脂质体阿霉素简介
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新型蒽环类药物-脂质体阿霉素在淋巴瘤的应用
传统蒽环类药物概述--心脏毒性分类
蒽环类的药 物心脏毒性
Байду номын сангаас急性 慢性
发生在给药后的几小时或几天内 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭
发生在化疗的1年内
表现为左心室功能障碍，最终导致心衰
迟发性
发生在化疗后数年
表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
• 慢性及迟发性心脏毒性与累积剂量正相关
treatment for multiple relapses in 23 patients. combination with MOPP n = 10; GVD n=11, BEACOPP
The dose given was a fixed dose at 60 mg every 21 n = 2, VELBE n = 1 for a median of six cycles (range 3–
20
21 Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008(8): 21-32
脂质体阿霉素在淋巴瘤中的应用
22
恶性淋巴瘤流行病学
NHL的发病率
年间
发病率
1988-1992年
2-5/10 万
1993-1997年
3-6/10 万
1997-2012年
6.68/10万
➢发病率增高多见于60-70岁患者 ➢老年NHL 患者可能患有严重的合并症（如冠心病、糖尿病等），
2年EFS：65.5% 2年OS：68.5%
Leukemia & Lymphoma 2006
TTP: 26 月 中位生存期 32 月
Anticancer Res 2002
脂质体阿霉素副作用小
目前设计的临床研究 旨在试 验脂质体阿霉 素
,
的安全 性
而
不
是
提
供
其
临床
效
能
的
.
资料
为 了研制一种治疗用
,
药
E r b a m o nt 及 L i p OS 。-
m e 公 司 于 1 98 8 年秋季在 欧洲 扩大脂质 体技 术公 司 的
.
方荆临床试验
相洪琴译 自B i o N e , 5
8 ( 2 1) :
的
成
绩
而
不
是
他
们
的
身
体健
.
康
无疑必须尽快采取 步
魏来约束少数 医生 在边缘进行的这些活动 , 即在许可
的高度专 业训 练中使运动医学处 于 一个被承认的团体
.
的保 护伞下
林密译自L a n e e t l (8 6 1 1 ): 6 1 S e p 19 8 后横校
;、 ō|||
、卜
、.
一川 .
脂质体阿霉素副作 用 小
一 J 、
副作 用 (恶 心
呕 吐 和脱发 )的发生率有 所减少 .
阿 霉素被广泛 用于 治疗各种实体瘤 , 除 此之 外还
用 于 治 疗多种 白血病 及 淋巴 瘤 .
,
然而
在 各剂型 给药
中 , 阿 霉 素最 大安全 总 剂里 受慢性 心脏 毒性 的 限 制 .
过去几 年 的动物实验研究表 明, 脂质 体胶囊阿 霉
.
则增加肝和 前列 腺癌的 发病率 临床研 究证 明这些药
物 的效 果得不 到结论 ( 大部分是 因 为难 于做 出合 乎 道
脂质体阿霉素简介
物
脂质体阿霉素的毒性问题 提高脂质体阿霉素的稳定性 脂质体阿霉素的靶向性研究 脂质体阿霉素与其他药物的联合应用
汇报人：
关系：安全性和有效性并存，脂质体阿霉素在保证安全性的同时，也具有高效的治疗效果。 注意事项：在使用脂质体阿霉素时，仍需密切关注不良反应的发生，及时采取措施确保安全 性。
严格掌握适应症：只有 当脂质体阿霉素的潜在 益处大于潜在风险时才 使用
正确选择剂量和用药途 径：按照医生推荐的剂 量和用药途径使用，避 免超量或用药途径不当
脂质体阿霉素的给药方式包括静脉注射和瘤内注射 剂量范围通常为10-50mg/m2，具体取决于患者的体重和病情 给药频率通常为每3-4周一次 疗效评价主要通过肿瘤大小的变化和患者症状的改善来评估
肿瘤缓解率：脂质体阿霉素治疗后的肿瘤缩小或消失的比例 生存期：患者接受治疗后生存时间的延长 安全性：治疗过程中不良反应的发生率及严重程度 耐受性：患者对药物的接受程度和依从性
密切监测不良反应：在使 用过程中，应密切监测患 者的生命体征和不良反应， 及时采取措施减轻或控制 不良反应
遵循用药指导原则：遵 循医生或药师的建议， 不要自行调整剂量或改 变用药途径
脂质体阿霉素的研究已经取得了重要进展，目前已经进入临床试验阶段。
脂质体阿霉素的疗效和安全性得到了广泛认可，为肿瘤治疗提供了新的选择。
在制备过程中，要保证使用的设备和器具的清洁和干燥，以免对药物造成污染和影响。
抑制肿瘤细 胞生长
增强化疗药 物疗效
诱导肿瘤细 胞凋亡
降低化疗药 物毒性
脂质体阿霉素通过 与肿瘤细胞结合， 将药物有效成分导 入肿瘤细胞内部
抑制肿瘤细胞DNA 的合成和复制，诱 导肿瘤细胞凋亡
增强机体免疫功 能，提高抗肿瘤 能力
脂质体阿霉素的毒性问题 提高脂质体阿霉素的稳定性 脂质体阿霉素的靶向性研究 脂质体阿霉素与其他药物的联合应用
汇报人：
关系：安全性和有效性并存，脂质体阿霉素在保证安全性的同时，也具有高效的治疗效果。 注意事项：在使用脂质体阿霉素时，仍需密切关注不良反应的发生，及时采取措施确保安全 性。
严格掌握适应症：只有 当脂质体阿霉素的潜在 益处大于潜在风险时才 使用
正确选择剂量和用药途 径：按照医生推荐的剂 量和用药途径使用，避 免超量或用药途径不当
脂质体阿霉素的给药方式包括静脉注射和瘤内注射 剂量范围通常为10-50mg/m2，具体取决于患者的体重和病情 给药频率通常为每3-4周一次 疗效评价主要通过肿瘤大小的变化和患者症状的改善来评估
肿瘤缓解率：脂质体阿霉素治疗后的肿瘤缩小或消失的比例 生存期：患者接受治疗后生存时间的延长 安全性：治疗过程中不良反应的发生率及严重程度 耐受性：患者对药物的接受程度和依从性
密切监测不良反应：在使 用过程中，应密切监测患 者的生命体征和不良反应， 及时采取措施减轻或控制 不良反应
遵循用药指导原则：遵 循医生或药师的建议， 不要自行调整剂量或改 变用药途径
脂质体阿霉素的研究已经取得了重要进展，目前已经进入临床试验阶段。
脂质体阿霉素的疗效和安全性得到了广泛认可，为肿瘤治疗提供了新的选择。
在制备过程中，要保证使用的设备和器具的清洁和干燥，以免对药物造成污染和影响。
抑制肿瘤细 胞生长
增强化疗药 物疗效
诱导肿瘤细 胞凋亡
降低化疗药 物毒性
脂质体阿霉素通过 与肿瘤细胞结合， 将药物有效成分导 入肿瘤细胞内部
抑制肿瘤细胞DNA 的合成和复制，诱 导肿瘤细胞凋亡
增强机体免疫功 能，提高抗肿瘤 能力
脂质体阿霉素的临床应用
抗肿瘤药物心血管事件发生率
2016 ESC Position Paper on cancer treatmentsand cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for PracticeGuidelines
聚乙二醇化修饰的意义
普通脂质体多柔比星
•常规脂质体 结构特点
•平均粒径180nm
聚乙二醇化脂质体（多美素） •聚乙二醇化修饰的脂质体 •平均粒径90nm
•被网状内皮系统摄取
药代特点
•血浆半衰期短 •在血液循环中稳定性差
•不具有肿瘤组织靶向性
•不被网状内皮系统摄取 •血浆半衰期长：>55小时 •在血液循环中稳定性高，接近98%以脂质体包裹形 式存在 •具有肿瘤组织靶向性
多美素®半衰期和循环时间长
PLD聚乙二醇亲水性表面防止循环蛋白质和双层脂质体之间的相互作用，确保药物在血浆中 的稳定性，促使药物活性成分的缓慢释放。从而使其渗透入肿瘤组织的机会大大增加，并保 证较长的药物暴露时间。半衰期可以达到55-70H
Gabizon A, et al. Cancer Res. 1994;54:987-992
27
2.3-13 <1
1.7-20.1 1.6-4 07-1.2
2.7-19 7-11 4-8 2-4 0.2-2.7 0.2-1.5
1
11-25 2-5
<1 <1
药物治疗相关的左心室功能不全
化疗相关的心血管毒性
• 多柔比星累计剂量达到700mg/㎡时，发生率 18-48%
• 异环磷酰胺较低，发生率为0.5% • 紫杉醇普遍较低，发生率<1% • 脂质体蒽环可以达到较高的累积剂量而不增
聚乙二醇脂质体阿霉素的研究进展
高 脑 内接种 纤 维组 织 细 胞 瘤 的 大 鼠注 射 Ｐ Ｌ Ｄ后 ４ ８
小 时肿 瘤 内药物 浓度 比用阿 霉 索 高 ｌ ４倍 ， １ ２ ０小 时 后
、
组 成
聚 乙 二 醇 脂 质 体 的 配 方 是 氢 化 大 豆 磷 脂 酰 胆 碱 加
仍高 ９倍 ］ 。 显然 ， Ｐ Ｌ Ｄ 远 比阿 霉 索 容 易进 入 颅 内肿 瘤 。在ｌ 临床试 验 中 ． 乳 腺癌 和非 小 细 胞 肺 癌 患 者 注 射
Ｐ Ｌ Ｄ或阿 霉 索 后 ． 用Ｐ Ｌ Ｄ 者 肿 瘤 内 药 物 峰 值 浓 度 是 用
胆 固醇 及聚 乙二 醇 一 磷 脂 酰 乙 醇 胺 ＝这 种 脂 质 体 与早 期 应用 的脂 质体 的 不 同之 处 是脂 质 双层 上连接 有 聚乙
二 醇 大 量 的 聚 己 二 醇 基 圃 在 脂 质 体 周 围 产 生 空 间 屏
１ ７ Ｍ ｉ ｌ Ｌ ｅ ｒ ＡＣ ｗｈ ［ ｔ ｌ ￣ ｋ ｅ ｒ １ Ｔｈｌ ｂ ￣ ｕ ｌ ｔ Ａ ｅ ｔ
１ ９ ９ ７ （ ２） 。 ２１ １～ ２１ ８ Ｊ Ｃ！ ｉ ｎ ｐ １ １ … ｃ ｄ
三、 药效 学 Ｐ Ｌ Ｄ亦改 变了阿 霉 紊 的药 效 学 性 质。 研 充 表 明 ， 在 多种 动物 肿 瘤及 人 体肿 瘤 移 植 模 型 中 ． Ｐ Ｌ Ｄ 的抗 肿 瘤 活性 比阿 霉 紊和 脂质 体阿 霉 紊都 强。如 脑部 接种 恶 性 肉瘤 的太 鼠 ． 于 接种 后第 ６天 和第 １ １天 分别 静脉 注 射 Ｐ Ｌ Ｄ、 其平均 存 活时 阿分 别 比不 给 药 的 对 照 大 鼠延 Ｉ 圭６ ５ ％和 ６ ８ ％． 而 第 ６天 静脉 注 射阿霉 紊 大 鼠平均 存 活 时 间仅 比对 照 大 鼠延 长 ３ ５ ％， 接 种 后 第 儿 天 给 阿 霉 紊的 太 鼠则无 效 ｌ 。在 接种 Ｍ－ １ ０ ９肺 癌 的 小 鼠中 ， 用 ＰＬ Ｄ后 的存 活时 间比用 脂质 体阿 霉紊 显著延 长 ｌ 。
脂质体阿霉素技术简介
PC(EPC,HSPC,DSPC,DMPC,POPC) PG（DSPG,DMPG），PI， PS DOTAP
DSPE-PEG(2000)， DSPE-PEG(5000),DSPE-PEG-
Maleimide
胆固醇
其它辅剂
中性磷脂化学结构
18:0 PC (DSPC) 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
硫酸长春新碱脂质体（Marqibo® ，美国Talon公司，2012） 阿胞糖苷+正定霉素脂质体(VYXEOS® ，Celator制药，2016.3）
国内 紫杉醇脂质体(力扑素®, 南京思科药业,2003) 盐酸多柔比星脂质体（立幸®,常州金远药业制造有限公司） 盐酸多柔比星脂质体(里褒多®,上海复旦张江生物医药股份有限公司) 盐酸多柔比星脂质体(多美素®, 石药集团有限公司) 两性霉素B脂质体(锋克松®,上海新先锋药业有限公司低 药物毒性
脂质体
提高 药物疗效
降低药物不良反应 提高患者生活质量
患者
挽救或显著延长 癌症患者的生命
脂质体药物的优势
降低毒副作用 提高疗效 靶向性 药物稳定和保护 增加血药物浓度&半衰期 药物缓释作用 组织分布可控性 增加药物溶解
主要质量控制指标
平均粒径和分布 药物包裹率 药物释放率（vitro) 溶血磷脂含量 磷脂氧化值 磷脂含量及比例; 磷脂与胆固醇比例 残留溶剂 渗透压 含量、有关物质、pH值 无菌、热原等
D D Lasic Carl Alving（脂质体免疫） Leaf Huang （基因治疗载体） Teresa M. Allen/Christopher C. Benz/ Demetrios
Papahadjopoulos (抗体/主动靶向脂质体）
DSPE-PEG(2000)， DSPE-PEG(5000),DSPE-PEG-
Maleimide
胆固醇
其它辅剂
中性磷脂化学结构
18:0 PC (DSPC) 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
硫酸长春新碱脂质体（Marqibo® ，美国Talon公司，2012） 阿胞糖苷+正定霉素脂质体(VYXEOS® ，Celator制药，2016.3）
国内 紫杉醇脂质体(力扑素®, 南京思科药业,2003) 盐酸多柔比星脂质体（立幸®,常州金远药业制造有限公司） 盐酸多柔比星脂质体(里褒多®,上海复旦张江生物医药股份有限公司) 盐酸多柔比星脂质体(多美素®, 石药集团有限公司) 两性霉素B脂质体(锋克松®,上海新先锋药业有限公司低 药物毒性
脂质体
提高 药物疗效
降低药物不良反应 提高患者生活质量
患者
挽救或显著延长 癌症患者的生命
脂质体药物的优势
降低毒副作用 提高疗效 靶向性 药物稳定和保护 增加血药物浓度&半衰期 药物缓释作用 组织分布可控性 增加药物溶解
主要质量控制指标
平均粒径和分布 药物包裹率 药物释放率（vitro) 溶血磷脂含量 磷脂氧化值 磷脂含量及比例; 磷脂与胆固醇比例 残留溶剂 渗透压 含量、有关物质、pH值 无菌、热原等
D D Lasic Carl Alving（脂质体免疫） Leaf Huang （基因治疗载体） Teresa M. Allen/Christopher C. Benz/ Demetrios
Papahadjopoulos (抗体/主动靶向脂质体）
脂质体阿霉素简介
6
里葆多®简介
里葆多® （LIBOD）即盐酸多柔比星脂质体注
射液，又称为聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD，
Pegylated Liposomal Doxorubicin）是一种采用
先进的隐形脂质体技术包封，具有被动靶向特性
的多柔比星新剂型，用于传统蒽环类药物（多柔
比星、表柔比星、吡柔比星）的更新换代，在肿
大单室脂质体（LUV）：粒径小于200nm~ 1000nm的 单室脂质体
多室脂质体（MUV）：粒径在1μm~5μm
完整ppt
4
脂质体的结构
药物
磷脂双分子层
Lipid Membrane
完整ppt
5
脂质体药物传输系统的优势
由磷脂在水中自发形成，制备工艺相对简单
在人体内具有无毒、无免疫原性，可降解、缓释等特点
延长循环时间
• 药物在到达肿瘤组织前保持脂 质体形态
Serum Proteins
完整ppt
药物不断向肿瘤组织富集
9
里葆多®能向肿瘤组织靶向性富集
肿瘤组织血管内皮
正常血管内皮
From: Hashizume et al, Am J Path 156, 1363 (2000)
完整ppt
10
里葆多®能向肿瘤组织靶向性富集
不能通过正常血管内皮间隙 （≤40nm）到达正常组织 85-100nm均匀超微粒径
血浆中93%-98%的多柔比星 以脂质体形式存在，在抵达 肿瘤组织后才释放。
高相变温度磷脂双分子膜
显著降低心脏毒性和脱发、 骨髓抑制等不良反应 最大累积剂量＞950mg/m2
多柔比星
靶向性地通过肿瘤新生血管 内皮间隙（≥500nm）到达肿 瘤组织
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识
柔红霉素（DNR） 600 mg/m2
去甲氧柔红霉素（IDA） 93 mg/m2
阿克拉霉素（ACM） 2000mg（ 用过ADM < 800mg ）
米托蒽醌（MIT） 160 mg/m2
（用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058
蒽环类 药物
1. 急性、亚急性 心脏损伤
心脏 毒性
临床 表现
2. 慢性心脏损伤
（不可逆）
3. 迟发性心脏损伤 （不可逆）
蒽环类药物的最大累积剂量
蒽环类药物
推荐最大累积剂量
阿霉素（ADM） 450 mg/m2
（放射或合并用药，< 350-400 mg/m2）
表阿霉素（EPI） 900mg/m2（用过ADM，< 800 mg/m2）
▪ N = 30
第1周期），之后周期在治疗前使用
主要研究终点:
反应率
Zaja et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 (abst 6687)
含PLD的CHOP方案总缓解率可达76%
F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 – 2180
mg/m2
(G)
长春瑞滨 15 mg/m2 – 20 mg/m2 (V) 第1和第8天Q3W
2 - 6 疗程 *
*有反应的患者允许在 2 疗程以后停药以进 行造血干细胞移植
主要研究终点:
最大耐受剂量, 反应率, 安全性
Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):10719.
脂质体阿霉素培训
的疗效
卵巢癌
初治：CP（卡铂+紫杉醇） 12月以上复发（铂类敏感）： CP（卡铂+紫杉醇） 6-12月内复发（铂类部分敏感）： CP（卡铂+紫杉醇） 6月以内复发（铂类耐药）紫杉醇/脂质体阿霉素/吉西他滨/拓扑替康 CD（卡铂+立幸）与CP相比可延长PFS（无进展生存期）
肿瘤常见概念
100%
50% *O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449 and Keller et al. J Clin Oncol. 2004;22:3893-3901.
Koo et al. Proc ASCO. 2002;21:264b. Abstract 2876.
O H3C
O
OH O
O H3C
NH2 RR32
Epitubicin （表柔比星） R1=R2=-OH R3=-H
作用机制为：主要通过嵌入 DNA 碱基对之间并与其
紧密结合，从而阻止其复制，干扰 RNA 转录过程， 抑制肿瘤细胞增殖。
易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分 解。
抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤， 乳腺癌等实体瘤。
阿克拉霉素（ACM） 2000mg（ 用过ADM < 800mg ）
米托蒽醌（MIT） 160 mg/m2
（用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
蒽环类药物的心脏毒性:
急性/亚急性
心脏毒性
• 发生于用药时或 用药后几小时至 几天
过190
平均粒径90nm 最大粒径不超
过190
卵巢癌
初治：CP（卡铂+紫杉醇） 12月以上复发（铂类敏感）： CP（卡铂+紫杉醇） 6-12月内复发（铂类部分敏感）： CP（卡铂+紫杉醇） 6月以内复发（铂类耐药）紫杉醇/脂质体阿霉素/吉西他滨/拓扑替康 CD（卡铂+立幸）与CP相比可延长PFS（无进展生存期）
肿瘤常见概念
100%
50% *O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449 and Keller et al. J Clin Oncol. 2004;22:3893-3901.
Koo et al. Proc ASCO. 2002;21:264b. Abstract 2876.
O H3C
O
OH O
O H3C
NH2 RR32
Epitubicin （表柔比星） R1=R2=-OH R3=-H
作用机制为：主要通过嵌入 DNA 碱基对之间并与其
紧密结合，从而阻止其复制，干扰 RNA 转录过程， 抑制肿瘤细胞增殖。
易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分 解。
抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤， 乳腺癌等实体瘤。
阿克拉霉素（ACM） 2000mg（ 用过ADM < 800mg ）
米托蒽醌（MIT） 160 mg/m2
（用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
蒽环类药物的心脏毒性:
急性/亚急性
心脏毒性
• 发生于用药时或 用药后几小时至 几天
过190
平均粒径90nm 最大粒径不超
过190
脂质体阿霉素
阿霉素是临床常用的蒽环类抗肿瘤药物，是卵巢癌的一线用药之一。
如果将其直接作为制剂给药，阿霉素在杀伤肿瘤细胞的同时，会产生明显的毒副作用，如: 骨髓抑制、心脏损害、恶心、呕吐等，使其临床应用受到很大限制。
通过将药物装载到脂质体内部，不但可防止阿霉素在体内运转过程中过早地失活，而且减少了阿霉素对正常组织的毒性，一定程度上减少了其毒副作用。
尽管如此，由于材料、设备及技术方面的限制，目前脂质体阿霉素本身还存在药物易渗漏、稳定性差和储存期限短等问题。
而且，由于其脂质体阿霉素在进入机体后会被内皮网状系统（RES）中的巨噬细胞迅速清除[1]，使其药效并没有显著提高。
研究发现，与单独的阿霉素氯化钠注射液相比，脂质体阿霉素对乳腺肿瘤模型核骨髓白血病细胞的治疗效果均无明显提高差异[2]。
此外，脂质体阿霉素本身缺乏肿瘤靶向性，在体内呈全身分布，仍给患者正常的机体组织产生很大的毒副作用[3]。
因此，开发安全、长效、稳定的阿霉素缓释制剂具有重要的研究意义。
[1] Ian Vaage, Emilio Barbera'-Guillem, Robert Abra, Anthony Huang, Peter Working. Tissue Distribution and Therapeutic Effect of Intravenous Free or Encapsulated Liposomal Doxorubicin on Human Prostate Carcinoma Xenografts. Cancer, 2006, 73:1478–1484[2] Alberto Gabizon, Rut Isacson, Eugene Libson, Bella Kaufman, et al. Clinical studies of liposome-encapsulated doxorubicin. Acta Oncologica, 1994, 33: 779-786.[3] Kevin J. Harrington1, Sima Mohammadtaghi, Paul S. Uster, Daphne Glass, A. Michael Peters, Richard G. Vile, and J. Simon W. Stewart. Effective Targeting of Solid Tumors in Patients With Locally Advanced Cancers by Radiolabeled Pegylated Liposomes. Clin Cancer Res. 2001, 7:243-254。