化：不同受试者之间可能存在基线差异，这种差异可能会影响实验结果。
MMRM方法可以通过引入受试者间的随机效应来控制这种差异，从而减少实验的偏差。
2. 受试者内的变化：同一个受试者在不同时间点的测量结果之间可能存在相关性，这种相关性可以反映出受试者的内在变化趋势。
MMRM方法可以通过引入受试者内的自相关结构来处理这种相关性，提高数据的可靠性和稳定性。
3. 时间效应：实验中的测量结果随时间的推移可能会发生变化，有些干预措施的效果可能会表现为时间趋势。
MMRM方法可以通过指定时间效应的模型来评估干预的效果，并识别出时间变化的趋势。
通过考虑以上因素，MMRM方法可以更准确地估计干预效果的大小和显著性，提高实验结果的可解释性和可复制性。
MMRM方法还可以有效地处理数据缺失和非正态分布等问题，使分析结果更为稳健和可靠。
在实际应用中，MMRM方法已广泛应用于药物临床试验、心理学研究、经济学领域等多个领域。
其优势在于可以充分利用重复测量数据的信息，提高数据分析的效率和准确性。
熟练掌握MMRM方法是进行长期、重复测量数据分析的重要技能，对于提高实验设计的质量和研究成果的可信度具有重要意义。
MMRM方法是一种针对长期、重复测量数据的统计分析方法，可以有效地处理数据中的时间趋势和相关性，评估干预效果的大小和显著性。
单因素重复实验设计方差分析(GLM
实验设计步骤
1. 确定实验目的和假设。
3. 设定实验处理和测量指标。
5. 进行统计分析，包括数据清 洗、方差齐性检验等。
2. 选择样本和分组。
4. 实施实验并记录数据。
6. 解读和分析结果，得出结论 。
实验设计注意事项
样本代表性
确保样本具有足够的代表性，能够反映总体 的情况。
数据处理规范
遵循数据处理规范，确保数据的准确性和可 靠性。
05
结论
研究成果总结
01
验证了单因素重复实验设计方差分析(GLM)在处理重复测量数 据时的有效性。
02
揭示了不同处理组之间的显著差异，为进一步研究提供了依 据。
03
证明了GLM在处理具有重复测量特点的数据时具有优越性， 能够更准确地估计实验处理效应。
研究不足与展望
需要更多的研究来验证GLM在处理不同类型重复测量数据时的适用性和稳 健性。
背景
在科学实验、社会科学调查和工 业生产等领域中，经常需要进行 单因素重复实验设计，以评估不 同处理或条件下的结果差异。
GLM简介
GLM全称General Linear Model，即一般线性模型，是一种广泛使用的统计分析方 法。
它通过构建线性模型来描述因变量和自变量之间的关系，并使用适当的统计技术来 估计模型参数和检验假设。
对数据进行整理，计算出每个 组的均值和观测值的总数。
5. 检验假设
通过比较组间变异和组内变异 的比例，判断处理方式是否对 实验结果验是方差分析中重要的一步，它通过比较组间变异和组内变异的比例来检验多个总体均值是否 相等。
在进行假设检验时，需要选择合适的统计量来描述组间变异和组内变异的比例，并确定显著性水平。
单因素方差分析的数学模型及其应用
单因素方差分析的数学模型及其应用单因素方差分析的数学模型及其应用【摘要】在生活中，一件事件存在众多与之关联的因素，因素对事件的影响，在很大程度上影响了其进展结果。
人们通过研究和分析，采用方差分析对多种因素的变化对事件结果的影响进行了试验和观测，从而认识和了解各个因素与事件结果的关系，分析得出对事件最为有利的因素条件。
单因素方差分析是方差分析中最为简单的一种。
本文就单因素方差分析的数学模型以及应用进行了分析和探讨。
【关键词】单因素方差分析；数学模型；应用日常生活中的一件事件，其进展结果受到多个因素的束缚，因素的变化也让事件的进展出现相应的变化，人们通过对这些因素的分析，对其与事件结果的关系进行了探讨。
比如，产品质量、性能与原材料因素、生产厂家因素、操作因素以及技术指标因素等存在联系，不同因素在影响程度上也有所不同。
而方差分析则是研究单因素或者多因素对试验结果的影响情况，从而筛选出最佳的试验条件。
方差分析在社会各个领域得到了广泛应用。
在试验过程中，观测值主要包括了产量、性能等数量指标，因素则是对观测值存在影响的条件。
因素的状态称之为水平，一个因素的水平可以是多个。
在试验中，观测值存在多个，其影响因素涉及多个方面。
对于处理方法不同导致的观测值变化，称之为因素效应；因偶然性因素或者误差导致的观测值变化，则称为试验误差。
方差分析的主要目的是将对观测值存在影响的因素效应以及试验误差进行归类，并对其进行数量分析，对各个因素的重要程度进行研究，从而对工作的进展方向进行安排和调整。
单因素方差分析作为方差分析中最为简单的一种。
单因素方差分析主要是对随机设计的几个样本的均值进行比较，用于对各个样本表示的各个总体均值的关系进行判断。
本文就单因素方差分析的数学模型以及应用进行了研究，首先单因素方差分析的数学模式如下所示：1 单因素方差分析的数学模型对这三个工厂的产品零件强度差异进行分析。
对于这个实例，可以采用R软件进行解决，过程如下：解：将零部件强度设为此次实例的考察因素。
【精品】用SPSS进行单因素方差分析和多重比较
方差分析方差分析可以用来检验来多个均值之间差异的显著性，可以看成是两样本t 检验的扩展。
统计学原理中涉及的方差分析主要包括单因素方差分析、两因素无交互作用的方差分析和两因素有交互作用的方差分析三种情况。
虽然Excel可以进行这三种类型的方差分析，但对数据有一些限制条件，例如不能有缺失值，在两因素方差分析中各个处理要有相等的重复次数等；功能上也有一些不足，例如不能进行多重比较。
而在方差分析方面SPSS的功能特别强大，很多输出结果已经超出了统计学原理的范围。
用SPSS检验数据分布的正态性方差分析需要以下三个假设条件：（1）、在各个总体中因变量都服从正态分布；（2）、在各个总体中因变量的方差都相等；（3）、各个观测值之间是相互独立的。
在SPSS中我们很方便地对前两个条件进行假设检验。
同方差性检验一般与方差分析一起进行，这一小节我们只讨论正态性的检验问题。
[例7.4] 检验生兴趣对考试成绩的影响的例子中各组数据的正态性。
在SPSS中输入数据（或打开数据文件），选择Analyze→DescriptiveStatistics→Explore，在Explore对话框中将统计成绩作为因变量，兴趣作为分类变量（Fator），单击Plots按钮，选中“Histogram”复选框和“NormalityplotswithTest”，单击“Continue”按钮，在单击主对话框中的“OK”，可以得到分类别的描述统计信息。
从数据的茎叶图、直方图和箱线图都可以对数据分布的正态性做出判断，由于这些内容前面已经做过讲解，这里就不再进一步说明了。
图7-2用Expore过程进行正态性检验top↑输出结果中的Q-Q图是观察数据分布正态性的一种常用图形。
这类图形大致是这样绘制的：计算数据在样本中对应的经验分布函数值（类似于累积分布的函数值，取值在0-1之间）；然后计算标准正态分布（或者均值、方差相同的正态分布）对应于经验分布函数值的分位数。
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混合效应线性模型与单因素方差分析在重复测量数据中的应用比较(一)
【关键词】重复测量；混合效应线性模型；单因素方差分析；
摘要：目的：通过混合效应线性模型与单因素方差分析在重复测量资料中的应用比较，旨在说明两方法在处理重复测量资料时的应用特点。
方法：用混合效应线性模型和单因素方差分析处理重复测量资料并比较。
结果：混合效应线性模型和单因素方差分析都是处理重复测量资料的重要统计方法，前者在选择协方差结构下可对重复测量资料的固定效应和随机效应参数及协方差矩阵进行参数估计和统计检验，后者可对重复测量资料的固定效应做出统计推断。
结论：混合效应线性模型是处理重复测量资料的有力方法，它对资料的协方差结构要求宽松，且结论可靠；单因素方差分析对资料的协方差结构有严格的限定。
关键词：重复测量；混合效应线性模型；单因素方差分析；
统计方法特点重复测量数据（repeatedmeasuresdata）是医学领域中常见的一种数据资料。
所谓重复测量是指对同一个观察对象在不同时间点上进行的多次测量〔1〕。
由于重复测量资料是对同一受试对象的某一观察指标进行的重复观察所得的数据，同一受试者的观察数据间可能存在相关性，一些传统的统计学方法如t检验等就不能充分揭示这一内在特点，有时甚至会导致错误的结论。
对重复测量资料的分析方法大致可分为两类，即单变量统计分析方法和多变量统计分析方法〔2〕。
本研究通过选用多变量统计分析方法中的混合线性效应模型对一例题的分析，并与单因素方差分析进行比较，来说明两种方法在处理重复测量资料中的应用特点。
1方法简介
简单说，混合效应线性模型就是所拟和的模型中既包含固定效应又包含随机效应，特别是个体内的数据结构的选择将对各因素的评价产生直接影响〔3〕。
混合效应线性模型是一般线性模型的扩展，其表达式为：
Y=Xβ+Zγ+ε(1)
X为已知设计矩阵，β为固定效应参数构成的未知向量，ε是未知的随机误差向量，其元素不必为同独立分布了。
在式（1）中Y，γ都是正态随机向量，其均值为0，方差阵分别为G 与R，二者之间不相关，因此Y的方差表达式为：
V=ZGZ+R(2)
当R=σ2I,Z=0时，混合线性模型退化为一般线性模型。
对G和R必须选择其协方差结构，常用的结构有无结构(一般为协方差)、自回归(常用一阶)、复合对称(共同协方差加一对角元)等〔4〕。
选择协方差矩阵的方法是在相同的结构模型下，选择几个不同结构的协方差矩阵，从中选取似然比统计量（－2LogLikelihood）、Akaikes信息量标准（AkaikesInformationCriterion，AIC）及SchwartsBayesian标准（SchwartsBayesianCriterion，BIC）较小的一个，当这些统计量较接近时，则选取含参数个数最少的一个。
通常以AIC为主要判断指标。
2实例分析
下面用一实例比较两种方法对处理重复测量资料时的特点：某药有新旧两种剂型，为了比较这两种剂型的代谢情况，对16例病人服药后分别在0、4、8、12小时测得血药浓度(表1），问该药新旧剂型的血药浓度随时间变化的趋势是否一致。
表1四个时间点某药新旧剂型血药浓度1用SAS软件的MIXED过程对固定效应和随机效应参数β、γ及协方差矩阵G、R进行估计和统计检验。
在本例中因变量为血药浓度，药物剂型、测量时间为固定效应，受试者为随机效应，同时选择合适的协方差结构以便在控制随机误差的基础上分析处理因素（药物剂型）对反应变量（血药浓度）的关系。
本例指定为常用的无结构协方差（UN）和复合对称性协方差（CS）。
模型拟合情况见表2。
表2模型配合统计量由表2可见，在UN结构下协方差配合的似然比统计量－2LogLikelihood=398.0(表2),对无效模型的似然比检验，χ2=134.43，ν＝9，P＜0.0001,
说明模型拟合效果显著，模型较好地拟和了资料。
在CS结构下，似然比统计量－2LogLikelihood＝506.4，AIC、AICC、BIC三个值都是UN模型小于CS模型，故本例选用UN 结构作模型拟合。
在UN结构下的固定效应参数估计值及假设检验结果见表3、4。
由表4可知，在UN结构下，不同处理组之间的差别无统计学意义（P=0.07551），不同测量时间点的血药浓度及处理组×时间点的交互作用的差别有统计学意义(P＜0.0001)，且这种交互作用主要体现在新剂型组。
22应用SAS软件的GLM过程，对表1的资料处理结果见表5。
由表5可见，各处理组间时间因素间无差别，服从精确F分布，本例F处理组＝0.09，P=0.77可见其处理组主效应与时间因素无关。