ONTARGET研究(中文版)
应用RAS阻滞剂对心血管高危人群预后的影响——ONTARGET研究
・研 究 条件 ：４ 个 国家 ，３ 个 中心参 加 。 １ ７３
・研 究 起 止 时 间 ：０ １年 ６月 入 选 第 一 例 患 ２０
者， 总共 入 选 ２ ２ 患 者 ， ５６ ０例 平均 随访 ５ ６个月 。
ｖｓｕａ ｖｎｓ Ｊ ． Ｎ ｎｌ Ｍｅ ａｃｌ ｅｅｔ［ ］ Ｅ ｇ ｒ Ｊ ｄ， ２０ ，５ ０ ８ ３８
Ｉ ｓｉ ｔ ，Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ａ ｅ ｆ ｄ ｃ ｌ ｃｅ ｃ ｓ ｕ ｎ ｚ ｏ ｎｔｕｅ ｔ ａ ｇ ｏ ｇ Ａｃ ｄ ｍｙ ｏ Ｍｅ ｉａ ｉ ｎ ｅ ，Ｇ ａ ｇ ｈ ｕ Ｓ
５１ ０８ Ｃｈ ｎ ０ ０， ｉ ａ
５ 研 究 设 计
１ 文 献 来 源
Ｔｈｅ ＯＮＴＡＲＧＥＴ Ｉ ｖ ｓｉａ ｏ ｓ Ｔｅ ｍｉａ ｔ ｎ， ｎ ｅ ｔ ｔｒ ． ｇ ｌ ｓ ｒａ Ｒａ ｐ ｉ ｍｉ ｒｌ， ｏ ｂｏｈ ｉ ｐ ｔｅ ｔ ａ ｈ ｇ ｒｓ ｆ ｒ ｒ ｔ ｎ ａ ｉｎ ｓ ｔ ｉ ｈ ｉｋ ｏ
血管相关死亡 ， 降低心肌梗死 、 脑卒中 、 房颤等一 系 列其 他 Ｉ 事件 发 生 的风 险 ，但 有 １％～５ 艋床 ５ ２ ％的 患
（５ ：５ ７ １ ５ ． １ ） １４ — ５ ９
・研 究 方剂 对 照 双 安
研究 。
２ 证 据 水 平
１ ｂ。
・ 究 对象 ： 究对 象 为最 为 广泛 的伴 有冠 心 研 研 病 、 周 血 管 病 、 卒 中 、 暂性 脑 缺 血 发 作 、 器 外 脑 短 靶
ｅ ｎｔ ｖｅ ｓ
Ａｌ ｎ ａ ｉ Ｃｏ ｏ ｅ ｎｄ ｎ ｍｂｉ ｔｏ ｗｉｈ ｎａｉ ｎ ｔ Ｒａ ｐ ｉ Ｇｌ ｂ ｌ ｍｉ ｒｌ ｏ ａ
Ｅ ｄｏｎ Ｔ ａ， ｎｐｉｔ ｒ ｌ国际心 血管保 护研 究 ） ｉ 旨在 了解雷米 普利和替 米沙坦 联合 是否 比单用 雷米 普利能 更有效 地减少心 血管死 亡 、 心肌梗 死 、 中或 因心力 衰竭住 卒 院 的复合 终点事 件 ；单独 使用替 米 沙坦对 上述 复合 终点 的疗 效是 否至少 不劣 于雷米 普 利 的疗效 （ 即疗
ONTARGET系列研究带来对阻断RAS治疗策略的进一步思考
８ ／ ０ｍｇｄ可 以作 为 血 管疾 病 及 糖 尿 病 高危 患 者 的 首 选 治疗 方 案之 一 ， 论 患 者是 否 耐 受 Ａ Ｅ ” 无 Ｃ Ｉ。同
一
个 研 究 ， 同 的解 释 ， 临床 医 生 带 来 了很 大 的 不 给
困惑 。
自从 ２ ０世 纪 ９ ０年 代 后 期 Ａ Ｂ上 市 以来 ， Ｒ 它 与 ＡＥ Ｃ Ｉ面 对 面 比 较 的 大 规 模 临 床 试 验 就 从 来
陈 鲁 原
（ 东省人 民 医院、 东省心 血 管病研 究所 心 内科 、 东省 医学科 学院 ，广 州 ５０ ８ ） 广 广 广 １００
［ 关键词 ］ 冠心病 ； 高血压 ； 高危人群 ； 心血 管事件 ［ 中图分类号 ］ Ｒ ４ ． ５ Ｒ ４ ．０ ５ １ ０ ； ５４ １５ ４ ［ 文献标识码 ］ Ａ ［ 文章编号 ］ １ ７ — １４ ２ ０ ）６ ０ ２ － ３ ６ １ ５４ （０ ８ ０ － ３ １ ０
１ 同一 个 研 究 。 同 的 解 释 ［ ］ 不 之
继 Ｈ Ｐ 研 究 之 后 ，２ ０ ＯＥ ０ ８年 ３ 月 发 表 的
Ｏ Ｔ Ｒ Ｅ Ｎ Ａ Ｇ Ｔ研 究 （ ｎ ｏｎ ｅ ｉ ｒ ｎＡ ｏ ｅａ ｄ ｉ Ｏ ｇｉｇＴ ｌ ｓ ｔ ｌｎ ｎ ｍ ａａ ｎ
素一 血管 紧张素 系统 ｒｎｎａｇｏ ｎｉ ｓ ｍ，Ａ ） ｅｉ ｎｉｅｓ ｓ ｔ Ｒ Ｓ ， ｔ ｎｙｅ 但 它们 的作 用机 制 各 有 特点 而 “ 近 犹远 ， 异 还 虽 处
没 有 停 止 过 ：从 急 性 心 肌 梗 死 后 （ Ａ ＩＮ Ｖ ＬＡ Ｔ、 Ｏ Ｔ ＭＡ Ｌ 、 性 心 力 衰 竭 （ ａ— ｅ 、 Ｈ Ｒ 到 Ｐ Ｉ Ａ ）慢 Ｖ ｌ ｆ Ｃ Ａ Ｍ） Ｈｔ
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床与研究热点
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床与研究热点吕卓人肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血管生物学和心血管疾病的病理生理调节中起着极其重要的作用。
由于AngⅡ水平的异常持续增高与高血压、心脏肥厚、心力衰竭等的发生发展直接有关，因此，阻断AngⅡ与其特异性的受体结合，能起到心脑血管的保护作用。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）降低心血管病死亡率和病残率的效益已经在诸多随机临床试验中得到了证实。
自1994年第一个ARB氯沙坦进入临床以来仅12个年头，尤其近年来一系列临床随机试验（RCT）的结果不断使我们对ARB的作用机制、药理作用、临床效果的认识不断更新，也促进基础研究的不断深入，ARB成为心血管药物临床和科研中最活跃的一支新军。
1ARB与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是否同一类药物以往一般认为ARB与ACEI均作用于RAAS，拮抗过度激活的RAAS，可归为一类药物。
ARB主要用于因咳嗽而不能耐受ACEI者。
这一观点已受到挑战。
1.1ARB与ACEI作用机制认识的深化：ACEI通过阻断ACE的作用，显著减少了Ang Ⅱ的生成。
近年来对RAAS的进一步研究发现AngⅠ不仅可以在ACE的作用下生成AngⅡ，还可以在特异性肽链内切酶的作用下生成Ang-（1～7）片断。
Ang-（1～7）作用于特异性的Ang-（1～7）受体，引起血管扩张、血压下降、抗增殖，起到拮抗AngⅡ的不良作用。
ACEI 可使Ang-（1～7）增加。
此外，激肽释放酶－激肽系统（KKS）的新认识揭示了KKS中的激肽原，在激肽释放酶的作用下生成缓激肽（BK），而BK具有升高NO、前列环素、内皮衍生超极化因子（EDHF）和组织纤溶酶原激动剂（t-PA），引起血管扩张、抗增殖、抗氧化应激等有利作用。
ACE可促进BK降解为无活性片断，因此ACEI可使BK增加。
与ACEI不同，ARB 不增高BK水平，从而显著减少了咳嗽等副作用的发生率，但也无缓激肽血管扩张等心血管保护作用。
ONTARGET-邦坦临床意义
剂量反应
邦坦 80mg 达最大降压作用
安慰剂
20
替米沙坦(mg)
40 80 120 160
安慰剂
20
替米沙坦 (mg)
40 80 120 160
SBP
DBP
P<0.05，所有剂量与安慰剂相比
Neutel, Smith. Adv Ther 1998;15:206–217
对临床实践的启示
ONTARGET研究揭示了心血管治疗领域的重大问题, ONTARGET研究揭示了心血管治疗领域的重大问题,验证并丰富了 研究揭示了心血管治疗领域的重大问题 在心血管高危人群通过抑制RAS减少心血管病事件的证据; 在心血管高危人群通过抑制RAS减少心血管病事件的证据; RAS减少心血管病事件的证据 基于大型临床研究的循证医学价值， 基于大型临床研究的循证医学价值，替米沙坦已经和雷米普利 一样， 一样，成为心血管疾病高危人群的推荐用药选择 替米沙坦还具有患者耐受性更好、 替米沙坦还具有患者耐受性更好、更适于长期用药治疗的额外 优势 与雷米普利相比， 与雷米普利相比，替米沙坦能够更好的控制血压
ONTARGET研究的重大意义
• ONTARGET研究入组病人尽最大可能覆盖了最广泛 ONTARGET研究入组病人尽最大可能覆盖了最广泛 的心血管临床问题，更符合真实医疗环境； 的心血管临床问题，更符合真实医疗环境； • ONTARGET研究被认为是“非劣效临床研究的典范 ONTARGET研究被认为是“ 研究被认为是 新英格兰医学杂志》 ”（《新英格兰医学杂志》语）； • 考虑到临床研究的伦理学问题及，临床医学的发展 考虑到临床研究的伦理学问题及， ONTARGET研究被权威人士认为是现有治疗方案 ，ONTARGET研究被权威人士认为是现有治疗方案 中心血管保护临床研究的“终结者” 中心血管保护临床研究的“终结者”
糖尿病肾病诊疗指南
糖尿病肾病诊疗１糖尿病肾病的分期２００７年２月，美国国立肾脏病基金（ＮａｔｉｏｎａｌＫｉｄｎｅｙＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）发表的枟糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南及专家建议枠（下称“指南”）指出，既往临床常用的“糖尿病肾病”（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）这一专业术语应被“糖尿病肾脏疾病”（ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）所替代。
ＤＫＤ是指临床考虑由糖尿病引起的肾脏病变，如经肾穿刺病理检查证实则称为糖尿病肾小球病变（ｄｉａｂｅｔｉｃｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａ-ｔｈｙ），但是在内分泌界的指南中并没有对ＤＫＤ这个名词特别重视，中文名称就更不用说了。
目前糖尿病肾病的分期参照１型糖尿病肾损害改变进行分期。
１型糖尿病肾损害的病理改变首先表现为肾小球高滤过，肾脏体积增大；然后肾小球基底膜轻度增厚及系膜基质轻度增宽；再者肾小球基底膜增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变；随着肾小球病变加重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化；最后出现肾衰竭。
一系列的病理改变对应出现的临床指标分别是正常蛋白尿，持续出现的尿微量蛋白（３０～３００μｇ／ｄ），继而持续大量蛋白尿（＞３００μｄ／ｄ或尿蛋白＞０畅５ｇ），最后血肌酐升高，估算的肾小球滤过率（ｅＧＦＲ）降低，尿毒症相关的临床表现。
２００２年美国肾脏病基金会（ＮＫＦ）组织撰写的肾脏病／透析临床实践指南（ＫＤＯＱＩ）中正式提出了慢性肾脏病（ＣＫＤ）的定义及分期。
经过多次修改和确认，ＣＫＤ取代了慢性肾衰竭（ＣＲＦ）、慢性肾损伤（ＣＲＩ）等名称，成为对各种原因所致慢性肾脏疾病（病程＞３个月）的统称。
指南推荐糖尿病肾损害的程度和分级参照ＣＫＤ分级（表１），根据患者的ＣＫＤ分期制订定期监测的项目和治疗的计划。
表１临床常用的慢性肾功能不全分期及建议我国慢性肾功能不全分期ＧＦＲ（ｍｌ／ｍｉｎ）分期描述ＫＤＯＱＩ分期ＧＦＲ［ｍｌ／（ｍｉｎ·１r ．７３ｍ２）］分期描述临床建议≥９０S 正常治疗合并症；延缓疾病进展；减少心血管疾患危险因素５０～８０代偿期６０～８９肾功能轻度下降估计疾病是否会进展和进展速度２５～５０失代偿期３０～５９肾功能中度下降评价和治疗并发症１０～２５肾衰竭期１５～２９肾功能重度下降准备肾脏替代治疗１０尿毒症期１５肾衰竭肾脏替代治疗注：ＫＤＯＱＩ：肾脏病／透析临床实践指南ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８- １３７２．２０１４．０２．００５作者单位：５１００８０广州，广东省人民医院（广东省医学科学院）内分泌科作者简介：裴剑浩，广东省人民医院内分泌科主任医师，一病区主任，医学博士，广东省医学会糖尿病学术委员会委员，广东省医师协会代谢内分泌分会副主任委员，南方医科大学兼职教授，曾以访问学者身份在澳大利亚墨尔本大学附属的圣文森医学研究所和悉尼大学医学院附属皇家爱尔弗雷德王子医院访问学习在糖尿病指南中，无论美国还是我国的有关糖尿病肾病指南章节中并没有将ＣＫＤ分期作为糖尿病肾病的主要临床分期，可能还是考虑到真正意义上的糖尿病肾病主要是考虑由血糖引起的肾病，其主要表现是以先出现微量蛋白尿后出现大量蛋白尿，最后出现肾功能衰竭的临床过程，这在１型糖尿病中表现非常典型，但是在２型糖尿病就相对复杂，因为患者可能合并高血压，血脂异常等对肾脏有很大影响的混杂因素，因此可能临床表现差异很大。
中国医学论坛报社
主办中国医学论坛报社协办施维雅（天津）制药有限公司主编胡大一副主编张维忠编委（按姓氏拼音顺序）陈鲁原党爱民董吁钢郭静萱胡大一姜一农李小鹰李新立李勇廖玉华林金秀刘国树沈璐华孙宁玲王继光王文武阳丰徐成斌许顶立严晓伟张维忠本期编辑陈婕出版中国医学论坛报社地址：北京市西城区鼓楼西大街41号电话：（010）64036988传真：（010）64054469网址：版权所有中国医学论坛报社施维雅（天津）制药有限公司目次主编导读聚焦“盐与高血压”……………………………………………………胡大一01述评重视早期降压治疗策略…………………………………………………张维忠02专题文章钠盐摄入、高血压与盐敏感性高血压……………………………………李勇04盐敏感性高血压：不容忽视的高血压易患因素………………牟建军刘治全06访谈控制血压限盐为先——访世界高血压联盟主席刘力生教授…………陈婕08病例分享糖尿病合并盐敏感性高血压一例……………………………………蒋洪鑫译09会议精粹从基因解密到指南预测——ASH会议为高血压研究全面助力………孙宁玲11高血压研究步入新时代…………………………………………………王继光14超越降压高血压患者医学营养治疗………………………………………………于康17施维雅专栏ACEI应广泛用于心血管高危患者………………………………………严晓伟19本刊由施维雅（天津）制药有限公司继续教育基金赞助回顾2009年，“盐与高血压”无疑是贯穿全年的焦点。
一方面，2009年世界高血压日和中国高血压日均将主题定为“盐与高血压——两个无声的杀手”；另一方面，包括美国高血压学会（ASH ）年会和世界高血压大会在内的大型学术会议均特设了“盐与高血压”专场，足以体现学术界对此问题的关注。
因此，本期《降压》杂志也决定采用“盐与高血压”这一主题，旨在提高临床医生对限盐与控制血压的认识，并从更深层角度揭示盐与高血压的内在联系。
述评张维忠教授将总结50年降压治疗取得的成果，解析心血管高危患者降压策略的局限性，从而提出“重视早期降压治疗策略”的观点，并指出了这一策略的适用人群和具体措施。
ONTARGET研究：对阻断RAS系统治疗策略的进—步思考
Ａ Ｅ 的患者 （ ＣＩ 大约 占１％ ５ ）， Ｏ ～２ ％ 使 用替 米沙 坦进行 替代 治疗可 获得 相 似疗 效 。由 于Ａ Ｂ Ｃ Ｉ Ｒ 与Ａ Ｅ 在循 证 医学证据 上 的某些 差距 ， 目前Ａ Ｅ Ｃ Ｉ 仍 然是 治疗 急性心肌 梗死和 慢性 心 力衰竭 的基石 ，几乎 所有 的相 关指 南都认 同这 一点 。 替米 沙 坦具 有新 型双 苯 并咪 唑
’ 疾 病 的 发 生和 发 展 过 程 中 起 肾脏 着至 关重要 的作用 ”以及 只要 “ 阻
断Ｒ Ｓ Ａ 系统 就 能够 多环 节 、 全方 位
ＡＢ Ｒ 中都 是最长 的 。因此 ，其它Ａ Ｂ 地 阻 断心血管 事件 链 ”或 许是 片面 Ｒ Ｖ ｌ ｚｕ ｚ Ｊ ｅ ａ ． ０ ３ 、慢 ｅ ａ ｑ ｅ ｇ ， ｔ 』 ２ ０ ） ｎ 长 Ｉ 是否同样不弱于雷米普利，目前还 的 。实际 上人 们并 不清 楚Ａ ｇ Ｉ
以及 冠心病 等危 症 （ Ｎ Ａ Ｇ Ｔ Ｏ Ｔ Ｒ Ｅ ），
都 证 明 了Ａ Ｂ 获 益 并 没 有 超 过 Ｒ的
Ａ Ｅ 在Ｏ Ｔ Ｍ Ａ 研 究 中心 血管死 Ｃ Ｉ（ Ｐ ＩＡ Ｌ
亡 率还 高于Ａ Ｅ ，Ｐ＝ 、 ３ ） 。这 症 患者 ，在 降低心 血管死 亡 、心 肌 ＣＩ Ｏ ０２
研 究 （ ｎ ｏ ｎ Ｔ ｌ ａ ｔ ｎ Ｏ ｇ ｉ ｇ ｅ ｍｉ ｒ ａ Ｓ
Ａｌ ｏｎｅ ａｎｄ ｉ ｅｏｍ ｎ ｂｉ ｎａｔｉ ｎ ０ ｗｉ ｈ ａ ｉ ｒ ｌ Ｇ ｏ ａ Ｅ ｄ ｏ ｎ ｔ Ｒ ｍ ｐ ｉ ｌ ｂ ｌ ｎ ｐ ｉ ｔ
ｅ 』２ ０ ）到慢性 稳 定型 冠心 病 ｔ ．０ ３ ａ
美卡素CME
保护
美卡素80mg 从
到
重塑
心室肥大/ 充血性心衰 充血性心衰/ 再发卒中
心肌梗死 & 卒中 微量白蛋白尿 动脉粥样硬化/ 左室肥厚 内皮功能障碍 大量蛋白尿
肾性蛋白尿
终末期心脏病/ 脑损害 & 痴呆
终末期肾病 危险因素 糖尿病 高血压 心/ 脑血管 死亡
Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–1263
保护
ARB中，美卡素具有独特的双苯咪唑结构
氯沙坦 (活性成分)
N N CI O CO2H N CO2H N N O COOH N N OCH2CH3 N N
缬沙坦
厄贝沙坦
坎地沙坦 (活性成分)
奥美沙坦 (活性成分)
H3C C OH COOH CH3
N N N NH
N N N NH
N N N NH
N N N NH
ONTARGET试验计划-研究设计
筛查
随机化（n=23,400）*
*
随机化（n=6,000）†
†
美卡素 80 mg／日 + 安慰剂
雷米普利 10 mg／日 + 安慰剂 第6周随访
美卡素 80 mg／日 + 雷米普利 10 mg／日
美卡素 80 mg／日
安慰剂
第6周随访
每6月随访一次，共5.5年
每6月随访一次，共5.5年
ONTARGET研究之前：ARB？？
In patients who have vascular disease or high-risk diabetes without heart failure,ACE inhibitors reduce mortality and morbidity from cardiovascular causes,but the role of ARBs in such patient is unknown
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N 主要终点
各种原因引起的死亡、 心肌梗死、卒中及心力 衰竭导致患者住院
8576
1412 (16.46%) 1423 (16.66%)
1.01 (0.94-1.09)
0.0038
(收缩压调整)
HOPE 主要终点 各种原因引起的死亡、 心肌梗死、卒中 1210 (14.11%) 1190 (13.93%)
1.02 (0.95-1.10)
0.0055
0.99 (0.91-1.07)
0.0009
(收缩压调整)
Yusuf, et al. N ENGL J MED.358;15:1547-1559
0.99 (0.91-1.07)
0.0012
ONTARGET
联合治疗未降低主要终点事件发生率
16.5%
累计危险发生率
雷米普利 N=8576 低血压 晕厥 149 15 雷米普利 + 替米沙坦 N=8502 406 29 雷米普利+替米沙坦 vs.雷米普利 RR P 2.75 1.95 <0.0001 0.032
咳嗽
腹泻 血管性水肿 肾功能损伤 总数
360
12 25 60 2099
392
39 18 94 2495
1.10
68 1962
0.40
1.14 0.94
0.0115
0.46 0.02
Yusuf, et al. N ENGL J MED.358;15:1547-1559
ONTARGET
两组主要终点事件发生率无差别
16.7%
16.5%
累计发生率
替米沙坦 雷米普利
患者例数 替米沙坦 雷米普利 8542 8576 8176 8214
Yusuf, et al. N ENGL J MED.358;15:1547-1559
ONTARGET
三组药物血压变化 (mmHg)
雷米普利 收缩压 -6.0
替米沙坦 -6.9
联合治疗 -8.4
舒张压
-4.6
-5.2
-6.0
Yusuf, et al. N ENGL J MED.358;15:1547-1559
随访（年） 7778 7832 7420 7473 7051 7095
Yusuf, et al. N ENGL J MED.358;15:1547-1559
ONTARGET
பைடு நூலகம்
两组主要终点事件发生率无差别
雷米普利
N (%)
替米沙坦
N (%) 8542
雷米普利 vs.替米沙坦
RR (95% CI) P (non-inf)
16.3%
雷米普利 替米沙坦+雷米普利
患者例数 雷米普利 替米沙坦+ 雷米普利 8576 8502 8214 8134
随访（年） 7832 7740 7473 7377 7095 7023
Yusuf, et al. N ENGL J MED.358;15:1547-1559
ONTARGET
联合用药增加患者不良反应
3.28 0.73 1.58 1.20
0.1885
0.0001 0.30 0.0050 <0.0001
Yusuf, et al. N ENGL J MED.358;15:1547-1559
小结
替米沙坦与雷米普利具有相同的降压效果，两组
终点事件发生率相似 替米沙坦与雷米普利联合使用未减少主要终点事 件的发生，同时不良反应明显增多
ONTARGET
患者停药原因
雷米普利 N=8576 替米沙坦 N=8542 雷米普利 vs.替米沙坦 相对危险度 P
低血压
晕厥
149
15
229
19
1.54
1.27
0.0001
0.4850
咳嗽
腹泻
360
12
93
19
0.26
1.59
<0.0001
0.20
血管性水肿
肾功能损伤 总数
25
60 2099
10
ONTARGET
替米沙坦单独及联合雷米普利 疗效的全球性试验
The ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial
Salim Yusuf, Koon K. Teo, Janice Pogue, Leanne Dyal, and Ingrid Copland, Population Health Research Institute and Investigators
ONTARGET
两组患者停药率相似
24.5%
累计危险发生率
替米沙坦 雷米普利
23.0%
患者例数 替米沙坦 雷米普利 8542 8576 7954 7796
随访（年） 7384 7165 6909 6681 6478 6254
Yusuf, et al. N ENGL J MED.358;15:1547-1559