载脂蛋白E基因多态性与神经系统疾病_周正艳
ApoE的研究进展及其在脑外伤发生中的意义
ApoE的研究进展及其在脑外伤发生中的意义第一篇：ApoE的研究进展及其在脑外伤发生中的意义【摘要】载脂蛋白e(apoe)是血浆中主要的载脂蛋白之一，参与机体的脂质代谢及调节胆固醇平衡，其基因多态性与多种疾病相关，在神经系统的正常生长和损伤后的修复过程起重要作用。
近来发现其免疫反应性与脑损伤时间有一定规律性，可望将其作为法医检案中判定脑损伤时间的客观指标。
【关键词】载脂蛋白e；免疫反应性i夕伤性脑损伤；法医学【中图分类号】d919．1【文献标识码】a【文章编号】1007—9297(2007)01—0072—04the research and utilization of apoe on brain injury．l1u y 帆 n，huang ang he xinz,et a1．1．department offorensic medicine，medical school,xi’an jiaotong university,xi’an 710061；2．department offorensic medicine，medical school,beihua university,jilin 132001【abstract】apolipoprotein e is a major lipid transport protein in plasma，participating in the metabolism of lipid and regulating balance of cholestero1．apoe gene polymorphism is associated with various kinds of diseases． in addition，apoe has remarkable efect in neurological normal growth and reparative process after brain injury．recently，some investigationsshow that apoe immunoreactivity is changed regularly after brain injury and time—dependent expression of apoe suggests that it is an objective index for the estimation of brain injury age in forensic practice．【key words】apolipoprotein e，immunoreactivity，traumatic brain injury，forensic science对载脂蛋白e(apoe)的研究已经十分广泛，apoe基因分为3种基因型和6种表现型，在神经系统疾病中起到不同的作用，与受体相关蛋白结合后发挥其功能。
载脂蛋白E基因多态性与老年人血脂、血压的相关性研究
载脂蛋白E基因多态性与老年人血脂、血压的相关性研究时宝庆;吕全军;李文杰;孙锦峰【期刊名称】《中国老年学杂志》【年(卷),期】2006(26)1【摘要】目的探讨载脂蛋白E(ApoE)基因多态性与老年人血脂、血压的关系.方法采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析方法(PCR-RFLP)测定252例老年人的ApoE基因型.结果在不同基因型组间,收缩压水平按E3/4+E4/4＞E3/3＞EW2/2+E2/3顺序递减(P＜0.05).而舒张压水平在不同基因型组间无差异(P＞0.05);总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均按E3/4+E4/4＞E3/3＞E2/2+E2/3顺序递减(P＜0.05),甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平在各组间比较无差异(P＞0.05).结论ApoE基因多态性影响老年人血脂血压水平,ε4等位基因携带者除具有较高的TC、LDL-C水平外,还有较高的收缩压水平.【总页数】3页(P19-21)【作者】时宝庆;吕全军;李文杰;孙锦峰【作者单位】郑州大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室,河南,郑州,450052;郑州大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室,河南,郑州,450052;郑州大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室,河南,郑州,450052;郑州大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室,河南,郑州,450052【正文语种】中文【中图分类】R544.1【相关文献】1.载脂蛋白A5启动子-1131T＞C及56C＞G基因多态性与脑梗死血脂水平的相关性研究 [J], 洪雁2.载脂蛋白E基因多态性与血脂水平的相关性研究 [J], 张强3.载脂蛋白E基因多态性与血脂及动脉粥样硬化相关性研究进展 [J], 石佳鹭4.载脂蛋白E基因多态性与脑梗患者年龄和血脂的相关性研究 [J], 刘淑静;常欣魁;陈柯霖;张丽敏;司学众;张国军5.北京健康人群载脂蛋白A－Ⅳ基因多态性与血脂脂蛋白和载脂蛋白A－Ⅰ、A－Ⅳ水平相关性研究 [J], 王中燕;许漫;余铭鹏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
神经,精神疾病中载脂蛋白E基因的研究进展
神经,精神疾病中载脂蛋白E基因的研究进展
汤国梅;江三多
【期刊名称】《国外医学：精神病学分册》
【年(卷),期】1999(026)004
【摘要】载脂蛋白Ｅ可能通过调节神经系统的正常生长过程及损伤后的修复过程而参与了人的老化过程以及神经病理性疾病。
相应的，编码ＡｐｏＥ的基因也可能作为一种极其重要的候选基因参与神经系统的诸多重要功能。
本文对近年来载脂蛋白Ｅ基因在神经，精神疾病中的研究进展作一简单回顾。
【总页数】4页(P204-207)
【作者】汤国梅;江三多
【作者单位】上海精神卫生中心;上海精神卫生中心
【正文语种】中文
【中图分类】R741.02
【相关文献】
1.载脂蛋白E及其基因多态性对中枢神经损伤的修复、预后影响研究进展 [J], 赵瑞;何影;周静;姚黎清
2.Orexin受体基因多态性与神经精神疾病的研究进展 [J], 黄伟伟;池恒;唐吉友
3.CYBA基因与神经精神疾病相关性的研究进展 [J], 韦雅雪
4.ABCC9基因与神经精神疾病相关性的研究进展 [J], 王莹;韦雅雪;郁德波;林德乐;赵雨声
5.c-fos基因及其蛋白表达与神经精神疾病的研究进展 [J], 沈广虎;刘建勋;肖莉
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载脂蛋白E基因多态性与心血管疾病关系的研究进展
基酸排列顺序及蛋 白质构象改变 ，使得三种异构体 与受 体 的亲 和 力 不 同 ，最 终 导 致 不 同表 型 ＡｐｏＥ在 脂质 代 谢及 心 、脑 、肾疾 病 中发挥 不 同 的作 用 。 ２ ＡｐｏＥ基 因 多态性 与血脂
研 究表 明 ，ＡｐｏＥ作 为受体 及 受体 相关 蛋 白的配 体参与调节细胞对脂蛋白的摄取 ，影响脂质吸收 、内 源性合 成及 转运 代谢 过程 ，在 胆 固醇 （ＴＣ）和 甘油 三 酯 （ＴＧ）的新 陈 代谢 中发 挥 着 重 要作 用 Ｊ。刘 国栋 等 对 血脂 异 常患 者 的研 究 发 现 ，Ｅ２组 ＴＧ浓 度 均 值 较 Ｅ３、Ｅ４组 高 ，ＬＤＬ．Ｃ浓 度 均值 低 于 Ｅ３、Ｅ４组 ， Ｅ４组 ＴＣ、ＬＤＬ—Ｃ浓 度 均 值 较 Ｅ２、Ｅ３高 ，而 三 组 间 ＴＧ、ＬＤＬ—Ｃ浓 度无 差异 ，指 出不 同 ＡｐｏＥ基 因 型 间血 脂水 平存 在差 异 。Ｚｅｎｄｅ等 ｕ２ 报 道动 脉 粥 样 硬化 患 者 中 ，Ｅ３／３和 Ｅ４／４携 带者 血 清 ＴＣ、ＬＤＬ．Ｃ、ＶＬＤＬ— Ｃ、ＴＧ水平升高，ＨＤＬ－Ｃ水平 降低 ，Ｅ２／３和 Ｅ３／４携 带者 血 清 ＴＣ、ＬＤＬ—Ｃ水 平 升 高 ，Ｅ２／４携 带 者 血 清 ＨＤＬ－Ｃ水 平 降低 ，Ｅ２／２携 带者 与血 清脂 质水 平无 相 关性 。张东平 等 对 颈 动脉 斑 块 的研 究 发 现 Ｅ４携 带者 血 清 ＴＣ 和 ＬＤＬ．Ｃ 浓 度 高 于 非 Ｅ４者 ，指 出 ＡｐｏＥ基 因多态 性 是 个 体 间 ＴＣ和 ＬＤＬ—Ｃ水 平 不 同 的遗 传 因素 。研 究 发 现 ，男 性 冠 心病 患 者 中 ，相 比 Ｅ３／３携带 者 ，ＡｐｏＥ４者 血浆 ＴＣ、ＬＤＬ—Ｃ浓 度 明显 升 高 ，ＴＧ、ＨＤＬ—Ｃ 浓 度 以 及 ＡｐｏＥ２者 血 浆 ＴＣ、ＴＧ、
载脂蛋白E基因多态性与Alzheimer病和血管性痴呆的关系研究
载脂蛋白E基因多态性与Alzheimer病和血管性痴呆的关系研究作者：邢丽菲王敏檀素娟王艳红来源：《中西医结合心血管病电子杂志》2018年第22期【摘要】目的本次实验课题主要探讨载脂蛋白E基因多态性与血管性痴呆和Alzheimer病的关系。
方法选取2013年2月～2018年2月我院住院以及门诊收治的血管性痴呆患者80例（VD 组）与Alzheimer病患者75例（AD组）作为研究对象，另选取健康人群120例作为正常组，均采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法进行检测，对比三组等位基因频率和载脂蛋白E基因型。
结果 AD组载脂蛋白Eε4等位基因频率、ε3/ε4基因型频率分别为17.8%、24%，VD组为 20.6%、26.25%，正常组为5.8%、10.83%，AD组、VD组载脂蛋白Eε3/ε4基因型、ε4等位基因频率明显高于正常组，差异有统计学意义（P【关键词】载脂蛋白E基因多态性；Alzheimer病；血管性痴呆【中图分类号】R749.13 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.22..02在老年期痴呆疾病中，发病率最高的是血管性痴呆疾病和Alzheimer病，载脂蛋白E基因是散发性、迟发性Alzheimer病最主要的遗传易感因素，也是作为影响人体老化的重要因素，还是脑血管疾病、动脉粥样硬化的易患病因素，还与人体认知功能存在紧密的相关性，本文主要对Alzheimer病、血管性痴呆疾病的载脂蛋白E基因多态性进行分析和检测，并与健康人群进行对比，从而探讨两者之间的关系。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2013年2月～2018年2月我院住院以及门诊收治的血管性痴呆患者80例（VD組）与Alzheimer病患者75例（AD组）作为研究对象，均符合语言机能障碍、美国神经病学、AD以及VD疾病的临床诊断标准，另选取健康人群120例作为正常组。
其中，VD组女32例，男48例，年龄58～84岁，平均年龄（72.4±1.41）岁，病程1.4～6.5年，平均病程（4.29±1.25）年，排除缺血缺氧性脑病史、遗传性血管病者，所有患者均合并动脉粥样硬化性脑血管疾病；AD组男42例，女33例，年龄64～80岁，平均年龄（73.5±4.96）岁，病程2.2～8.3年，平均病程（4.96±1.42）年；正常组女69例，男51例，年龄61～85岁，平均年龄（71.6±8.22）岁，排除糖尿病、脑血管病、认知功能障碍者。
载脂蛋白E基因多态性和早发性阿尔茨海默病关系的Meta分析
㊃论著㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2023.21.020载脂蛋白E基因多态性和早发性阿尔茨海默病关系的M e t a分析周杰超广东省江门市五邑中医院检验科,广东江门529000摘要:目的综合评价载脂蛋白E基因(A p o E)多态性在早发性阿尔茨海默病(E O A D)中的产生的影响㊂方法检索中国知网数据库㊁万方数据库㊁维普网数据库㊁中国生物医学文献服务系统㊁P u b M e d㊁E m b a s e㊁W e b o f S c i e n c e㊁C o c h r a n e数据库自建库起至2022年11月16日有关A p o E基因及基因多态性与阿尔茨海默病的相关文献,对文献进行汇总整理㊁筛选纳入和统计分析㊂结果最终纳入9篇文献,其中E O A D组948例,对照组1989例㊂M e t a分析结果显示,以A p o E基因型E4E4为对照,E2E2(O R=0.05,95%C I:0.01~0.22, P<0.05)㊁E2E3(O R=0.04,95%C I:0.02~0.08,P<0.05)和E3E3(O R=0.07,95%C I:0.04~0.13,P< 0.05)为E O A D的保护因素;以A p o E等位基因E4为对照,E2(O R=0.20,95%C I:0.15~0.28,P<0.05)㊁E3 (O R=0.28,95%C I:0.21~0.37,P<0.05)为D O A D的保护因素㊂结论携带等位基因E4为E O A D的风险因素,其中以E4E4最为明显,而A p o E基因型E2E2㊁E2E3㊁E3E3为E O A D的保护因素,且E2E3的保护作用大于E3E3㊂关键词:阿尔茨海默病;载脂蛋白E基因;基因多态性; M e t a分析中图法分类号:R749.16文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)21-3187-07A s s o c i a t i o n b e t w e e n a p o l i p o p r o t e i n E g e n e p o l y m o r p h i s m s a n d e a r l y-o n s e tA l z h e i m e r's d i s e a s e:a M e t a-a n a l y s i sZ H O U J i e c h a oD e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,J i a n g m e n W u y i H o s p i t a l o f T C M,J i a n g m e n,G u a n g d o n g529000,C h i n aA b s t r a c t:O b j e c t i v e T o c o m p r e h e n s i v e l y e v a l u a t e t h e e f f e c t o f a p o l i p o p r o t e i n E g e n e(A p o E)p o l y m o r-p h i s m i n e a r l y-o n s e t A l z h e i m e r's d i s e a s e(E O A D).M e t h o d s A p o E g e n e s a n d g e n e p o l y m o r p h i s m s a s s o c i a t e d w i t h A l z h e i m e r's d i s e a s e w e r e s e a r c h e d t h r o u g h C N K I d a t a b a s e,W a n f a n g d a t a b a s e,V I P d a t a b a s e,C h i n aB i o-m e d i c a l L i t e r a t u r e S e r v i c e S y s t e m,P u b M e d,E m b a s e,W e b o f S c i e n c e,C o c h r a n e L i b r a r y l i t e r a t u r e f r o m e s t a b-l i s h m e n t o f t h e d a t a b a s e t o N o v e m b e r16,2022,a n d t h e n t h e l i t e r a t u r e w a s s u mm a r i z e d,s c r e e n e d,i n c l u d e d a n d a n a l y z e d s t a t i s t i c a l l y.R e s u l t s F i n a l l y,9a r t i c l e s w e r e i n c l u d e d,i n c l u d i n g948c a s e s i n t h e E O AD g r o u p a n d1 989c a s e s i n t h e c o n t r o l g r o u p.M e t a-a n a l y s i s s h o w e d t h a t c o m p a r e d w i t h A p oE g e n o t y p e E4E4,E2E2(O R= 0.05,95%C I:0.01-0.22,P<0.05),E2E3(O R=0.04,95%C I:0.02-0.08,P<0.05)a n d E3E3(O R= 0.07,95%C I:0.04-0.13,P<0.05)w e r e p r o t e c t i v e f a c t o r s f o r E O A D.C o m p a r e d w i t h A p o E a l l e l e E4,E2 (O R=0.20,95%C I:0.15-0.28,P<0.05),a n d E3(O R=0.28,95%C I:0.21-0.37,P<0.05)w e r e p r o t e c-t i v e f a c t o r s f o r E O A D.C o n c l u s i o n A l l e l e E4i s t h e r i s k f a c t o r f o r E O A D,a m o n g w h i c h A p o E g e n o t y p e E4E4 i s t h e m o s t o b v i o u s,w h i l e A p o E g e n o t y p e s E2E2,E2E3,E3E3a r e r e l a t i v e l y p r o t e c t i v e f a c t o r s f o r E O A D,a n d t h e p r o t e c t i v e s i g n i f i c a n c e o f E2E3i s h i g h e r t h a n E3E3.K e y w o r d s:A l z h e i m e r's d i s e a s e;a p o l i p o p r o t e i n E g e n e;g e n e p o l y m o r p h i s m; M e t a-a n a l y s i s早发性阿尔茨海默病(E O A D)定义为发病年龄在65岁之前的阿尔茨海默病(A D),E O A D患者通常呈现为疾病进展更具侵袭性和更短的相对生存时间[1]㊂人类载脂蛋白E(A p o E)是由299个氨基酸残基组成,可结合胆固醇和磷脂,以3种常见的亚型(A p o E2㊁A p o E3和A p o E4)存在,且参与大脑多种代谢调节和信号传导,故与A D的发生发展息息相关[2]㊂A p o E亚型影响A D发病中淀粉样蛋白(Aβ)斑块的聚集和清除,3种亚型影响Aβ病理性聚集能力依次为A p o E4>A p o E3>A p o E2,与A p o E3纯合子相比,认知正常的A p o E4携带者大脑表现出更高的Aβ和t a u水平,而A p o E2携带者具有较低的Aβ水平[3-4]㊂鉴于公开发表的有关A p o E基因与E O A D的文献为单中心㊁研究病例较少㊁研究结果存在差异,本文对上述研究文献综合分析,以评价A p o E基因对E O A D的影响㊂㊃7813㊃检验医学与临床2023年11月第20卷第21期 L a b M e d C l i n,N o v e m b e r2023,V o l.20,N o.21作者简介:周杰超,男,主管技师,主要从事肿瘤标志物㊁分子诊断等方向的研究㊂1 资料与方法1.1 文献检索 以 阿尔茨海默病(A l z h e i m e r 's d i s -e a s e )㊁载脂蛋白E (A p o l i p o pr o t e i n E )㊁基因多态性(G e n e p o l y m o r ph i s m ) 等为关键词,检索方式以主题㊁题名或关键词 A N D O R 组成相应高级检索信息,检索中国知网数据库㊁万方数据库㊁维普网数据库㊁中国生物医学文献服务系统㊁P u b M e d ㊁E m b a s e ㊁W e b o f S c i e n c e ㊁C o c h r a n e 数据库㊂检索时间为建库至2022年11月16日㊂1.2 文献的纳入和排除标准1.2.1 纳入标准 (1)A D 的诊断符合‘精神疾病诊断与统计手册五版“(D S M -I V ㊁D S M -V )及美国国立神经病及语言交流障碍及卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会(N I N C D S -A D R D A )㊁美国国立老化研究所和阿尔茨海默病学会(N I A -A A )的诊断标准;(2)年龄ɤ65岁的A D 患者;(3)纳入文献符合伦理审查或有知情同意;(4)标本类型为血液㊂1.2.2 排除标准:(1)M e t a 分析㊁综述㊁重复发表㊁研究对象为动物和未具体说明的文献;(2)研究设计为非病例对照的文献;(3)比较组之间不均衡㊁基线不一致㊁难以对比的文献;(4)研究对象无健康或良性患者组㊁无具体年龄和性别等基本描述的文献;(5)数据不全或计算有误的文献;(6)没有伦理审批或知情同意的文献;(7)纽卡斯尔-渥太华量表(N O S )评分ɤ5分的文献㊂1.3 纳入文献的质量评价分析㊁发表偏倚检测与数据提取 由2名独立的研究者采用N O S 对符合纳入标准的文献从研究对象的选择㊁可比性和暴露3方面进行质量评价,总分为10分,评分ȡ5分为高质量文献,如2名研究者的评价意见不一致,交由第3名人员进行评价,对该研究再次进行质量评价后决定是否纳入㊂采用R e v i e w m a n a ge r 5.3和S T A T A15.1进行发表偏倚分析㊂文献提取的数据包括第一作者㊁发表时间㊁种族㊁国家地区㊁性别㊁年龄㊁A D 诊断标准㊁标本检测类型和方法及样本量㊁A po E 基因型和基因频率等㊂1.4 统计学处理 采用R e v i e w m a n a ge r 5.3和S T A T A 15.1统计软件对提取数据进行M e t a 分析㊂采用M a n t e l -H a e n s z e l 法绘制森林图,描述优势比值比(O R )和95%置信区间(95%C I ),检验水准为α=0.05,以P <0.05为差异有统计学意义㊂研究异质性以O R 的C o c h r a n e Q 检验和I 2统计量分析,P >0.1或I 2<50%表示异质性较小采用固定效应模型,P ɤ0.1或I 2ȡ50%表示异质性较大采用随机效应模型㊂采用E g g e r 's 检验分析发表偏倚,P <0.05说明纳入文献存在发表偏倚,也可通过漏斗图作辅助判断,漏斗图两侧不对称说明存在发表偏倚㊂敏感性分析采用R e v i e w m a n a ge r 5.3对数据进行更换合并模型的方法分析,更改模型前后O R 值和P 值变化不大认为本研究敏感性低㊂2 结 果2.1 纳入文献的基本信息和质量评分 通过检索数据库得到文献2457578篇,进一步将以上所有数据库的高级检索信息关系改为 与㊁A N D 之后检索,将检索到的文献以文献纳入和排除标准筛选,最终纳入9篇中英文文献,纳入文献的E O A D 组和对照组在病程㊁年龄等方面基线统一,纳入总人数为2937例,其中E O A D 组948例,对照组1989例㊂N O S 评分>5分,表示本次纳入文献均为高质量文献㊂2.2 异质性㊁发表偏倚和敏感性分析 M e t a 分析结果显示,E 2E 4与E 3E 3㊁E 3与E 4相比较存在异质性,运用随机效应模型分析数据,其他对比组合异质性较小,使用固定效应模型合并结果㊂E g ge r 's 检验结果显示E 3E 3与E 4E 4㊁E 3E 4与E 4E 4的比较组合存在发表偏倚,P <0.05,但是其C o c h r a n e Q 检验和I 2的P >0.1且I 2<50%,这时仍然使用固定效应模型合并分析结果,分析结果需谨慎㊂结果显示所有相比较的组合中两种合并模型的O R 值㊁P 值变化不大,故本次纳入的文献敏感性低㊂见表1㊂表1 A po E 基因分型和等位基因的异质性、发表偏倚和敏感性分析基因分型/等位基因异质性检验PI 2(%)E g ge r 's 检验t P固定效应模型O R (95%C I )P随机效应模型O R (95%C I )PE 2E 2/E 2E 30.690--0.54(0.12~2.46)0.430.65(0.14~3.10)0.59E 2E 2/E 2E 40.870--0.21(0.03~1.36)0.100.22(0.03~1.39)0.11E 2E 2/E 3E 30.500--0.51(0.14~1.92)0.320.72(0.18~2.85)0.64E 2E 2/E 3E 40.660--0.22(0.06~0.85)0.030.27(0.07~1.06)0.06E 2E 2/E 4E 40.590--0.05(0.01~0.22)<0.010.05(0.01~0.22)<0.01E 2E 3/E 2E 40.1342-1.270.3320.53(0.28~0.98)0.040.39(0.14~1.10)0.07E 2E 3/E 3E 30.730-1.590.1720.62(0.44~0.87)0.010.64(0.46~0.90)0.01E 2E 3/E 3E 40.395-0.290.7870.24(0.17~0.35)<0.010.25(0.17~0.36)<0.01E 2E 3/E 4E 40.9900.640.5550.04(0.02~0.08)<0.010.04(0.02~0.08)<0.01E 2E 4/E 3E 30.0553-1.530.2651.32(0.78~2.25)0.302.00(0.74~5.43)0.17㊃8813㊃检验医学与临床2023年11月第20卷第21期 L a b M e d C l i n ,N o v e m b e r 2023,V o l .20,N o .21续表1 A po E 基因分型和等位基因的异质性、发表偏倚和敏感性分析基因分型/等位基因异质性检验PI 2(%)E g ge r 's 检验t P固定效应模型O R (95%C I )P随机效应模型O R (95%C I )PE 2E 4/E 3E 40.2721-1.990.1850.60(0.35~1.04)0.070.69(0.33~1.44)0.32E 2E 4/E 4E 40.540-0.390.7310.09(0.04~0.22)<0.010.09(0.04~0.23)<0.01E 3E 3/E 3E 40.2621-1.710.1310.38(0.31~0.46)<0.010.36(0.28~0.46)<0.01E 3E 3/E 4E 40.770-4.370.0050.07(0.04~0.13)<0.010.08(0.04~0.13)<0.01E 3E 4/E 4E 40.690-2.860.0290.21(0.12~0.35)<0.010.23(0.13~0.39)<0.01E 2/E 30.3312-1.920.1130.59(0.45~0.77)<0.010.61(0.44~0.83)<0.01E 2/E 40.2325-0.750.4900.20(0.15~0.28)<0.010.19(0.13~0.29)<0.01E 3/E 40.00663-2.090.0750.33(0.28~0.38)<0.010.28(0.21~0.37)<0.01注: 表示无数据㊂2.3 各效应量合并分析2.3.1 A p o E 基因分型与E O A D 的关系 将A p o E 基因分型进行比较并组成15种组合,根据模型的O R值和P 值判断E O A D 的保护因素和风险因素,O R 值越小且P <0.05,保护作用越大,反之风险越大㊂M e -t a 分析结果显示,E 2E 2与E 3E 4㊁E 4E 4相比为E O A D的保护因素,同理可以推断出其他组合的保护因素㊂见表1㊂组合中O R 值最为显著的有:E 2E 2/E 4E 4,E 2E 3/E 4E 4,E 3E 3/E 4E 4,见图1~3,漏斗图中只有E 3E 3/E 4E 4组合呈现不对称,但异质性小㊂2.3.2 A po E 等位基因与E O A D 的关系 采用与基因分型同样的组合和判断方法,将A po E 等位基因E 2㊁E 3㊁E 4相比组成3种组合㊂M e t a 分析结果显示,E 2与E 3㊁E 4相比为E O A D 的保护因素,E 3与E 4相比为E O A D 的保护因素㊂见表1㊂组合中O R 值较为显著的有E 2/E 4,E 3/E 4,见图4~5,漏斗图中只有E 3/E 4组合呈现不对称,但E g g e r 's 检验不存在发表偏倚㊂注:H e t e r o g e n e i t y 为异质性分析,I 2为异质性大小㊂图1 载脂蛋白E 2E 2与E 4E 4基因分型在E O A D中影响因素的森林图注:H e t e r o g e n e i t y 为异质性分析,I 2为异质性大小㊂图2 载脂蛋白E 2E 3与E 4E 4基因分型在E O A D 中影响因素的森林图㊃9813㊃检验医学与临床2023年11月第20卷第21期 L a b M e d C l i n ,N o v e m b e r 2023,V o l .20,N o .21注:H e t e r o g e n e i t y 为异质性分析,I 2为异质性大小㊂图3 载脂蛋白E 3E 3与E 4E 4基因分型在E O A D中影响因素的森林图注:H e t e r o g e n e i t y 为异质性分析,I 2为异质性大小㊂图4 载脂蛋白E 2与E 4等位基因在E O A D中影响因素的森林图注:H e t e r o g e n e i t y 为异质性分析,I 2为异质性大小㊂图5 载脂蛋白E 3与E 4等位基因在E O A D 中影响因素的森林图3 讨 论E O A D 的首发症状在30~65岁,大多数被诊断为E O A D 的患者年龄在45~60岁,除了记忆障碍的典型临床表现外,还报道了视觉㊁语言㊁行为㊁运动功能和执行障碍等非典型临床表现㊂E O A D 的患病率相对较低,早老素1(P S E N 1)㊁早老素2(P S E N 2)和淀粉样蛋白前体(A P P )中的常染色体显性突变仅占所有E O A D 病例的10%(占所有A D 的1%),而大多数E O A D 的原因无法解释,其中A p o E 与A β互相作用从而影响E O A D 的进展[14]㊂研究显示,携带A po E 4基因和较高的医疗负担导致12.9%的轻度认知障碍(M C I )患者进展为A D ,提高收入和教育水平㊁增加社交活动和减少日常压力能降低A D 的转化[15]㊂一项研究表明,携带A p o E 4和白细胞介素6-174位点(I L -6-174C )等位基因可能是早期(<50岁)非典型临床表现E O A D 的发病因素[16],其他A p o E 基因型亦可能同时影响E O A D 的进展,且A po E 在E O A D 和L O A D 发病机制中可能发挥不同的作用㊂一项关于小鼠的研究显示,与携带A p o E 2㊁A p o E 3基因的小鼠相比,携带A p o E 4的小鼠能上调磷脂和鞘脂的水平促进A D 发生,相反A po E 2携带者可能具有保护作用[17]㊂一项60%非裔美国人和40%欧洲裔美国人的研究队列显示,随着年龄的增长,携带A po E 2基因的人群认知能力下降缓慢,而携㊃0913㊃检验医学与临床2023年11月第20卷第21期 L a b M e d C l i n ,N o v e m b e r 2023,V o l .20,N o .21带A p o E4的人群下降较快[18]㊂伴随年龄的渐增, A p o E2携带者对非痴呆老年人的认知影响具有保护作用,与A p o E E3E3纯合子相比,A p o E2携带者发生A D的风险降低约50%[19]㊂A p o E激活神经元信号通路的效力为A p o E4>A p o E3>A p o E2,A p o E4可能通过信号传导的方式增加A P P基因的表达,加速A D 的发病[20]㊂由此可见,虽然研究已显示A D患者中A p o E2和A p o E3被认为是可能的保护因素,A p o E4为风险因素,但E O A D的发病机制十分复杂,包括内源性因素和外源性因素(环境㊁饮食㊁教育等),A p o E 基因如何在E O A D复杂的发病机制中参与大脑多种信号通路和代谢调节值得探讨,也为后续研究E O A D 的早期精准诊疗提供参考依据㊂研究报道,A p o E4可能直接或间接与一种参与细胞凋亡起始的细胞表面受体(F A S)介导的细胞凋亡途径共同参与E O A D发病过程[21]㊂A p o E与大脑神经元细胞骨架蛋白t a u蛋白㊁微管蛋白㊁肌动蛋白等蛋白质相互作用,直接或间接参与A D早期发病过程[22-23]㊂一项小鼠模型实验显示,A p o E敲除(A p o E-/-)小鼠的突触功能下降㊁炎症程度与年龄增长呈正相关[24],表明A p o E影响大脑t a u蛋白和Aβ蛋白的形成㊂A p o E能与A p o E受体结合并激活一系列信号通路反应,刺激转录因子A P-1,进而增强A P P的转录,从而增加Aβ水平促进A D发病,A p o E基因刺激Aβ蛋白产生的效力为A p o E4>A p o E3>A p o E2[25]㊂一种与早发性家族性A D(E O F A D)相关的罕见功能丧失变异体干扰了人小胶质细胞(HM)的溶酶体活性,损害溶酶体功能,导致A D病理性蛋白积聚,此过程A p o E可能与其互作,使用A A V技术在小鼠中将其过度表达,显著加重了小鼠脑组织Aβ病理和Aβ介导的神经变性[26]㊂MA R T E N S等[4]提出一种A D发病中的A p o E级联假说,从A p o E结构差异㊁脂质化㊁寡聚化㊁蛋白质水平再到受体结合,产生的生物变化会引起一系列反应,其中胞内脂质外排能力为A p o E2>A p o E3> A p o E4㊂有研究显示,A p o E m R N A诊断A D的曲线下面积(A U C)为0.886,特异度较高,灵敏度高,可作为早期诊断A D的潜在生物标志物[27]㊂M C I或症状前痴呆患者与对照组之间存在A p o E基因差异甲基化,表明A p o E基因的甲基化可作为A D早期诊断的生物标志物[28]㊂主观认知能力下降(S C D)与高β-淀粉样蛋白负荷㊁A p o E基因分型相结合,有助于识别处于临床前A D阶段的高风险个体,为诊断早期E O A D 提供参考数据[29]㊂一个由A p o E4等位基因状态㊁血浆胶质纤维酸性蛋白(G F A P)㊁p-t a u181㊁p-t a u231㊁年龄㊁性别构成的A D诊断模型具有较高的A U C,能作为早期A D的诊断工具[30]㊂一项小鼠实验显示,使用脂质体递送编码A p o E2质粒(P A p o E2)可有效穿透血脑屏障且不良反应小,可成为治疗A D的有效手段[31]㊂随着基因编辑C R I S P R技术的发展,通过C R I S P R将A p o E4基因转化为A p o E3或A p o E2样结构或许是一种有吸引力的方法,可以增加保护性A p o E基因,同时降低A p o E4的致病风险[32-33]㊂一项非人灵长类动物实验显示,在中枢神经系统利用病毒载体递送A p o E保护基因A A V-A p o E2治疗A D能达到效率高风险低的效果[34],然而,在小鼠大脑递送A A V-A p o E4却不能导致t a u蛋白的病理性改变[35],再次证明A p o E4并不是t a u蛋白病理集聚的单一影响因素㊂另外,使用多能干细胞i P S C技术使表达不同A p o E亚型的患者来源i P S C细胞分化为各种类型脑细胞,可用于A D疾病建模㊁药物筛选和发病机制研究[36]㊂HO U等[37]研究揭示,抑制γ分泌酶的能力为A p o E2>A p o E3>A p o E4,因此可利用A p o E此胞内功能开发在细胞内抑制γ分泌酶清除淀粉样斑块治疗A D的药物㊂一项大队列研究表明,血压升高与认知能力降低呈正相关,治疗高血压可能是预防和改善痴呆的有效方法[38]㊂本研究M e t a分析结果显示,以A p o E基因分型E4E4和等位基因E4为对照,E O-A D的保护因素为E2E2㊁E2E3㊁E3E3,且E2E3保护作用大于E3E3,其中在E2E4/E4E4的组合中,O R为0.09(95%C I:0.04~0.22),且P<0.001,显示E2E4相对E4E4的且为保护因素,其保护作用仅次于E2E3㊂E2E3/E2E4的O R为0.53(95%C I:0.28~ 0.98),且P=0.04,因E2E4/E4E4的组合中E2E4携带等位基因E4,却能显示出较为明显的保护作用,可能是由于E2E4在E O A D组和对照组中的发病人数差异不大,然而E4E4在E O A D组的发病人数明显大于对照组,而E2E4与其他基因分型的组合差异无统计学意义(P>0.05)㊂A p o E等位基因保护因素是E2>E3,其中基因分型E4E4相对于E2E2的发病风险为20.20倍,E4E4相对于E2E3㊁E3E3和E2E4的发病风险分别为24.28倍㊁13.46倍和10.85倍,等位基因E4相对于E2,E3的发病风险分别为4.90倍和3.58倍㊂本研究中有两组合研究E g g e r'S检验P< 0.05存在发表偏倚,但是异质性较低,采用固定效应模型合并数据,I2结果显示为中度异质性的研究不存在发表偏倚,故没有对其进行亚组分析,以上原因考虑可能为不同国家㊁地区㊁种族㊁饮食等方面的影响导致发表偏倚和异质性的发生㊂总体M e t a分析结果稳定㊁可靠㊂综上所述,携带A p o E4等位基因的人群较易发生E O A D,以A p o E基因分型E4E4为高风险因素,然而A p o E基因分型E2E2,E2E3,E3E3相对为保护因素,其显著性E2E3大于E3E3㊂往后,仍需要大量的人群队列加以验证㊂参考文献[1]A Y O D E L E T,R O G A E V A E,K U R U P J T,e t a l.E a r l y-o n s e t A l z h e i m e r's d i s e a s e:w h a t t s m i s s i n g i n r e s e a r c h?㊃1913㊃检验医学与临床2023年11月第20卷第21期 L a b M e d C l i n,N o v e m b e r2023,V o l.20,N o.21[J].C u r r N e u r o l N e u r o s c i R e p,2021,21(2):4.[2]V E C C H I O F L,B I S C E G L I A P,I M B I M B O B P,e t a l.A r ea p o l i p o p r o t e i n E f r a g m e n t s a p r o m i s i n g n e w t h e r a p e u t i c t a r g e t f o r A l z h e i m e r's d i s e a s e[J].T h e r A d v C h r o n i cD i s,2022,13:20406223221081605.[3]L O Z U P O N E M,I M B I M B O B P,B A L D U C C I C,e t a l.D o e s t h e i m b a l a n c e i n t h e a p o l i p o p r o t e i nE i s o f o r m s u n-d e r l i e t h e p a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s o f s p o r a d i c A l z h e i-m e r's d i s e a s e[J].A l z h e i m e r s D e m e n t,2023,19(1): 353-368.[4]M A R T E N S Y A,Z H A O N,L I U C C,e t a l.A p o E C a s c a d eH y p o t h e s i s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f A l z h e i m e r's d i s e a s e a n d r e l a t e d d e m e n t i a s[J].N e u r o n,2022,110(8):1304-1317.[5]P A N Z A F,S O L F R I Z Z I V,T O R R E S F,e t a l.A p o l i p o p r o-t e i n E i n S o u t h e r n I t a l y:p r o t e c t i v e e f f e c t o f e p s i l o n2a l-l e l e i n e a r l y-a n d l a t e-o n s e t s p o r a d i c A l z h e i m e r's d i s e a s e [J].N e u r o s c i L e t t,2000,292(2):79-82.[6]A R B O L E D A G H,Y U N I S J J,P A R D O R,e t a l.A p o l i-p o p r o t e i n E g e n o t y p i n g i n a s a m p l e o f C o l o m b i a n p a t i e n t s w i t h A l z h e i m e r's d i s e a s e[J].N e u r o s c i L e t t,2001,305(2):135-138.[7]Z U O L,V A N D Y C K C H,L U O X,e t a l.V a r i a t i o n a tA P O E a n d S T H l o c i a n d A l z h e i m e r's d i s e a s e[J].B e h a vB r a i n F u n c t,2006,2:13.[8]L E H T O V I R T A M,S O I N I N E N H,H E L I S A L M I S,e ta l.C l i n i c a l a n d n e u r o p s y c h o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s i n f a-m i l i a l a n d s p o r a d i c A l z h e i m e r's d i s e a s e:r e l a t i o n t o a p o l i-p o p r o t e i n E p o l y m o r p h i s m[J].N e u r o l o g y,1996,46(2): 413-419.[9]J OHA N S E N M,J O E N S E N S,R E S T O R F F M,e t a l.P o l-y g e n i c r i s k o f A l z h e i m e r's d i s e a s e i n t h e F a r o e I s l a n d s [J].E u r J N e u r o l,2022,29(8):2192-2200. [10]WU P,L I H L,L I U Z J,e t a l.A s s o c i a t i o n s b e t w e e n a p o-l i p o p r o t e i n E g e n e p o l y m o r p h i s m s a n d A l z h e i m e r's d i s-e a s e r i s k i n a l a r g e C h i n e s e H a n p o p u l a t i o n[J].C l i n I n-t e r v A g i n g,2015,10:371-378.[11]J I Y,L I U M,HU O Y R,e t a l.A p o l i p o p r o t e i nΕε4f r e-q u e n c y i s i n c r e a s e d a m o n g C h i n e s e p a t i e n t s w i t h f r o n t o-t e m p o r a l d e m e n t i a a n d A l z h e i m e r's d i s e a s e[J].D e m e n tG e r i a t r C o g n D i s o r d,2013,36(3/4):163-170.[12]吴平,郭起浩,陈美蓉,等.载脂蛋白E基因多态性与早发性阿尔茨海默病的相关性[J].中国临床神经科学,2009, 17(3):261-266.[13]王景涛.载脂蛋白E基因多态性与中国汉族不同类型痴呆关系的研究[D].北京:北京协和医学院,2010. [14]W I S N I E W S K I T,D R UMMO N D E.A P O E-a m y l o i d i n-t e r a c t i o n:t h e r a p e u t i c t a r g e t s[J].N e u r o b i o l D i s,2020, 138:104784.[15]A N G E V A A R E M J,V O N K J M J,B E R T O L A L,e t a l.P r e d i c t o r s o f i n c i d e n t m i l d c o g n i t i v e i m p a i r m e n t a n d i t s c o u r s e i n a d i v e r s e c o mm u n i t y-b a s e d p o p u l a t i o n[J].N e u-r o l o g y,2022,98(1):e15-e26.[16]C HA K R A B O R T Y S,J O A R D A R A,R O Y S,e t a l.A p o E ε4a n d I L-6-174G/C P o l y m o r p h i s m m a y L e a d t o E a r l yO n s e t o f A l z h e i m e r's D i s e a s e w i t h A t y p i c a l P r e s e n t a t i o n [J].N e u r o l I n d i a,2021,69(5):1228-1233. [17]Z HA O N,R E N Y,Y AMA Z A K I Y,e t a l.A l z h e i m e r'sr i s k f a c t o r s a g e,a p o e g e n o t y p e,a n d s e x d r i v e d i s t i n c t m o l e c u l a r p a t h w a y s[J].N e u r o n,2020,106(5):727-742.[18]R A J A N K B,B A R N E S L L,W I L S O N R S,e t a l.A p o l i-p o p r o t e i n E g e n o t y p e s,a g e,r a c e,a n d c o g n i t i v e d e c l i n e i n a p o p u l a t i o n s a m p l e[J].J A m G e r i a t r S o c,2019,67(4): 734-740.[19]L I Z,S HU E F,Z HA O N,e t a l.A P O E2:p r o t e c t i v e m e c h-a n i s m a n d t h e r a p e u t i c i m p l i c a t i o n s f o r A l z h e i m e r's d i s-e a s e[J].M o l N e u r o d e g e n e r,2020,15(1):63.[20]HU A N G Y A,Z HO U B,N A B E T A M,e t a l.D i f f e r e n t i a l s i g n a l i n g m e d i a t e d b y A p o E2,A p o E3,a n d A p o E4i n h u-m a n n e u r o n s p a r a l l e l s A l z h e i m e r's d i s e a s e r i s k[J].J N e u-r o s c i,2019,39(37):7408-7427.[21]F E U K L,P R I N C E J A,B R E E N G,e t a l.A p o l i p o p r o t e i n-E d e p e n d e n t r o l e f o r t h eF A S r e c e p t o r i n e a r l y o n s e tA l z h e i m e r's d i s e a s e:f i n d i n g o f a p o s i t i v e a s s o c i a t i o n f o r ap o l y m o r p h i s m i n t h e T N F R S F6g e n e[J].H u m G e n e t, 2000,107(4):391-396.[22]B A L M I K A A,S O N AWA N E S K,C H I N N A T HAM B IS.T h e e x t r a c e l l u l a r H D A C6Z n F U B P d o m a i n m o d u l a t e s t h e a c t i n n e t w o r k a n d p o s t-t r a n s l a t i o n a l m o d i f i c a t i o n s o f T a u[J].C e l l C o mm u n S i g n a l,2021,19(1):49. [23]C A K I R Z,L O R D S J,Z HO U Y,e t a l.Q u a n t i t a t i v e p r o-t e o m i c a n a l y s i s r e v e a l s a p o E4-d e p e n d e n t p h o s p h o r y l a t i o n o f t h e a c t i n-r e g u l a t i n g p r o t e i n V A S P[J].M o l C e l l P r o-t e o m i c s,2023,3:100541.[24]B U C HA N A N H,HU L L C,C A C HO B A R R A Z A M,e ta l.A p o l i p o p r o t e i n E l o s s o f f u n c t i o n:I n f l u e n c e o n m u r i n eb r a i n m a r k e r s o f p h y s i o l o g y a n d p a t h o l o g y[J].A g i n gB r a i n,2022,2:100055.[25]H U A N G Y A,Z H O U B,W E R N I G M,e t a l.A p o E2,A p o E3,a n d A p o E4D i f f e r e n t i a l l y S t i m u l a t e A P P T r a n s c r i p-t i o n a n d AβS e c r e t i o n[J].C e l l,2017,168(3):427-441.[26]L U O R,F A N Y,Y A N G J,e t a l.A n o v e l m i s s e n s e v a r i a n ti n A C A A1c o n t r i b u t e s t o e a r l y-o n s e t A l z h e i m e r's d i s-e a s e,i m p a i r s l y s o s o m a lf u n c t i o n,a n d f a c i l i t a t e s a m y l o i d-βp a t h o l o g y a n d c o g n i t i v e d e c l i n e[J].S i g n a l T r a n s d u c t T a r-g e t T h e r,2021,6(1):325.[27]MA R TÍN E Z-I G L E S I A S O,N A I D O O V,C A R R I L J C,e ta l.G e n e e x p r e s s i o n p r o f i l i n g a s a n o v e l d i a g n o s t i c t o o l f o rn e u r o d e g e n e r a t i v e d i s o r d e r s[J].I n t J M o l S c i,2023,24(6):5746.[28]F R A N S Q U E T P D,L A C A Z E P,S A F F E R Y R,e t a l.D N A m e t h y l a t i o n a n a l y s i s o f c a n d i d a t e g e n e s a s s o c i a t e dw i t h d e m e n t i a i n p e r i p h e r a l b l o o d[J].E p i g e n o m i c s, 2020,12(23):2109-2123.[29]L E E A K W,C O L L I E R M K,T HOM P S O N L I,e t a l.T h e E f f e c t s o f s u b j e c t i v e c o g n i t i v e d e c l i n e o n A P O E g e n-o t y p e d i s c l o s u r e i n t h e b B u t l e r h o s p i t a l A l z h e i m e r's p r e-v e n t i o n r e g i s t r y[J].J P r e v A l z h e i m e r s D i s,2023,10(2): 152-161.(下转第3196页)㊃2913㊃检验医学与临床2023年11月第20卷第21期 L a b M e d C l i n,N o v e m b e r2023,V o l.20,N o.21的胰腺癌细胞死亡[J].西安交通大学学报(医学版), 2022,43(3):354-360.[2]葛英霖,李孟磊,肖纪涛.多层螺旋C T在胰腺癌诊治中的临床价值[J].中国C T和M R I杂志,2021,19(4):104-106.[3]廖娟,鲜锟,杨菊生,等.M R I联合M S C T在胰腺癌术前诊治中的应用[J].中国C T和M R I杂志,2020,18(8): 111-113.[4]李雁儒,李娟,李培龙,等.胰腺癌不同进展期血清外泌体蛋白质组学分析[J].山东大学学报(医学版),2022,60(10):33-41.[5]钱佳璐,汤娜.血小板与淋巴细胞比值联合C A19-9预测胰腺癌预后[J].现代消化及介入诊疗,2022,27(4):512-515.[6]周欣,杨学燕,胡迎,等.多层螺旋C T与M R I扫描对胰腺癌㊁慢性胰腺炎的诊断价值研究[J].中国C T和M R I杂志,2022,20(3):94-96.[7]张金令,王青青,魏艳蕾,等.血清C E A C AM-1㊁C A199㊁M I C-1联合检测在胰腺癌诊断中的临床价值[J].分子诊断与治疗杂志,2022,14(1):108-111.[8]中华医学会外科学分会胰腺外科学组.胰腺癌诊治指南(2014版)[J].中华消化外科杂志,2014,13(11):831-837.[9]赵建国,王震侠.慢性肿块型胰腺炎诊断和外科治疗[J].肝胆胰外科杂志,2015,27(4):308-310.[10]K L E I N A P.P a n c r e a t i c c a n c e r e p i d e m i o l o g y:u n d e r s t a n d-i n g t h e r o l e o f l i f e s t y l e a n d i n h e r i t e d r i s k f a c t o r s[J].N a tR e v G a s t r o e n t e r o l H e p a t o l,2021,18(7):493-502. [11]王子铭,单小霞,江峰.超声㊁C T检查对急性胰腺炎诊断及临床治疗的辅助作用研究[J].中国C T和M R I杂志, 2022(2):102-104.[12]朱亚莹,朱奎江,陈俊才.C T检查联合血淀粉酶㊁脂肪酶在慢性胰腺炎分期诊断中的应用价值[J].川北医学院学报,2022,37(10):1325-1328.[13]李真真,黄明刚,冯永恒,等.多层动态容积C T胰腺癌灌注成像的临床应用研究[J].现代肿瘤医学,2021,29(5): 829-832.[14]李婷婷,李海燕,薛乐.腹部M S C T检查联合AMY㊁C R P及P C T指标对胰腺炎的诊断价值分析[J].中国C T和M R I杂志,2020,18(11):115-117.[15]Z HA N G J,WA N G Y,Z HA O T,e t a l.E v a l u a t i o n o f s e r-u m MU C5A C i n c o m b i n a t i o n w i t h C A19-9f o r t h e d i a g-n o s i s o f p a n c r e a t i c c a n c e r[J].W o r l d J S u r g O n c o l,2020, 18(1):31.[16]周长升,苟欣,黄建钊,等.C E A联合C A19-9检查在胆胰腺癌诊断中的价值连续13年单中心回顾性研究[J].肝胆外科杂志,2022,30(1):52-56.[17]C A I D,C H E N C,S U Y,e t a l.L R G1i n p a n c r e a t i c c a n c e rc e l l s p r o m o t e s i n f l a mm a t o r y f a c t o r s y n t h e s i s a nd t he a n-g i o g e n e s i s o f HU V E C s b y a c t i v a t i n g V E G F R s i g n a l i n g[J].J G a s t r o i n t e s t O n c o l,2022,13(1):400-412. [18]周思思,马颖才,赵相,等.L R G1及C A19-9在胰腺癌患者血清中的表达及临床意义[J].现代肿瘤医学,2020,28(7):1149-1152.[19]余道武,余天雾,苟毅,等.胰腺癌组织I C AM-1㊁L R G1㊁T R I M14的表达及临床意义[J].临床误诊误治,2022,35(3):49-53.[20]蒋忠洋,孙欢,马世伟,等.M S C T联合血清脂肪酶㊁淀粉酶检测对重型胰腺炎的诊断效能研究[J].中国C T和M R I杂志,2022,20(7):110-111.(收稿日期:2023-02-06修回日期:2023-08-25)(上接第3192页)[30]C HA T T E R J E E P,P E D R I N I S,A S H T O N N J,e t a l.D i-a g n o s t i c a n d p r o g n o s t i c p l a s m ab i o m a r k e r s f o r p r ec l i n i c a lA l z h e i m e r's d i s e a s e[J].A l z h e i m e r s D e m e n t,2022,18(6):1141-1154.[31]A R O R A S,L A Y E K B,S I N G H J.D e s i g n a n d v a l i d a t i o no f l i p o s o m a l A p o E2g e n e d e l i v e r y s y s t e m t o e v a d e b l o o d-b r a i n b a r r i e r f o r e f f ec t i v e t r e a t m e n t o f A l z h e i m e r'sd i s-e a s e[J].M o l P h a r m,2021,18(2):714-725.[32]F E R I N G A F M,V A N D E R K A N T R.C h o l e s t e r o l a n dA l z h e i m e r's d i s e a s e:f r o m r i s k g e n e s t o p a t h o l o g i c a le f f e c t s[J].F r o n t A g i n g N e u r o s c i,2021,13:690372.[33]MA R T E N S Y A,X U S,T A I T R,e t a l.G e n e r a t i o n a n dv a l i d a t i o n o f<i>A P O E</i>k n o c k o u t h u m a n i P S C-d e r i v e d c e r e b r a l o r g a n o i d s[J].S T A R P r o t o c,2021,2(2):100571.[34]R O S E N B E R G J B,K A P L I T T M G,D E B P,e t a l.A A V r h.10-m e d i a t e d A P O E2c e n t r a l n e r v o u s s y s t e mg e n e t h e r a p y f o r a p o e4-a s s o c i a t e d A l z h e i m e r's d i s e a s e[J].H u m G e n e T h e r C l i n D e v,2018,29(1):24-47. [35]K O L L E R E J,G O N Z A L E Z D E L A C R U Z E,W E I N-R I C H M,e t a l.I n t r a c e r e b r a l e x p r e s s i o n o f A A V-A P O E4i s n o t s u f f i c i e n t t o a l t e r t a u b u r d e n i n t w o d i s t i n c t m o d e l so f t a u o p a t h y[J].M o l N e u r o b i o l,2020,57(4):1986-2001.[36]P E N N E Y J,R A L V E N I U S W T,T S A I L H.M o d e l i n gA l z h e i m e r's d i s e a s e w i t h i P S C-d e r i v e d b r a i n c e l l s[J].M o l P s y c h i a t r y,2020,25(1):148-167.[37]HO U X,Z HA N G X,Z O U H,e t a l.D i f f e r e n t i a l a n d s u b-s t r a t e-s p e c i f i c i n h i b i t i o n o fγ-s e c r e t a s e b y t h e C-t e r m i n a l r e g i o n o f A p o E2,A p o E3,a n d A p o E4[J].N e u r o n,2023, 111(12):1898-1913.[38]S I E D L I N S K I M,C A R N E V A L E L,X U X,e t a l.G e n e t i ca n a l y s e s i d e n t i f yb r a i n s t r uc t u r e s r e l a t ed t o c o g n i t i ve i m-p a i r m e n t a s s o c i a t e d w i t h e l e v a t e d b l o o d p r e s s u r e[J].E u rH e a r t J,2023,44(23):2114-2125.(收稿日期:2023-02-05修回日期:2023-09-05)㊃6913㊃检验医学与临床2023年11月第20卷第21期 L a b M e d C l i n,N o v e m b e r2023,V o l.20,N o.21。
载脂蛋白E及其基因多态性对中枢神经损伤的修复、预后影响研究进展
Ａ ｐ ｏ Ｅ ｅ ４基因的脑外伤 和脊髓损伤患者术后康复效 果较 差且 预 后不 良。现 就 Ａ ｐ ｏ Ｅ及 其 基 因多 态性 对 中枢神 经损 伤修 复 以及对 患 者预 后 的影 响研究 进展 综 述如 下 。
因化 子 １ （ Ａ ｐ ａ ｆ － １ ） 结 合形 成 “ 凋亡 体 ” ， 激活 Ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ 一 ３ ， 启 动凋亡 级联 反应 。有 学者 发 现 Ａ ｐ ｏ Ｅ可 降 低
Ｃ ｙ ｔ ｅ释放 ， 抑制 Ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ 一 ３凋 亡 途 径 ， 从 而 发 挥保 护
Ｅ Ｒ Ｋ信 号通 路刺 激神 经干 细 胞并 促 进 其 存 活 。Ｈ ｏ ｅ 等 发 现 Ａ ｐ ｏ Ｅ可 以通 过影 响 Ｎ ＭＤ Ａ 受体 、 促 进 ｃ ａ 内流 进而 激 活 Ｅ Ｒ Ｋ通 路来 发挥 神 经保 护作 用 。 １ ． １ Ａ ｐ ｏ Ｅ及 其基 因多态性 对脊 髓损 伤 修复 的影 响
中枢 神经 的作 用 。殷 成 等 通 过 实 验 发 现 ， 机 械 损 伤后 神经元 合 成 Ａ ｐ ｏ Ｅ增 加 ， 损 伤 的神 经 元 从 外 界 摄取 更 多 外 源 性 Ａ ｐ ｏ Ｅ， 通 过 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶
（ Ｅ Ｒ Ｋ） 途径 诱 导 胶 质 细 胞 合 成 和分 泌 Ａ ｐ ｏ Ｅ增 加 ； 而且 Ａ ｐ ｏ Ｅ ４能够 抑制 神经 生 长锥 的生 长 ， 阻断 Ｅ Ｒ Ｋ 通 路后 这 种 影 响 消 失 。Ｃ ａ ｎ等 发 现 Ａ ｐ ｏ Ｅ通 过
中图分类号 ： Ｒ ６ ４ １ ； １ ： １ ４ ９ ３
文献标志码 ： Ａ
载脂蛋白E基因多态性与散发性老年性痴呆病的关系
载脂蛋白E基因多态性与散发性老年性痴呆病的关系崔天盆;周新;徐红;郑芳【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2000(016)008【摘要】目的: 探讨载脂蛋白E(apoE)外显子4和增强子元件基因多态性与散发性Alzheimer病(AD)的关系.方法: 应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术分别检测apoE外显子4和内含子1内增强子元件(IE1)基因型.结果: (1)ApoE外显子4基因多态性:AD组ε3/4基因型频率(0.381)和ε4等位基因频率(0.226)显著高于对照组(P＜0.05).(2)ApoE IE1基因多态性AD组G/G基因型频率(0.595)显著高于对照组(P＜0.05).(3)有apoE ε4个体患AD风险为无ε4个体的3倍,比值比为2.932,95%可信区间1.379～6.226; G/G基因型个体患AD风险为G/C、C/C个体的2倍,比值比为2.223,95%可信区间1.075～4.599; 经统计分析发现apoE ε4与IE1 G/G呈非常显著性正相关(P＜0.01);排除apoE ε4后发现IE1 G/G与AD发病风险无关.结论: ApoE ε4等位基因是个体发生AD的危险因素,IE1 G/G增加AD发病风险是因其与ε4相关所致.【总页数】3页(P741-743)【作者】崔天盆;周新;徐红;郑芳【作者单位】湖北医科大学第二临床学院检验系,武汉,430071;湖北医科大学第二临床学院检验系,武汉,430071;湖北省恩施州中心医院;湖北医科大学第二临床学院检验系,武汉,430071【正文语种】中文【中图分类】R749.1【相关文献】1.贵州汉族人群载脂蛋白B基因多态性与原发性高血压的关系 [J], 张小曼;陈保林;吴强;俞杉;黄盛文;;;;;;2.载脂蛋白E与老年病,尤与老年性痴呆的关系 [J], 许贤豪;国红3.载脂蛋白E基因多态性与阿尔茨海默病和帕金森病痴呆的作用关系分析 [J], 董翔4.载脂蛋白E基因多态性与阿尔茨海默病和帕金森病痴呆作用关系的研究 [J], 曾湘豫;国汉帮;秦斌;唐蔚青;徐荣;何建新;王抒;许贤豪5.老年性痴呆病人载脂蛋白E基因多态性与淀粉样β蛋白前体表达的关系 [J], 张伟;谭兰;江三多因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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2 ApoE的基因多态性 1975年 U term ann等首先用等电聚焦的方法观
察到 ApoE 基 因位 点 具 有多 态 性。 ApoE 基 因 由 3 597个核苷酸组成, 含有 4 个外显子和 3 个内 含 子。 A poE包括 3种亚型: A po E2、A po E3和 A po E4, 分别有相应的等 位基因编码。其中 A poE3 最 常见 占 78% , 与 CM 和 LDL 的代谢有关; A poE2 占 8% 与 HD L代谢有关; 而 A poE4 占 14 % 则与阿 尔茨海默 病 ( A D )有关 [ 8] 。 3种亚型的基因结构由于碱基序 列上的差异, 造成 ApoE 氨基酸顺序发生 相应的改 变。 A poE3 为基本型, 其肽链的第 112位和 158 位 上的氨基酸分别为半胱氨酸 ( Cys) 和精氨酸 ( A rg) ; A poE2 是在第 158位上的 A rg被 Cys所取代; A poE4 则在第 112位上的 Cys被 A rg所取代。由于这 2个 位点上的 A rg、Cys的多态性, 导致了 3个 A poE等位 基因, 即 E2、E3 和 E4。这 3 个等位基因可组合成 3 种纯合型 ( E4 /E4、E3 /E3、E2 / E2, 分别占 2% 、60% 和 1% ) 表型和 3种杂合型 ( E3 /E4、E2 /E3 和 E2 / E4, 分别 占 22% 、13% 和 2% ) 表型。现在比较 一致的认 识 是: A poE 等位基因频率分布具有年龄、种族和地区 等差异性。 E3 为野生型基因, E2 和 E4 为 突变型基 因, 而后 2种等位基因对血脂有重大影响 [ 9] 。 3 ApoE基因多态性与神经系统疾病
血管性痴呆 ( VD ) 是老年期最常见的痴呆类型 之一。VD 的病因尚不清楚, 其危险因素包括年龄、 高血压、遗传因素、卒中相关因素等。其遗传因素中 有报道常染色体显性遗传的淀粉样变 ) 荷兰型脑出 血和家族性脑血管性脑病, 但很少见。由于 VD 可 预防和治疗, 因此对 VD 的研究备受人们关注。普 遍认为 VD 与 AD 是两类不同性质的疾病, 有着不 同的易感因素和 病理改变。也有研究认为 VD 与 AD 存在一定的关联, A poE4 基因是两者共有的危险 因素, 其机制可能与 A poE4基因使血浆中胆固醇水 平升高, 导致动脉粥样硬化 [ 19, 20] 。推测 A poE4 基因 很可能通过 TC代谢异常加重血管因素造成的脑损 伤并促进认知障 碍进展。提 示对于 VD 患者 检测 A poE 基 因多 态性 及 血 脂 有 可 能 为评 估 其 预 后 及 治 疗提供依据。由于多种因素影 响血管性痴呆 的发 病, 仅用 ApoE 基因型对血管性痴呆进行诊断, 还没 有充分的敏感性和特异性, 但对老龄人群进行 ApoE 基因型分析可作为评估老龄人群痴呆发生危险性的 辅助手段 [ 21 ] 。 3. 4 ApoE基因多态与颅内肿瘤
ApoE 基因多态性与脑梗死相关性机制始终未完全 阐明, 普遍认为 E4 等位基因是脑梗死的遗传易感因 子, EE2 或 E3 保护性作用还存在争议。周君等 [ 16] 研 究表明, 在中国东北汉族人中, 未发现 ApoE 基因多 态性与脑梗死相关, 认为 E2 等位基因降低血浆总 胆固醇和 LDL-C 水平, E4 等位基因升高血浆总胆固 醇和 LDL-C 水平; 进一步探讨 ApoE 基因型对血脂 水平的影响及其与脑梗死之间的关系, 并未发现脑 梗死患者中 ApoE 各基因型与 血浆总胆固醇、三酰 甘油、HDL-C和 LDL-C水平之间存在相关关系。脑 血管疾病与 ApoE 基因多态性相关关系的研究结果 不一致, 可能与病例选择、环境、生活方式和遗传背 景等诸多因素有关, 有必要做针对性的进一步研究, 综合分析。
[ 收稿日期 ] 2008-12-16 [ 修回日期 ] 2009-01-24 [ 基金项目 ] 海南医学院科研基金资助学报项目 ( 0020090071) [ 作者简介 ] 周正艳 ( 1981-) , 男, 湖南岳阳人, 贵阳中医学院与海南医学院联合培养 2006级在读硕士。 [ 通讯作者 ] 苏庆杰, 男, 海南医学院附属医院, Te:l 0898-66528132, Em ai:l hnsqj123@ yahoo. com. cn。
人类 ApoE 主要在肝脏和脑 组织中合成, 在其 他组织包括单核细胞 ( 含巨噬细胞 )、肾上腺、卵巢 颗粒细胞也能合成 A poE。脑中 ApoE 的 mRNA 表 达总量是肝脏的 1 /3, 星形细胞是其主要合成部位。 脑中生成的 ApoE的作用可能是使细胞内的脂类重 新分配而保持脑环境中的胆固醇平衡。脑肿瘤中发 现有高浓度的 ApoE, 推断它可能作为神经胶质细胞 瘤的标记。研究表明, ApoE 对抑制肿瘤细胞增殖亦 有影响, 体外细胞培养显示瘤细胞分泌 ApoE 的量 与肿瘤细胞未分化程度成反比, 应用免疫组织化学 分析法显示 ApoE见于星型细胞瘤和恶性胶质细胞 瘤的瘤细胞中, 而其他颅内肿瘤如神经鞘瘤、少突胶
ApoE 基因位于第 19对染色体长臂上, 是含有 299个氨基酸结合磷脂的糖蛋白, 长 3. 7 kb, 相对分 子质量约为 34 000 D, 富 含精氨酸, 具 有与脂质及 ApoE 受体 (包括 LDL 受体、VLDL 受体及 LDL 受体 相关蛋白 ) 结合的 功能 [ 4] 。 A poE 的二级 结构由 A 螺旋、B片层、C转角和不规则 结构组成, 不规则结 构将 ApoE 分子分为 2个 独立的结构域。 ApoE 氨 基端结构域第 20~ 180 位氨基酸由 4 段 A-螺旋组 成, 具有与脂质和受体结合的功能。 ApoE的羧基端 有 255~ 299个氨基酸, 也具有 结合脂质的功能, 即 ApoE 在血浆胆固醇、三酰甘油的运输及代谢中发挥 重要作 用。主 要 通过 与 LDL 受体、VLDL 受 体及 LDL 受体相关蛋白相互作用而发挥其功能, 是脂类
ApoE 具有多种生物特性, 除了在胆固醇转运方 面的生理 角色, 在动 物实验 和细 胞实验 中还 发现 ApoE 具 有 免 疫 调 节 的 特 性。 2004 年 曾 报 道 过 ApoE 可以抑制 GBS的动物模型 ) 实验性自身免疫 性神经炎 ( ENA ) 的发病 [ 23] 。而且, 有研究已经发现 中枢神经系统脱髓鞘疾病 ) 多发性硬化 ( M S) 患者 CSF 中 A poE 的表达下降 [ 24 ] 。实验发现周围神经系 统脱髓鞘性疾病 ) GBS患者 CSF 中也存在 ApoE 的 降低, 因此, 推测认为, ApoE 属于神经营养因子的一 种, 任何情况下 ApoE 表达水平下降可能影响神经 的营养和修复。 ApoE 与 M S 的关联研究及连锁分 析, 使 M S的遗传学研究又上一阶梯。 ApoE 基因所 编码的 ApoE 蛋白长期以来被认为与中枢和外周神 经组织在病变后的轴索 和髓鞘再生有 关。现已发 现, M S患者 的鞘内 ApoE 合 成减少。 ApoE 基因临 近 19q13染色体区域, 而此区域是一个非 MHC ( 人 类主要组织相容性复合体 ), 但与 M S连锁的区域。 应用参数和非参数进行遗传连锁和关联分析 , 证实 19q13是除 H LA-DR2 抗原 以外 的 M S 易 感位 点。 A poE4 携带者病情严重的可能性更大, 而 A poE2 携 带者病情良好, MRI检查显示了该现象的生物学证 据, 即 A poE4 携带者 病变更 易扩 散, 修复 更差 [ 25 ] 。 携带 A poE4 基因与多发性硬化 ( M S) 病情快速进展 以及后遗症 的严重 程度相关。在 M S 患者 中进行 ApoE 基因的检测, 有助于临 床上给予高 危患者早 期、足量的干预治疗, 为临床治疗方案选择和确立提 供了可靠的依据, 减少或避免疾病的进展, 从最大程 度上减低患者的伤残程度。 4 结语
海南医学院学报 2009, 15( 7 )
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载脂蛋白 E基因多态性与神经系统疾病
周正艳 1, 2综述 , 苏庆杰1, 陈志斌 1 审校
( 1. 海南 医学院附属医院, 海南 海口 570102; 2. 贵阳中医学院, 贵州 贵阳 550002)
代谢和心血管疾病的决定因子 [ 5] 。 A poE 是从血浆 中分离出的一类具有结合和转运脂质功能的特殊蛋 白, 是肝细胞和巨噬细胞合成的功能蛋白 [ 6] 。在神 经系统中, ApoE 参与 胆固醇及磷脂 的动员和再 分 布, 调节脂质代谢、维持胆固醇平衡, 同时也参与神 经系统发育和 损伤后的修复过程 [ 7] 。此外其 对免
周正艳等. 载脂蛋白 E 基因多态性与神经系统疾病 817
质细胞瘤、脉络丛乳头状瘤等瘤细胞中无 A poE, 且 免疫反应 强度与 肿瘤病 变程 度成 反比, 提示 应用 ApoE 免疫反 应将有 助于 胶质 细胞 瘤的 诊断 与分 期 [ 22] 。但胶质瘤的生物学特征不能以单一某种蛋 白或少数几种蛋白来预测, 而要依赖许多种蛋白综 合起来分析。其基因多态性与颅内肿瘤之间的关系 仍有待于进一步研究。 3. 5 ApoE 基因多态与脱髓鞘疾病
[关键词 ] 载脂蛋白 E; 基因多态性; 神经系统疾病 [中图分类号 ] R749. 137( 2009) 07-0815-03
载脂蛋白 E ( Apolipoprotein E, ApoE ) 是 Sho re 等人于 1973年首先发现的, 它主要存在于血浆的某 些脂蛋白内, 是一种直接参与胆固醇代谢的糖蛋白, 通过低密度脂蛋白 ( LDL ) 受体和低密度脂蛋白受体 相关蛋白 ( LRP) 参与机体脂质代谢及调节胆固醇平 衡, 影响成人血脂浓度。 ApoE 参与脑磷脂代谢, 维 持了细胞间脂类的重新分布及胆固醇 内环境的稳 定, 并参与神经的发育及神经细胞损伤后的修复、再 生时的脂质活动以及脂质免疫调节和细胞调节。神 经系统疾病是遗传与环境因素共同作用的多因素复 杂疾病, 其基因变异与神经系统疾病的相关性研究 是近年来的研究热点。国内、外学者对 ApoE 在神 经系统中的作用进行了大量的研究, 发现其参与神 经系统许多病理、生理过程, 可能与神经系统变性疾 病、脑血管疾病、血管性痴呆、水肿性损伤等多种疾 病相关 [ 1-3] 。本文综述了 A poE 的结构功能、基因多 态性及 ApoE 与神经系统疾病的关系。 1 ApoE的结构与功能