药物化学第十章降血糖药详解演示文稿
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药物化学 降血糖药物
第一节 胰岛素
一、药物分类
1.根据胰岛素的来源不同分类 分为人胰岛素、牛胰岛素 和猪胰岛素。 2.根据胰岛素的作用时间长短不同分类 （1）短效胰岛素：目前主要有动物来源和重组人胰岛素来 源两种，是指将结晶型胰岛素制成酸性或中性pH的溶液 。最常用的一种普通胰岛素，皮下注射后的起效时间为 20〜30分钟，作用高峰为2〜4小时，持续时间 5〜8小 时。 （2）中效胰岛素：乳白色浑浊液体，最常见的有低精蛋白 锌胰岛素。 （3）长效胰岛素：乳白色浑浊液体，主要有精蛋白锌胰岛 素。
第一节 岛素
二、胰岛素的性质
本品为白色或类白色的结晶粉末，在水、乙醇中几乎不溶；酸 碱两性，易溶于稀酸或稀碱溶液，在酸性pH 2.5〜3.5中较稳
定，在醎性溶液中易被破坏。等电点pH 5.1〜5. 3，结晶随pH
变化可得到不同晶型。 本品是蛋白质类药物，可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的 酶破坏，故口服无效，必须注射。
素，是治疗糖尿病的有效药物。
第一节 胰岛素
知识拓展
NIDDM发病机制： 胰岛素分泌不足；胰岛素释放延迟； 胰岛素外周组织作用损害；肝糖的产生。 目前应用和在研的药物作用机制：
1.改变营养物质在胃肠道的吸收；2.增加胰岛素分泌量和 速度；3.抑制肝糖的产生；4.增加胰岛素敏感性；5.增加 非胰岛素介导的糖代谢。
心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组
综合征；是常见病和多发病，并发症较多，对人类的健 康危害很大；主要分为原发性糖尿病即1型糖尿病（胰 岛素依赖型糖尿病IDDM）和2型糖尿病（非胰岛素依赖 糖尿病NIDDM）。 三多一少：多尿、多饮、多食、消瘦
第一节 胰岛素
胰岛素是胰脏β 细胞受内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖 、核糖、精氨酸和胰高血糖素等激动而分泌的一种蛋白激
降血糖药 激素类药物 药物化学课件
二、甲苯磺丁脲
OO O S NN HH
H3C
1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素。
具磺酰脲结构，显弱酸性，可溶于氢氧 CH3 化钠溶液中。
具磺酰脲结构，在酸性溶液中受热易水 解，生成甲苯磺酰胺。
磺酰脲类主要是通过刺激胰岛素分泌， 减少肝脏对胰岛素的清除，降低血糖， 对正常人及糖尿病患者均有降糖作用。 用于治疗轻、中度2型糖尿病。
格列本脲Oຫໍສະໝຸດ N H H3CO O O S ONN HH
N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺 酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰 Cl 胺。又名优降糖。
具磺酰脲结构，在干燥条件下贮存较稳 定，对湿度比较敏感，易发生水解。
为第二代磺酰脲类口服降血糖药的代表药物。
属于强效降血糖药，其降糖作用是同等剂 量的甲苯磺丁脲的200倍，用于治疗中、重 度2型糖尿病。
分类
降血糖药
胰岛素类：胰岛素等 胰岛素分泌促进剂
胰岛素增敏剂
磺酰脲类：甲苯磺丁脲、格列本脲 非磺酰脲类：那格列奈、瑞格列奈 双胍类：二甲双胍 噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡格列酮
α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖
其他类：西格列汀、沙格列汀、艾塞那肽、利拉鲁肽
一、胰岛素 insulin
是胰脏B细胞分泌的一种肽类激素，是治疗1型糖尿 病的有效药物。
目录
第一节 甾体激素 第二节 降血糖药 第三节 骨质疏松治疗药
第十章 激素类及其有关药物
第二节 降血糖药
学习目标
掌握 胰岛素、二甲双胍的结构特点、理化性质、用途；降血糖药物的类
型
熟悉 格列本脲、格列美脲、那格列奈、马来酸罗格列酮的结构特点、理
化性质和临床用途
了解 降血糖药物的发展、作用机制
第十章 降糖药及利尿药 药物化学 教学课件
2型糖尿病：一个日趋严重的问题
一种严重的进行性疾病 全球糖尿病中90%是2型糖尿病 沉重的疾病负担 伴随严重的微血管和大血管并发症 2种特有的基本缺陷:
胰岛素抵抗 细胞功能异常
巨大的经济负担
Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its complications. World Health Organization, 1999. Diabetes Mellitus. Fact Sheet No 138. World Health Organization, 2002.
▪ 如果2型糖尿病得不到有效控制，到2025年，我 国的发病人数将达到1个亿。
T2DM患病率特点
▪ 患病率急剧增加 ▪ 发病年龄年轻化 ▪ 血糖升高，但未达到糖尿病诊断标准
者大量存在 ▪ 各地发病状况差异巨大 ▪ 农村城市化，糖尿病患病率增加
《中国糖尿病防治指南》
患病率急剧增高
6%
4.37% 4%
▪ 自身免疫疾病
– 胰岛β细胞破坏，无胰岛素分泌，通常在儿 童时就有症状，为原发性糖尿病。
– 需要不间断胰岛素代替治疗
▪ 糖尿病酮症酸中毒为主要的并发症
– 由于酮酸产生过多导致 – 用胰岛素治疗和补充体液
II 型糖尿病的特点
▪ 胰岛的β细胞功能退化和组织对胰岛素 敏感性降低
– 可以通过控制饮食、减肥和锻炼而不用药 物来得到控制。
糖尿病的病理生理
▪ 高血糖为主要问题
– 糖元合成减少 – 糖异生增加 (蛋白分解 protein degrad.) – 高脂血症 (增加脂肪分解 enhanced lipolysis) – 酮血症 (增加的游离脂肪酸from increased FFA) – 增加尿素和氨的分解
第十章 降糖药及利尿药 药物化学 教学课件
的加拿大糖尿病专家、胰岛素的发明人班亭的生日。
1921年，班亭成功制备出胰岛素，并首次用于临床，
2020/6/30
Non-insulin Dependent Diabetes
• Slow to develop. • Genetic factors are
significant. • Occurs most often in
people who are overweight. • Decreased sensitivity to insulin or an insulin resistance. – Obesity. • Do not usually develop ketoacidosis. • High plasma [insulin] or normal [insulin].
中国糖尿病流行状况
• 我国糖尿病患者已经超过5000万人，（2004年 11月资料）每年还以150万－200万人的幅度递 增，已成为世界糖尿病患者最多的国家。
• 在庞大的糖尿病患病人群中，90%以上是2型糖 尿病，这是一种可以致残、致死的终身疾病。
• 早期症状表现不明显， 超过60%的人在患上2型 糖尿病后浑然不觉，直到出现严重的并发症后 才去就医。
糖尿病的自然病程
IGT
显性糖尿病
胰岛素抵抗 肝糖生成
4 —7 年
噻唑烷二酮
内源性胰岛素 餐后血糖 空腹血糖 内源性胰岛素
“诊断糖尿病 ”
微血管
Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000
世界糖尿病日 11月14日
• 世界卫生组织将糖尿病列为三大疑难病之一，并把每 年的11月14日定为"世界糖尿病日"。糖尿病是一组常 见的代谢内分泌病，全世界有糖尿病患者1.25亿，我 国的糖尿病患者已达4000万。
抗血糖药物—口服降糖药(药物化学课件)
二甲双胍本身无直接降血糖作用，不促进胰腺释放胰岛素； 主要靠增 加肌肉和脂肪中胰岛素的作用降低血糖。一般不 发生低血糖症状。
盐酸二甲双胍
性质：
化学名为1,1-二甲双胍盐酸盐。
本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭。易溶于水，溶于甲醇，微溶于
乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。
本品具有高于一般脂肪胺的强碱性，其盐酸盐的1%水溶液的PH为6.68
★为白色或类白色结晶粉末，无臭，几乎无味。不溶 于水，略溶于乙醚和氯仿。
Hale Waihona Puke 常见的磺酰脲类口服降糖药【知识链接】双胍类降糖药的作用机制
⑴双胍类降糖药能减少肠道对葡萄糖的吸收； ⑵增加葡萄糖的无氧酵解和利用； ⑶加骨骼组织和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢； ⑷抑制肝糖的产生和输出； ⑸改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用。
双胍类降糖药的结构特点
★此类药物由一个双胍母核连接不同的侧链构成。
注意点
制备： 本品可由氯化二甲基铵和双氰铵在130~150℃加热0.5~2h缩合来 制备。
典型药物：盐酸二甲双胍
临床应用： 本品应为抗高血糖药，对正常人无降糖作用。盐酸二甲双胍还 具有降低血脂和血压、控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵 抗的Ⅱ型糖尿病患者首选药。近年来，盐酸二甲双胍还用于多 囊卵巢综合症和非酒精性脂肪肝的治疗。
，呈近中性。
鉴别：
本品水溶液由显氯化物的鉴别反应；水溶液加10%亚硝基铁氰化钠溶
液-铁氰化钾试液—10%氢氧化钠溶液，3min内溶液呈红色。
典型药物：盐酸二甲双胍
代谢： 本品吸收快，半衰期短（1.5~2.8h),很少在肝脏代谢，也不与 血浆蛋白结合，全部以原型由尿排出，因此肾功能损害者禁用 ，老年人慎用。
Α-糖苷酶抑制剂
盐酸二甲双胍
性质：
化学名为1,1-二甲双胍盐酸盐。
本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭。易溶于水，溶于甲醇，微溶于
乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。
本品具有高于一般脂肪胺的强碱性，其盐酸盐的1%水溶液的PH为6.68
★为白色或类白色结晶粉末，无臭，几乎无味。不溶 于水，略溶于乙醚和氯仿。
Hale Waihona Puke 常见的磺酰脲类口服降糖药【知识链接】双胍类降糖药的作用机制
⑴双胍类降糖药能减少肠道对葡萄糖的吸收； ⑵增加葡萄糖的无氧酵解和利用； ⑶加骨骼组织和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢； ⑷抑制肝糖的产生和输出； ⑸改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用。
双胍类降糖药的结构特点
★此类药物由一个双胍母核连接不同的侧链构成。
注意点
制备： 本品可由氯化二甲基铵和双氰铵在130~150℃加热0.5~2h缩合来 制备。
典型药物：盐酸二甲双胍
临床应用： 本品应为抗高血糖药，对正常人无降糖作用。盐酸二甲双胍还 具有降低血脂和血压、控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵 抗的Ⅱ型糖尿病患者首选药。近年来，盐酸二甲双胍还用于多 囊卵巢综合症和非酒精性脂肪肝的治疗。
，呈近中性。
鉴别：
本品水溶液由显氯化物的鉴别反应；水溶液加10%亚硝基铁氰化钠溶
液-铁氰化钾试液—10%氢氧化钠溶液，3min内溶液呈红色。
典型药物：盐酸二甲双胍
代谢： 本品吸收快，半衰期短（1.5~2.8h),很少在肝脏代谢，也不与 血浆蛋白结合，全部以原型由尿排出，因此肾功能损害者禁用 ，老年人慎用。
Α-糖苷酶抑制剂
药物化学 第十章 降血糖药物及利尿剂 第二节 利尿药
高效利尿药－呋噻米
Furosemide 速尿、利尿磺胺 磺胺类利尿药
OO S
H2N
Cl
O
OH O
N H
结构及化学名
2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰 基）-4-氯苯甲酸
5-(Aminosulfonyl)- 4-chloro-2-
[(2-furanylmethyl)amino]benzoic
H2O + CO2
碳酸酐酶
H2CO3
抑制
碳酸酐酶抑制剂
H+ + HCO3交换 近曲小管腔
Na+
低效利尿药－螺内酯（安体舒通）
Spironolactone，醛固酮受体拮抗剂
保钾利尿药，多与失钾药氢氯噻嗪合用
慢性心功能不全，原、继发性醛固酮增多症
有高血钾、抗雄激素作用及微弱孕激素活性等
副作用
O
第二节 利尿药
Diuretics
10 利尿药及合成降血糖药
利尿药作用原理及应用
作用于肾脏，促进水、电解质，特别是钠 离子排泄，增加尿量
多数利尿药通过影响肾小管和集合管对原 尿的再吸收及分泌两个环节起作用
用于心、肝、肾等疾病引起的水肿或腹水 高血压的辅助治疗药
利尿药分类
高效利尿药：该类药物能抑制髓袢升支粗段
慢性心功能不全、高血压病、尿崩症、高尿钙症
及肾钙结石等
OO
OO
S H2N
S NH
Cl
N
H
低效利尿药－乙酰唑胺
H N O
OO
SS NH2
NN
Acetazolamide，碳酸酐酶抑制剂
对磺胺类药物研究过程中于53年开发得第一 个磺酰胺类利尿剂
药物化学-合成降血糖药物 ppt课件
I型糖尿病：胰岛素绝对不足，采取胰岛素 补充疗法
II型糖尿病：胰岛素相对不足，口服降糖药
ppt课件
2
口服降血糖药的分类（按机制）
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶
化学名：4-甲基-N[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺 性质：几乎不溶于水 磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液 脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，
产生正丁胺臭味，可鉴定。
O OO S NN HH
ppt课件
5
应用：降糖作用较弱，但安全有效，用于治 疗轻中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。
代谢：在肝脏内降解氧化为羟基或羧基衍生 物而失活，主要从肾脏排出。
ppt课件
24
机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活性， 引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。
代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合， 较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸
应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢 性肾功能不全。
ppt课件
17
合成
O OO S
OH HOSO2Cl Cl
O OH NH4OH
OO S
H2N
O OH
Cl
Cl
△
Cl
Cl
Cl
Cl
O H2N
△
OO S
H2N Cl
O
OH O
N H
ppt课件
18
二、氢氯噻嗪
OO S
H2N
OO S NH
Cl
N
H
化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二
II型糖尿病：胰岛素相对不足，口服降糖药
ppt课件
2
口服降血糖药的分类（按机制）
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶
化学名：4-甲基-N[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺 性质：几乎不溶于水 磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液 脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，
产生正丁胺臭味，可鉴定。
O OO S NN HH
ppt课件
5
应用：降糖作用较弱，但安全有效，用于治 疗轻中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。
代谢：在肝脏内降解氧化为羟基或羧基衍生 物而失活，主要从肾脏排出。
ppt课件
24
机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活性， 引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。
代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合， 较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸
应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢 性肾功能不全。
ppt课件
17
合成
O OO S
OH HOSO2Cl Cl
O OH NH4OH
OO S
H2N
O OH
Cl
Cl
△
Cl
Cl
Cl
Cl
O H2N
△
OO S
H2N Cl
O
OH O
N H
ppt课件
18
二、氢氯噻嗪
OO S
H2N
OO S NH
Cl
N
H
化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二
《药物化学》第十章 降血糖药物及利尿药ppt课件
（3）第一代磺酰脲类的代谢方式
主要是苯环上磺酰基对位的氧化。
并且根据苯环及脲基末端取代基的不同，药物的作 用强度及持续时间存在差别。
甲基易氧化失活
O OO
S NN HH
甲苯磺丁脲
19
第一代口服磺酰脲类降糖药
O
OO
S
N
NN
HH
妥拉磺脲
O OO
S NN HH
Cl
氯磺丙脲
两步氧化成羧酸失活，但其代 谢中间体羟基衍生物仍具一定 降血糖活性，因此作用时间较 甲苯磺丁脲长。
17
第一代口服磺酰脲类降糖药 （2）磺酰脲类药物的降糖作用机制
① 刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除； ② 长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加
胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合； ③ 磺酰脲类还能增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶
的活性，减少肝糖产生。
18
第一代口服磺酰脲类降糖药
素
分
第三代：格列美脲
泌
促
进
非磺酰脲类降糖药 瑞格列奈
剂
O
OO
S
R2
NN
HH
苯磺酰脲结构
R1
13
1.磺酰脲类降血糖药
磺酰脲类降糖药的发现过程：
1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPT D，2254RP），病人出现低血糖反应。
1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用， 但因有骨髓抑制及肝毒性而停用。
苯磺酰脲基本 结构
Cl
O OO
S NN HH
氯磺丙脲
O OO
S NN HH
O
醋磺己脲
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H H2
分解
OO S NH2
+ CO2 + H+
• 胰岛细胞分泌的激素。药用 来源于动物的胰脏，也可用 重组DNA技术人工合成。直
接补充体内胰素
单组分胰岛素 诺和灵 R/优泌灵R 中效 低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素 诺和灵N/优泌灵N
胰岛素的分类
给药途径 给药时间
作用时间（小时）
开始 高峰 持续
☺冷冻后的胰岛素不可使用。
第二节 口服降糖药
• 磺酰脲类：甲苯磺丁脲、氯磺丙 脲；优降糖和达美康等。
• 双胍类：二甲双胍、苯乙双胍 • -葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖 • 胰岛素增敏药：罗格列酮 • 促胰岛素分泌药：瑞格列奈
氯磺丙脲
醋磺己脲
妥拉磺脲
代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化。
格列齐特
格列波脲
理化性质－稳定性
★在微酸性（pH2.5-3.5）中稳定
–注射用偏酸水溶液 –在室温情况下保存不易被降解 –但冷冻下由于会有一定程度的变性，生物活性有
所下降
★在碱性溶液中及遇热不稳定
胰岛素的贮藏
☺未开瓶的胰岛素应在2-8℃条件下冷藏， 避光保存；
☺已开瓶使用的胰岛素注射液可在室温 （不超过25 ℃）保存最长4周；
iv
急救
立即 0.5
0.5 ～ 1
sc/im iv/sc/im
餐前0.5小时， 3～4次/日
餐前0.5 小时， 2次/日
0.5～1 2～4 1～2 4～6
6～8 8～9
iv/sc/im
皮下 皮下
餐前1小时， 3 次/日
早餐或晚餐前1 小时， 1～2次/ 日
1～2
2～4 3～4
8～12 6～10
8
18～24 12～18
格列本脲结构中脲部分不稳定,在酸性溶液 中受热易水解。
格列本脲的水解
Cl H2O
Cl
OO O
S
O
NN
HH
N H
O 格列本脲
O Cl
N H O
H+
Cl
水解
OO S N H
O+H2 C N+H2 O-
O
N H O
O O O+H2 S NC H O
+ H2N
O
分解
Cl
N
H
O
O
N H O
OO O
S
+
NN
格列本脲
苯环上磺酰基的对位引入较大结构侧链。 脲基末端都带有脂环或含氮脂环。
第二代降糖作用更好、副作用更少、用量较小。
格列美脲
- 特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人
降糖效果与格列本脲相似
- 使用量较小 - 更安全
格列美脲
格列本脲 Glibenclamide
芳酰胺烷基 环己基
磺酰脲结构
又名优降糖
皮下
早餐或晚餐前1 1～2 8～12 24 小时， 1次/日
长效 精蛋白锌胰岛素
皮下
特慢胰岛素锌混悬液 皮下
早餐或晚餐前1 小时，1次/日
3～6 5～7
16～18 24～26 16～18 30～36
胰岛素的理化性质
1
酸碱性
2
稳定性
理化性质－酸碱性
典型的蛋白质性质
–酸碱两性 –等电点pH 5.1~5.3 –易溶于稀酸或稀碱溶液 –与酸、碱都可成盐
药物化学第十章降血糖药详解 演示文稿
（优选）药物化学第十章降血 糖药
原发性糖尿病 (Ⅰ型糖尿病)
-胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）
Ⅱ型糖尿病
-非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM） ● 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病 ● 主要的治疗手段 口服降糖药
其它类型糖尿病
第一节 胰岛素(insulin)