第三章 芳胺及芳烃胺类药物的分析(2006.5.31)
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芳香胺类药物的分析药物分析与分析化学教研室 ppt课件
Analysis of Aromatic amines
第七章
芳香胺类 药物的分析
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
1
学习要求
❖ 了解：
❖ 苯丙胺类的鉴别试验、特殊杂质检查和含量测定。
❖ 芳香胺类药物的体内分析方法。
❖ 理解：
❖ 苯乙胺类药物鉴别反应。
❖ 非水溶液滴定法、比色法、紫外分光光度法和高效液相 色谱法测定本类药物的原理及应用。
19
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
O
HO
N C CH3 HO
H 3C O C H N
S O
Feature)
N H C O C H 3
2.水解产物易酯化： 水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯
特殊香味
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
20
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
HO
N C CH3 HO
paracetamol
（二）主要性质(Feature)
3. 对乙酰氨基酚→三氯化铁反应
专属鉴别
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
芳烃胺类
R1
苯乙胺类 H H
C C N R2 H
OH R3
adrenaline, dopamine hydrochloride
OH
H
O Ar
N R
苯丙胺类
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学
oxprenolo教l,研c室a】rtepoptl课ol件hydrochloride
4
Contents
1
芳胺类
第七章
芳香胺类 药物的分析
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
1
学习要求
❖ 了解：
❖ 苯丙胺类的鉴别试验、特殊杂质检查和含量测定。
❖ 芳香胺类药物的体内分析方法。
❖ 理解：
❖ 苯乙胺类药物鉴别反应。
❖ 非水溶液滴定法、比色法、紫外分光光度法和高效液相 色谱法测定本类药物的原理及应用。
19
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
O
HO
N C CH3 HO
H 3C O C H N
S O
Feature)
N H C O C H 3
2.水解产物易酯化： 水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯
特殊香味
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
20
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
HO
N C CH3 HO
paracetamol
（二）主要性质(Feature)
3. 对乙酰氨基酚→三氯化铁反应
专属鉴别
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学 教研室】 ppt课件
芳烃胺类
R1
苯乙胺类 H H
C C N R2 H
OH R3
adrenaline, dopamine hydrochloride
OH
H
O Ar
N R
苯丙胺类
芳香胺类药物的分析【药物分析与分析化学
oxprenolo教l,研c室a】rtepoptl课ol件hydrochloride
4
Contents
1
芳胺类
芳香胺类药物的分析-药物分析课件
水
≤0.15
盐酸甲氧明
酮胺
水
≤0.06
四、 含量测定
（一）亚硝酸钠滴定法
原理：芳伯氨基药物在酸性溶液中与亚硝 酸 钠 定 量 反 应 ，生成重氮盐，用永停法或 外指示剂法指示反应终点。
潜在芳伯氨基，可通过水解或还原得到芳 伯氨基。
重氮化反应历程：
NaNO2 + HCl HNO2 + NaCl HNO2 + HCl NOCl + H2O Ar-NH2 NOCl Ar-NH-NO
5.电极活化：用浓硝酸（加1-2滴三氯化铁试液）温 热活化。
（二）非水溶液滴定法
非水溶液滴定法测定本类药物的主要条件
药 物 肾上腺素
加冰HAc量 加Hg(Ac)2液量 指示剂
10
-
结晶紫
重酒石酸去甲肾上腺素 10
-
盐酸多巴胺
25
5
盐酸异丙肾上腺素 30
5
盐酸芬氟拉明*
20 (饱和氯化汞液50)
芳香胺类药物的分析
本章学习要求：
1. 了解本类药物的结构和性质。 2. 掌握芳胺类药物的鉴别试验，熟悉盐酸普鲁 卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查方法，掌握本 类药物含量测定的亚硝酸钠滴定法、非水溶液滴 定法、紫外分光光度法和高效液相色谱法，熟悉 本类药物的其他含量测定方法。 3. 熟悉苯乙胺类药物的鉴别和特殊杂质检查方 法，掌握本类药物含量测定的非水溶液滴定法、 溴量法和高效液相色谱法，熟悉其他含量测定方 法。
COONa NH2. HCl
COONa
COOH
COOH
2. 苯佐卡因的鉴别
苯佐卡因 + NaOH 乙醇 乙醇 + I2 + NaOH CHI3（碘仿臭气，黄色
第六章 芳胺及芳烃胺类药物分析
第六章芳胺及芳烃胺类药物分析第一节概述本类药物具有芳胺或芳烃胺结构1、酰苯胺类，如对乙酰氨基酚2、对氨基苯甲酸酯类，如盐酸普鲁卡因3、苯乙胺类，如盐酸去氧肾上腺素1、鉴别（1）、药物中含有酚羟基或水解后能产生酚羟基者，可与三氯化铁作用呈现特殊颜色反应。
紫堇色→褐色如：对乙酰氨基酚→蓝紫色（2）、芳伯胺基的药物可用芳伯胺的颜色反应进行鉴别芳伯胺 + 亚硝酸钠→重氮盐→碱性B-萘酚→显色（红色→紫红色）（3）、苯乙胺类拟肾上腺素药物容易被氧化而呈色因此可用碘、过氧化氢等氧化显色。
（4）紫外分光光度法、红外分光光度法2、含量测定（1）含有氨基呈碱性，因此可用非水滴定法测定含量，如：利多卡因、肾上腺素（2）含有芳伯胺基，可用永停滴定法（亚硝酸钠滴定法）（3）有些药物有紫外吸收，可用紫外分光光度法。
第二节酰苯胺类药物的分析主要药物：对乙酰氨基酚，贝诺酯，利多卡因，布比卡因基本结构R1R4NHR3CO R2贝诺酯：对乙酰氨基酚+ 乙酰水杨酸一、对乙酰氨基酚1、结构OHNHCOCH3N-（4-羟基苯基）乙酰胺MF C8H9NO2151.162、鉴别（1）含酚羟基+ FeCl3→呈现蓝紫色生成络离子OCH3CONH（（Fe[]3-（2） + 稀HCl 水解→流离芳伯胺基结构→加亚硝酸钠、盐酸→生成重氮盐→加碱性B-萘酚→红色偶氮化合物OHNHCOCH3HClOHNH2NaNOHClOHN+N.Cl OHNaOHOHNNHO（3）紫外吸收酸性甲醇溶液249nm波长处，有最大吸收，E1%=8803、检查主要检查酸度、溶液澄清度、氯化物、硫酸盐等（1）酸度A、生产过程中可能引进酸性杂质B、也可能在贮存过程中水解产生醋酸中国药典规定：1%水溶液，PH应控制在5.5~6.5（2）对氨基酚A、原料中带入B、水解产生对氨基酚有毒（粒细胞障碍）、并且使产品颜色加深（对氨基酚不稳定，易变色），应严格控制检查原理：OHNH 2][NO Fe(CN)5Na 2Na 2Fe(CN)5[]HONH 2+OH -蓝绿色络合物（（（1.0g （（（（50ug（（（20ml（（（（（（（（（（1ml（30min（（（（限量500.005%1.0ugg== （3）有关杂质 对氯乙酰苯胺（（（1.0g （（（（（（50ug/ml（（5ml 200ul40ul（（（（（（（（（（（（（（（（（（限量50/400.005%1.0/5200ug ml ulg ml ul⨯==⨯4、含量测定紫外分光光度法 P120取本品约40mg →0.4% NaOH 50ml 溶解→ 稀释至250ml →取5ml →加0.4% NaOH 10ml → 稀释至100ml → 257nm 波长测定吸收度A 。
7芳胺及芳烃胺类药物的分析 newPPT课件
16
（4）弱碱性：如利多卡因和布比卡因具有 脂烃胺侧链，显碱性，能与生物碱沉淀剂反 应，可与对乙酰氨基酚和醋氨苯砜区别。 (5) 与重金属离子发生沉淀反应，盐酸利多 卡因可与铜离子或钴离子络合，生成有色的 配位化合物沉淀。
17
三、鉴别试验
（一）重氮化—偶合反应
Ar
NH2
HCl NaNO2
重氮盐
OH- 橙黄～猩红色
后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色
沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生
的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；
热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即
析出白色沉淀。
二乙氨基乙醇
对氨基苯甲酸
29
2、苯佐卡因的鉴别试验
苯佐卡因 ChP（2000）
[鉴别] （2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1， 煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色 沉淀，并发生碘仿的臭气。
NH C R2
O R4
11
HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
O
CH 3CO N H
S
O
醋氨苯砜
N H CO CH 3
12
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2
CH3
HCl
盐酸利多卡因
13
CH3
C4H9 N
NHCO
HCl
CH3
盐酸布比卡因
14
2、主要化学性质
（1）水解后显芳伯氨基特性：本类药物均具有 芳酰氨基结构，在酸性溶液中可水解为具芳伯 氨基的化合物，并显芳伯氨基特性反应。 水解反应的速度与分子结构有关： 对乙酰氨基酚（对位取代）＞利多卡因、布多 卡因（邻位2个取代基）
（4）弱碱性：如利多卡因和布比卡因具有 脂烃胺侧链，显碱性，能与生物碱沉淀剂反 应，可与对乙酰氨基酚和醋氨苯砜区别。 (5) 与重金属离子发生沉淀反应，盐酸利多 卡因可与铜离子或钴离子络合，生成有色的 配位化合物沉淀。
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三、鉴别试验
（一）重氮化—偶合反应
Ar
NH2
HCl NaNO2
重氮盐
OH- 橙黄～猩红色
后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色
沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生
的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；
热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即
析出白色沉淀。
二乙氨基乙醇
对氨基苯甲酸
29
2、苯佐卡因的鉴别试验
苯佐卡因 ChP（2000）
[鉴别] （2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1， 煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色 沉淀，并发生碘仿的臭气。
NH C R2
O R4
11
HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
O
CH 3CO N H
S
O
醋氨苯砜
N H CO CH 3
12
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2
CH3
HCl
盐酸利多卡因
13
CH3
C4H9 N
NHCO
HCl
CH3
盐酸布比卡因
14
2、主要化学性质
（1）水解后显芳伯氨基特性：本类药物均具有 芳酰氨基结构，在酸性溶液中可水解为具芳伯 氨基的化合物，并显芳伯氨基特性反应。 水解反应的速度与分子结构有关： 对乙酰氨基酚（对位取代）＞利多卡因、布多 卡因（邻位2个取代基）
药物分析教学课件8-芳胺类药物分析
N2 Cl +
OH + NaOH
COOCH2CH2N(C2H5)2
HO NN
+ NaCl + H2O
COOCH2CH2N(C2H5)2
COOCH2CH2N(C2H5)2
2．与三氯化铁反应
对乙酰氨基酚及苯乙胺类药物的结构中具有酚羟基， 与三氯化铁试液作用，即显蓝紫色。
NHCOCH3
NHCOCH3
3
+ FeCl3
二、鉴别试验
1．重氮化-偶合反应 凡具芳伯氨基的药物，如苯佐卡因、盐酸普鲁卡因等，均 可在酸性溶液中与亚硝酸钠试液作用，生成重氮盐，再与碱性 β萘酚偶合产生红色偶氮化合物。如盐酸普鲁卡因的鉴别反应式 如下：
NH2
N2 Cl
HCl
+ NaNO2 + HCl
+ NaCl + 2H2O
COOCH2CH2N(C2H5)2
（二）对氨基苯甲酸酯类药物的特性
（1）具有芳伯氨基，显芳伯氨基特性。 （2）具有脂烃胺侧链，游离碱多为碱性，能与生物碱沉淀 剂发生反应。 （3）具有酯键(或酰胺键)，易水解，尤其受碱或光、热的 影响能促使水解，而影响药品质量，所以必须对水解产物的限量 加以控制。
一、结构与性质
• （三）芳酰胺类药物的化学结构
2.非水溶液滴定法
3.紫外-可见分光光度法 对乙酰氨基酚在0.4%氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有
最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及制剂的含 量定。 （1）对乙酰氨基酚的测定 （2）对乙酰氨基酚栓的测定
4.高效液相色谱法 （1）对乙酰氨基酚泡腾片的测定 ①色谱条件与系统适用性试验 ②测定方法 （2）盐酸利多卡因注射液的测定 ①色谱条件与系统适用性试验 ②测定方法
OH + NaOH
COOCH2CH2N(C2H5)2
HO NN
+ NaCl + H2O
COOCH2CH2N(C2H5)2
COOCH2CH2N(C2H5)2
2．与三氯化铁反应
对乙酰氨基酚及苯乙胺类药物的结构中具有酚羟基， 与三氯化铁试液作用，即显蓝紫色。
NHCOCH3
NHCOCH3
3
+ FeCl3
二、鉴别试验
1．重氮化-偶合反应 凡具芳伯氨基的药物，如苯佐卡因、盐酸普鲁卡因等，均 可在酸性溶液中与亚硝酸钠试液作用，生成重氮盐，再与碱性 β萘酚偶合产生红色偶氮化合物。如盐酸普鲁卡因的鉴别反应式 如下：
NH2
N2 Cl
HCl
+ NaNO2 + HCl
+ NaCl + 2H2O
COOCH2CH2N(C2H5)2
（二）对氨基苯甲酸酯类药物的特性
（1）具有芳伯氨基，显芳伯氨基特性。 （2）具有脂烃胺侧链，游离碱多为碱性，能与生物碱沉淀 剂发生反应。 （3）具有酯键(或酰胺键)，易水解，尤其受碱或光、热的 影响能促使水解，而影响药品质量，所以必须对水解产物的限量 加以控制。
一、结构与性质
• （三）芳酰胺类药物的化学结构
2.非水溶液滴定法
3.紫外-可见分光光度法 对乙酰氨基酚在0.4%氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有
最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及制剂的含 量定。 （1）对乙酰氨基酚的测定 （2）对乙酰氨基酚栓的测定
4.高效液相色谱法 （1）对乙酰氨基酚泡腾片的测定 ①色谱条件与系统适用性试验 ②测定方法 （2）盐酸利多卡因注射液的测定 ①色谱条件与系统适用性试验 ②测定方法
芳胺类药物分析
1片＋稀HCl 24ml + H2O
+ 0.4%NaOH10ml + H2O
1000ml 精密量取5ml
100ml λ257nm测定A。
W×1／1000×5／100×100＝C （g/100ml) W(g) = 200 ×C; C = A/715
∴ 溶出度＝W／标示量×100％＞80％为合格
（四）比色法 中性条件下的重氮化反应
Ê ä (min) ±¼
GITC
HO HO H N CH3
CH3 HO GITC
五、含量测定
（一）亚硝酸钠滴定法 Ar-NH2、Ar-NHCOR、Ar-NO2均可采用此法
Ch.P中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡
因胺及其制剂可直接采用本法、醋氨苯砜及注射液水 解后用本法。
NHCOR + H2O
解生成醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香
味。
3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜 酸水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应，可相互
区别。
4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮， 显碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可相互 区别。
5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰
FeCl3 CON(OH)CH CH2N(C2H5)2 2
NH2 Fe
CON(OH)CH CH2N(C2H5)2 2 紫红，暗棕色，棕黑色 3
CONHCH2CH2N(C2H5)2
3. 与汞离子反应
盐酸利多卡因 + H2NO3 + Hg(NO3)2
对氨基苯甲酸酯 ＋ H2NO3 + Hg(NO3)2
黄色
红色或橙黄色
(四) 水解产物反应
芳胺类药物
• 氨基醚衍生物
抗过敏药
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一、芳胺类
1、对氨基苯甲酸酯结构通式 、
R1HN O C OR2
主要化学性质 (1) 芳伯氨基： 显重氮化 偶合反应 ) 芳伯氨基： 显重氮化-偶合反应 (2) 酯键或酰胺键： 水解反应 ) 酯键或酰胺键： (3)脂烃胺侧链叔胺氮原子： 弱碱性 )脂烃胺侧链叔胺氮原子：
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7、红外吸收光谱 、
盐酸普鲁卡因的红外吸收图谱(氯化钾压片 氯化钾压片) 图8-1 盐酸普鲁卡因的红外吸收图谱 氯化钾压片
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杂质检查
1、盐酸普鲁卡因 对氨基苯甲酸 、盐酸普鲁卡因(对氨基苯甲酸 对氨基苯甲酸) 杂质来源： 杂质来源：水解产生对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇
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4、酚羟基(对乙酰氨基酚 、酚羟基 对乙酰氨基酚) 对乙酰氨基酚
OH + Fe3+ 蓝紫色
NHCOCH3 对乙酰氨基酚
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5、制备衍生物测定熔点 、 盐酸丁卡因
（ChP2010、USP34-NF29、BP2010、JP15） 、 、 、 ）
取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液 ， 醋酸钠溶液10ml溶 取本品约 醋酸钠溶液 溶 解后， 硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结 解后，加25%硫氰酸铵溶液 硫氰酸铵溶液 ， 滤过，结晶用水洗涤， 晶；滤过，结晶用水洗涤，在80℃干燥后，熔 ℃干燥后， 点约为131℃。 ℃ 点约为
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2．非水溶液滴定法 ． 基于盐酸丁卡因、 基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布 比卡因侧链烃胺氮具有弱碱性。 参考生物碱 比卡因侧链烃胺氮具有弱碱性。(参考生物碱 的非水滴定) 的非水滴定 示例8-6 盐酸布比卡因的含量测定： 示例 取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20ml 与醋酐20ml溶解后，照电位滴定法，用高氯酸 滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白 试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当 于32.49mg的C18H28N2O⋅HCl。
7-芳胺及芳烃胺类药物的分析 new
杂质来源 检查方法 对氯乙酰苯胺 其他杂质
中间体、副产物及分解产物 TLC 杂质对照品法 参比杂质对照品法
TLC法 ① 样品液
乙醚5ml 离心 样品（对乙酰氨基酚）g 上清液 1 溶解
② 对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml） ③ 分离系统 硅胶GF254 氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）
快
N N Cl
+
-
HNO 2 HBr
HNO 2 HCl
∵ K1 ≈
NOBr H 2 O （1）K1
NOCl H 2 O（2）K2
300 K2
加入KBr，可增大被测溶液中NO+ 的
浓度，所以能加快重氮化反应速度。
（2） 溶液的酸度 在不同酸中重氮化反应的速度为： HBr＞HCl ＞ H2SO4 ＞ HNO3
（五）制备衍生物测熔点
1、测三硝基苯酚衍生物的熔点
盐酸利多卡因 熔点为228～232℃，熔融时同 时分解 盐酸布比卡因与三硝基苯酚反应生成的衍生物， 熔点约为194℃。
2、测硫氰酸盐衍生物的熔点
盐酸丁卡因溶于醋酸钠溶液后，加硫氰酸铵溶 液，即析出结晶性白色沉淀，熔点约为131℃ 。
（六）UV
盐酸布比卡因 ChP（2000）
橙黄～猩红色
1、直接：盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、
盐酸普鲁卡因胺
盐酸普鲁卡因 ChP（2000）
[鉴别] （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应
取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓 煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴， 滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由 橙黄到猩红色沉淀。
N
N Cl
COOCH2CH2N(C 2H5)2
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第一节
芳胺类药物的分析
阳极： NO H2O
阴极： HNO 2 H e
H e HNO 2
NO H2O
导致在两电极间有电子流动，从而回路 中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并 且不再返回零点
第一节
芳胺类药物的分析
2）电位法 电极：甘汞-铂电极
终点：溶液中稍过量的NaNO2 使
乙醚5ml 离心 样品（对乙酰氨基酚）g 上清液 1 溶解
2) 对照液
对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）
第一节
芳胺类药物的分析
3) 点样量 样品液：200l 点于硅胶GF254薄层板上
对照液：40l
4) 限量
40 50 100% 0.005% 1,000,000 200 5
第一节
芳胺类药物的分析
4.与重金属离子反应 1) 铜盐
Na 2 CO 3TS中 利多卡因 CuSO 4 蓝紫色 转溶于CHCl 3 黄色
2) 钴盐
H 利多卡因 CoCl 2 细小的亮绿色
第一节
芳胺类药物的分析
5.水解产物的反应 1) 苯佐卡因
NH2 + NaOH COOC2H5 COONa NH2 + C2H5OH
对照 (对乙酰氨基酚对照品 1.0g+对氨基酚 50g)
2) 限量
0.005%
第一节
芳胺类药物的分析
四、含量测定
(一) 亚硝酸钠滴定法
1. 原理
芳伯氨基，在酸性条件下与NaNO2反应生成
重氮盐，根据消耗NaNO2量，计算含量
潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等， 可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行测定
第一节
2．性质
芳胺类药物的分析
1）具有芳伯氨基 发生重氮化或重氮化-偶合反应 2）具有脂烃胺侧链——弱碱性 与酸成盐，与生物碱试剂反应 3）具有酯结构——水解 4）具有苯环结构——紫外吸收
第一节
芳胺类药物的分析
二、鉴别反应
1.重氮化-偶合反应
盐酸普鲁卡因——游离芳伯氨基
在酸性溶液中与NaNO2发生重氮化反应, 再与碱性-萘酚偶合产生红色偶氮化合物 对乙酰氨基酚——潜在芳伯氨基 水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应
第一节
芳胺类药物的分析
对乙酰氨基酚——对硝基氯苯为原料
NO2
NO 2 NH2
NHCOCH3
水解
Cl
OH
OH
还原
OH
乙酰化
第一节
芳胺类药物的分析
1．乙醇溶液的澄清度与颜色
对乙酰氨基酚易溶于乙醇中 铁粉作还原剂——乙醇溶液浑浊 对氨基酚(中间体)有色氧化物——橙红色或棕色
第一节
芳胺类药物的分析
4）内指示剂法
特点：操作简便
缺点：生成重氮盐常带有颜色
干扰指示剂颜色变化的观察
应用：较少
第二节
苯乙胺类药物的分析
一、基本结构与典型药物
儿茶酚胺类： 在苯环 3、4 位上 有羟基取代
HO OH HO CH CH2NHCH3 HO
HO OH HO CH CH2NHR
HO OH CH CH2NH2
第一节
芳胺类药物的分析
HN R1 C OR
(二) 对氨基苯甲酸酯类
1.基本结构与典型药物
O
具有对氨基苯甲酸酯基本结构 具有游离的芳伯氨(或仲胺)基
NH2 .HCl COOCH2CH2N(C 2H5)2 COO CH2 CH3
COOCH2CH2N(CH3)2
NH2
NH(CH2)3CH3 .HCl
苯佐卡因 盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因 procaine hydrochloride benzocaine tetracaine hydrochloride
第一节
芳胺类药物的分析
Ar N N NH Ar + HCl
[Ar N+ N]Cl－ + H2N Ar
酸度不足 ——未反应的芳胺与生成的重氮盐产生 偶氮氨基化合物 酸度过大 ——游离芳伯氨的量减小(成盐), 影响 重氮化反应速度, 使反应速度减慢
第一节
芳胺类药物的分析
3）反应速度与滴定温度和速度的关系
电位产生突跃
USP采用这个方法指示终点
第一节
芳胺类药物的分析
3）外指示剂法
指示剂： 淀粉-KI糊剂或试纸 原理： 终点时，溶液中稍过量的NaNO2 在酸性 条件下氧化 KI 析出I2, I2 遇淀粉显蓝色
第一节
芳胺类药物的分析
外指示剂法的缺点：
溶液显强酸性, KI遇光能被空气氧化析 出碘, 近终点时, 可呈现蓝色造成误判 由于经常蘸取溶液试验, 可造成滴定液 的损失而引入误差 方法难掌握
第一节
芳胺类药物的分析
3.对氨基酚 乙酰化不完全或水解引入
1) 检查原理
对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰 化钠作用，生成蓝色络合物
Na2[Fe(CN)5NO] + H2N OH OHNa2[Fe(CN)5H2N OH] + H2O
第一节
芳胺类药物的分析
2) 检查方法
样品(1.0g) 甲醇(12) 碱性 Na2[Fe(CN)5NO] 放置 30 操作同样品 比较
温度升高
反应速度加快 重氮盐分解速度加快 滴定液亚硝酸钠逸失速度加快 重氮化反应宜在低温下慢速进行
第一节
芳胺类药物的分析
操作法(中国药典)
在30C以下，滴定管尖端插入 液面下2/3处 在不断搅拌下快速加入大部分 标准溶液(约80%~90%)；提出液面 后缓缓(1~5min/滴)滴定至终点
H2O2 or I2 放臵 肾上腺素 肾上腺素红 聚合物(棕色) [O] 聚合
同样条件下 去甲肾上腺素 反应速度极慢
无色
or
极微红色
区别肾上腺素和去甲肾上腺素
第二节
苯乙胺类物的分析
2. 三氯化铁反应 在0.1mol/L盐酸中与Fe3+显翠绿色, 加氨试液后, 显紫色或紫红色
避免HNO2逸失 避免终点提前
提高初始反应速度 降低近终点滴定速度
第一节
芳胺类药物的分析
2. 指示终点的方法
永停法
电位法
外指示剂法 内指示剂法
中国药典主要采用永停滴定法
第一节
芳胺类药物的分析
1）永停法(dead stop)
在两个铂电极间外加 10~200mV电压，并且在回 路中串联一个灵敏的检流 计（10A-9/格） 终点前：回路中无电流，电流计指针摆动、回零 终点时：溶液中存在微过量的NaNO2 发生氧化还原反应，电流计指针不回零
四、肾上腺素中肾上腺酮的检查 五、含量测定
(一) 非水溶媒滴定法(侧链显弱碱性) (二) 溴量法(酚羟基邻对位溴代)
肾上腺素 adrenaline
去甲肾上腺素 noradrenaline
第二节
二、性质
苯乙胺类药物的分析
1. 易被氧化 邻苯二酚或苯酚结构, 易被氧化呈色 2. 显碱性 具有烃胺侧链, 显弱碱性, 能与酸成盐
3. 具有旋光性 具有手性碳原子, 具有光学活性
第二节
苯乙胺类药物的分析
三、鉴别试验
1. 氧化反应
第一节
芳胺类药物的分析
2．有关物质(对氯乙酰苯胺)
NO2
NO 2 NH2
NHCOCH3
水解
Cl
OH
OH
还原
OH
乙酰化
副反应
N H2
NHCOCH3
Cl
还原
Cl
乙酰化
检查方法——TLC
第一节
芳胺类药物的分析
检查方法——TLC(硅胶GF254)
1) 样品液
第一节
芳胺类药物的分析
Ar -
H NHCOR H 2O Ar D
NH 2 RCOOH
Ar - NO2 6[H] Ar - NH2 2H 2O
Ar - NH2 NaNO 2 2HCl [Ar - N2 ]Cl NaCl 2H2O
Zn HCl
药物分析Ⅱ
(药物分析专论)
第三章
芳胺及芳烃胺类药物的分析
概述
定义 芳胺类——氨基直接与苯环相连的药物 芳烃胺类——氨基在烃基侧链上的药物 分类 根据结构分为： 芳胺类** 酰胺类 对氨基苯甲酸酯类 苯乙胺类* 氨基醚衍生物
第一节
芳胺类药物的分析
一、结构与性质
(一) 酰胺类药物
1. 基本结构与典型药物
——具有酰胺结构的共性
水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应 利多卡因 酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位 阻，水解较为困难（80%硫酸溶液中加热）
第一节
芳胺类药物的分析
2) 与FeCl3反应
具有酚羟基或水解后能产生酚羟基
——对乙酰氨基酚 3） 碱性 利多卡因侧链中具有叔氨N原子 显弱碱性，能与酸成盐 能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应 4） 紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收
第一节
芳胺类药物的分析
2. 操作中的主要条件 重氮化反应属于分子反应
滴定液NaNO2及生成物重氮盐均不稳定
反应速度受多种因素影响
第一节
芳胺类药物的分析
1）反应速度与药物结构的关系 重氮化反应机制
NaNO2 HCl HNO2 NaCl
HNO2 HCl NOCl H2O
NHCOCH3
N HC O CH 2N (C 2H 5)2 C H3 C H3 . HCl
R3 R1 R4 NH C O R2