脂质体阿霉素技术简介
新型蒽环类药物-脂质体阿霉素在淋巴瘤的应用
传统蒽环类药物概述--心脏毒性分类
蒽环类的药 物心脏毒性
Байду номын сангаас急性 慢性
发生在给药后的几小时或几天内 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭
发生在化疗的1年内
表现为左心室功能障碍，最终导致心衰
迟发性
发生在化疗后数年
表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
• 慢性及迟发性心脏毒性与累积剂量正相关
treatment for multiple relapses in 23 patients. combination with MOPP n = 10; GVD n=11, BEACOPP
The dose given was a fixed dose at 60 mg every 21 n = 2, VELBE n = 1 for a median of six cycles (range 3–
20
21 Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008(8): 21-32
脂质体阿霉素在淋巴瘤中的应用
22
恶性淋巴瘤流行病学
NHL的发病率
年间
发病率
1988-1992年
2-5/10 万
1993-1997年
3-6/10 万
1997-2012年
6.68/10万
➢发病率增高多见于60-70岁患者 ➢老年NHL 患者可能患有严重的合并症（如冠心病、糖尿病等），
2年EFS：65.5% 2年OS：68.5%
Leukemia & Lymphoma 2006
TTP: 26 月 中位生存期 32 月
Anticancer Res 2002
《透明质酸修饰共载阿霉素和紫杉醇脂质体的构建及体外抗肿瘤活性评价》
《透明质酸修饰共载阿霉素和紫杉醇脂质体的构建及体外抗肿瘤活性评价》一、引言随着生物医药技术的不断发展，新型药物传递系统的研究与应用逐渐成为肿瘤治疗领域的研究热点。
其中，脂质体作为一种重要的药物传递载体，因其良好的生物相容性、低免疫原性和可调控的释放特性，在抗肿瘤药物传递中具有广泛的应用前景。
本文旨在构建一种透明质酸修饰的共载阿霉素和紫杉醇脂质体，并对其体外抗肿瘤活性进行评价。
二、材料与方法1. 材料（1）阿霉素、紫杉醇：购自XXX制药公司；（2）脂质体材料：磷脂、胆固醇等；（3）透明质酸：购自XXX生物科技有限公司；（4）细胞株：人乳腺癌细胞株MCF-7。
2. 方法（1）脂质体制备：采用薄膜分散法，将阿霉素和紫杉醇与磷脂、胆固醇等材料混合，制备成脂质体；（2）透明质酸修饰：将透明质酸与脂质体进行化学反应，制备出透明质酸修饰的脂质体；（3）体外抗肿瘤活性评价：将MCF-7细胞分别与共载阿霉素和紫杉醇的透明质酸修饰脂质体共培养，观察细胞生长情况，评价其抗肿瘤活性。
三、实验结果1. 脂质体制备及表征成功制备出共载阿霉素和紫杉醇的脂质体，其粒径分布均匀，且具有良好的稳定性。
通过透射电镜观察，脂质体呈现典型的双层膜结构。
2. 透明质酸修饰效果透明质酸的修饰使脂质体表面带有负电荷，提高了脂质体的稳定性和细胞膜的亲和力，有利于药物的有效传递。
3. 体外抗肿瘤活性评价将MCF-7细胞与共载阿霉素和紫杉醇的透明质酸修饰脂质体共培养后，发现细胞生长受到明显抑制，表明该脂质体具有良好的抗肿瘤活性。
通过对比不同浓度的脂质体对细胞的抑制率，发现随着浓度的增加，细胞的抑制率也逐渐提高。
四、讨论本研究成功构建了透明质酸修饰的共载阿霉素和紫杉醇脂质体，并对其体外抗肿瘤活性进行了评价。
实验结果表明，该脂质体具有良好的稳定性和抗肿瘤活性，有望成为一种有效的肿瘤治疗药物传递系统。
透明质酸的修饰提高了脂质体的稳定性和细胞膜的亲和力，有利于药物的有效传递。
脂质体阿霉素简介
脂质体阿霉素的毒性问题 提高脂质体阿霉素的稳定性 脂质体阿霉素的靶向性研究 脂质体阿霉素与其他药物的联合应用
汇报人：
关系：安全性和有效性并存，脂质体阿霉素在保证安全性的同时，也具有高效的治疗效果。 注意事项：在使用脂质体阿霉素时，仍需密切关注不良反应的发生，及时采取措施确保安全 性。
严格掌握适应症：只有 当脂质体阿霉素的潜在 益处大于潜在风险时才 使用
正确选择剂量和用药途 径：按照医生推荐的剂 量和用药途径使用，避 免超量或用药途径不当
脂质体阿霉素的给药方式包括静脉注射和瘤内注射 剂量范围通常为10-50mg/m2，具体取决于患者的体重和病情 给药频率通常为每3-4周一次 疗效评价主要通过肿瘤大小的变化和患者症状的改善来评估
肿瘤缓解率：脂质体阿霉素治疗后的肿瘤缩小或消失的比例 生存期：患者接受治疗后生存时间的延长 安全性：治疗过程中不良反应的发生率及严重程度 耐受性：患者对药物的接受程度和依从性
密切监测不良反应：在使 用过程中，应密切监测患 者的生命体征和不良反应， 及时采取措施减轻或控制 不良反应
遵循用药指导原则：遵 循医生或药师的建议， 不要自行调整剂量或改 变用药途径
脂质体阿霉素的研究已经取得了重要进展，目前已经进入临床试验阶段。
脂质体阿霉素的疗效和安全性得到了广泛认可，为肿瘤治疗提供了新的选择。
在制备过程中，要保证使用的设备和器具的清洁和干燥，以免对药物造成污染和影响。
抑制肿瘤细 胞生长
增强化疗药 物疗效
诱导肿瘤细 胞凋亡
降低化疗药 物毒性
脂质体阿霉素通过 与肿瘤细胞结合， 将药物有效成分导 入肿瘤细胞内部
抑制肿瘤细胞DNA 的合成和复制，诱 导肿瘤细胞凋亡
增强机体免疫功 能，提高抗肿瘤 能力
【2017年整理】脂质体和阿霉素的分离LipsomeADM
脂质体的组成和结构磷脂类：包括天然磷脂和合成磷脂二类。
磷脂的结构特点为一个磷酸基和一个季铵盐基组成的亲水性基团，以及由两个较长的烃基组成的亲脂性基团脂质体（liposome）是一种人工膜。
在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25~1000nm不等。
脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部生物学定义：当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，称为脂质体。
药剂学定义脂质体 (liposome): 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。
磷脂是构成脂质体的主要化学成分，其中最具有代表性的是卵磷脂。
卵磷脂主要来自蛋黄和大豆，制备成本低，性质稳定，属于中性磷脂。
磷脂酰胆碱是形成许多细胞膜的主要成分，也是制备脂质体的主要原料。
胆固醇也是脂质体另一个重要组成成分，它是许多天然生物膜的重要成分，本身并不形成膜结构，但是能够以1:1甚至2:1的摩尔比插入磷脂膜中。
加入胆固醇可以改变脂膜的相变温度，从而影响膜的通透性和流动性。
因此胆固醇具有稳定磷脂双分子膜的作用。
脂质体的分类按脂质体的结构和粒径分类o单室脂质体: 药物溶液仅仅被一层类脂双分子层膜包裹。
根据直径大小，单室脂质体又可以分为小单室脂质体和大单室脂质体。
o多室脂质体：又称多层脂质体是药物溶液被几层脂质双分子层所隔开形成的不均匀聚集体。
o多相脂质体：指的是以单室或者多室脂质体为主，包含少量油包水或水包油型乳剂的多相分散体系。
∙按脂质体性能分类o一般脂质体o特殊性能脂质体：包括热敏脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等∙按脂质体电荷性分类o中性脂质体：脂材为卵磷脂等中性磷脂，表面不带电荷的脂质体。
o负电性脂质体：在脂材中掺入磷脂酰丝氨酸等酸性磷脂，脂膜带负电荷的脂质体。
脂质体阿霉素的临床应用
抗肿瘤药物心血管事件发生率
2016 ESC Position Paper on cancer treatmentsand cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for PracticeGuidelines
聚乙二醇化修饰的意义
普通脂质体多柔比星
•常规脂质体 结构特点
•平均粒径180nm
聚乙二醇化脂质体（多美素） •聚乙二醇化修饰的脂质体 •平均粒径90nm
•被网状内皮系统摄取
药代特点
•血浆半衰期短 •在血液循环中稳定性差
•不具有肿瘤组织靶向性
•不被网状内皮系统摄取 •血浆半衰期长：>55小时 •在血液循环中稳定性高，接近98%以脂质体包裹形 式存在 •具有肿瘤组织靶向性
多美素®半衰期和循环时间长
PLD聚乙二醇亲水性表面防止循环蛋白质和双层脂质体之间的相互作用，确保药物在血浆中 的稳定性，促使药物活性成分的缓慢释放。从而使其渗透入肿瘤组织的机会大大增加，并保 证较长的药物暴露时间。半衰期可以达到55-70H
Gabizon A, et al. Cancer Res. 1994;54:987-992
27
2.3-13 <1
1.7-20.1 1.6-4 07-1.2
2.7-19 7-11 4-8 2-4 0.2-2.7 0.2-1.5
1
11-25 2-5
<1 <1
药物治疗相关的左心室功能不全
化疗相关的心血管毒性
• 多柔比星累计剂量达到700mg/㎡时，发生率 18-48%
• 异环磷酰胺较低，发生率为0.5% • 紫杉醇普遍较低，发生率<1% • 脂质体蒽环可以达到较高的累积剂量而不增
脂质体阿霉素对淋巴瘤抑制模型的治疗效果
巾国现代医药杂志２００９年１１月第ｌｌ卷第ｌｌ期ＭＭＪＣ，Ｎｏｖ２００９，Ｖ０ｌ１ｌ，Ｎｏ．１１生理盐水对照没有差别。
４周治疗结束后生理盐水和单纯脂质体组之间没有显著差别，两组裸鼠均ｍ现肿瘤过度生长造成的恶液质，状态很差，肿瘤体积与两组给药组均有显著性差异。
两组给药组之间肿瘤大小有统计学差异．见表１及图ｌ。
脂质体阿霉素组肿瘤体积明显小于单纯阿霉素组（Ｐ＜０．０５）。
表１种植肿瘤处理后体积变化（ｃｍ３）与对照组相比．Ｐ＜０．０５；脂质体组与普通阿霉素相比，”Ｐ＜０．０５圈ｌ各组裸鼠治疗后肿瘤增长情况３讨论自从１９６５年Ｂａｎｇｈａｍ发现脂质体后，１９７１年Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ和Ｒｙｍｅｎ首次报道将脂质体作为药物载体．上世纪７０年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体１４１。
实现对瘤体的靶向治疗。
由于脂质体包埋药物具有以下特点：①体内可被生物降解，免疫原性小；②水溶和脂溶性药物都可包埋运载，药物缓释，药效持续时间长；③通过细胞内吞融合作用，脂质体可直接将药物送人细胞内。
避免使用高浓度游离药物从而降低不良反应；④正常组织毛细血管壁完整，大部分的脂质体不能渗透。
而肿瘤生长部位毛细血管的通透性增加，使脂质体阿・７ｌ・霉素聚集量增加。
并由于阿霉素的缓释，直接用于肿瘤部位。
增加了治疗效果阁，其在淋巴瘤治疗方面有诸多优势：淋巴细胞对放射性较敏感，淋巴瘤细胞较其它实体瘤细胞更易与脂质体结合．脂质体阿霉素进入体循环后主要被网状内皮系统（ｒｅｔｉｅｕｌｏｅｎ．ｄｏｔｈｅｌｉａｌｓｙｓｔｅｍ，ＲＥＳ）中的白细胞、单核细胞及巨噬细胞吞噬。
这对于ＲＥＳ肿瘤的治疗有特殊的意义１６１，使得脂质体抗肿瘤药物在非实体瘤以及血液系统肿瘤更具有靶向性，而对淋巴瘤之外的组织或细胞损伤较小川。
我们的实验中使用了经典的淋巴瘤肿瘤细胞系种植动物模型．给与脂质体包被阿霉素和普通阿霉素治疗。
结果显示，两组在副作用上没有显著差别，治疗早期两组的肿瘤体积也没有显著的区别，但是在４周治疗完成后脂质体阿霉素组明显比普通阿霉素对肿瘤的抑制率要高，这提示．脂质体包被后更有利与药物局部的聚集和抵抗集体的生物降解。
两种阿霉素脂质体DOXIL与MYOCET的比较（一）
两种阿霉素脂质体DOXIL与MYOCET的比较（一）真诚待人用心做事——艾韦特
DOXIL与Myocet都是阿霉素（多柔比星）的脂质体制剂，二者差别很大，无论是配方还是临床应用。
在此将陆续为大家介绍，首先从药品说明书看临床使用方法。
上市地区批准适应症用法用量
DOXIL 1995年首
次获批，
现已经在
欧、美、
亚等多个
国家上市可作为ADIS相关卡波
氏瘤、乳腺癌、卵巢癌
的一线治疗药物
乳腺癌和卵巢癌：剂量
为50mg/m2，每4周用
药一次，至少四周为一
疗程。
卡波氏瘤：20mg/m2，
每三周用药一次，至缓
解。
多发性骨髓瘤：硼替佐
米三周疗程的第四天给
药20mg/m2。
Myocet 2001年在
欧洲上
市，然而
该产品在
美国的临
床试验一
直没能通
过FDA的
认可，因
此迟迟未
能在欧洲
之外的区
域上市。
适应症为AIDS相关卡
波氏瘤，以及与环磷酰
胺合用治疗转移性乳腺
癌
乳腺癌：与环磷酰胺合
用，初始计量为60-75
mg/m2，每3周用药一
次，。
脂质体阿霉素培训
卵巢癌
初治：CP（卡铂+紫杉醇） 12月以上复发（铂类敏感）： CP（卡铂+紫杉醇） 6-12月内复发（铂类部分敏感）： CP（卡铂+紫杉醇） 6月以内复发（铂类耐药）紫杉醇/脂质体阿霉素/吉西他滨/拓扑替康 CD（卡铂+立幸）与CP相比可延长PFS（无进展生存期）
肿瘤常见概念
100%
50% *O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449 and Keller et al. J Clin Oncol. 2004;22:3893-3901.
Koo et al. Proc ASCO. 2002;21:264b. Abstract 2876.
O H3C
O
OH O
O H3C
NH2 RR32
Epitubicin （表柔比星） R1=R2=-OH R3=-H
作用机制为：主要通过嵌入 DNA 碱基对之间并与其
紧密结合，从而阻止其复制，干扰 RNA 转录过程， 抑制肿瘤细胞增殖。
易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分 解。
抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤， 乳腺癌等实体瘤。
阿克拉霉素（ACM） 2000mg（ 用过ADM < 800mg ）
米托蒽醌（MIT） 160 mg/m2
（用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
蒽环类药物的心脏毒性:
急性/亚急性
心脏毒性
• 发生于用药时或 用药后几小时至 几天
过190
平均粒径90nm 最大粒径不超
过190
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DSPE-PEG(2000)， DSPE-PEG(5000),DSPE-PEG-
Maleimide
胆固醇
其它辅剂
中性磷脂化学结构
18:0 PC (DSPC) 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
硫酸长春新碱脂质体（Marqibo® ，美国Talon公司，2012） 阿胞糖苷+正定霉素脂质体(VYXEOS® ，Celator制药，2016.3）
国内 紫杉醇脂质体(力扑素®, 南京思科药业,2003) 盐酸多柔比星脂质体（立幸®,常州金远药业制造有限公司） 盐酸多柔比星脂质体(里褒多®,上海复旦张江生物医药股份有限公司) 盐酸多柔比星脂质体(多美素®, 石药集团有限公司) 两性霉素B脂质体(锋克松®,上海新先锋药业有限公司低 药物毒性
脂质体
提高 药物疗效
降低药物不良反应 提高患者生活质量
患者
挽救或显著延长 癌症患者的生命
脂质体药物的优势
降低毒副作用 提高疗效 靶向性 药物稳定和保护 增加血药物浓度&半衰期 药物缓释作用 组织分布可控性 增加药物溶解
主要质量控制指标
平均粒径和分布 药物包裹率 药物释放率（vitro) 溶血磷脂含量 磷脂氧化值 磷脂含量及比例; 磷脂与胆固醇比例 残留溶剂 渗透压 含量、有关物质、pH值 无菌、热原等
D D Lasic Carl Alving（脂质体免疫） Leaf Huang （基因治疗载体） Teresa M. Allen/Christopher C. Benz/ Demetrios
Papahadjopoulos (抗体/主动靶向脂质体）
脂质体的分类
1.多室脂质体（MLVs）：1-5μm，相对包裹容量低。 2.单室脂质体:
脂质体磷脂双层膜的化学结构
极性头部 (亲水)
非极性尾部 (憎水)
盐酸多柔比星脂质体的结构图
（Doxil/Caelyx) 聚乙二醇 PEG2000
盐酸多柔比星 Doxorubicin
磷脂双层膜 Lipid bilayer
脂质体的主要成份
磷脂
-天然,合成,衍生 -中性,正电,负电 -饱和,非饱和
脂质体的主动靶向性
（第三代脂质体药物）
脂质体的主动靶向性
（第三代脂质体药物）
脂质体的主动靶向性
（第三代脂质体药物）
Structrue of Antibody IgG
主动靶向脂质体的传统制备方式
(免疫脂质体-immunoliposome）
DSPE-PEG-G* DSPE-PEG PC Cholesterol
已上市/批准上市脂质体药物
国际: 盐酸多柔比星脂质体（Caelyx® ，Doxil®, 美国Alza公司，1995） 盐酸柔红霉素脂质体 （DaunoXome® ， 美国Gilead ，1996） 两性霉素B脂质体（Ambisome® ，美国Gilead ， 1997 ）
阿胞糖苷脂质体（DepoCyt® ，美国Skyepharma公司，1999 ）
最初（1965年）是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水 中进行电镜观察时发现的。
上世纪70年代初期，Gregoriadis首先提出用脂质体作为药物载体。 上世纪70年代中后期到八十年代开始作为药物载体研究(见下页) 。 90年代开始有脂质体药物上市。 目前脂质体是一个运用非常广泛的药物输送系统，可用作一般化学药
免疫脂质体的作用机理和治疗效果
智能脂质体（The final liposome)
CAR-NK?
CAR-T?
肿瘤精准治疗?
?
Solution of cancer?
?
癌症免疫治疗?
DDS-脂质体技术的将 来
提高并发展脂质体药物的工业化生产能力（设备和技术） 降低脂质体的磷脂成本以及特殊磷脂的制备，关键辅料国产化 制备更多高疗效/低毒副作用的脂质体化学药物 脂质体生物药物的产业化开发 脂质体疫苗的产业化开发 主动靶向或免疫脂质体药物的产业化开发 智能脂质体药物的开发 创新性脂质体药物的开发（mixed drug entrapment、dual-
聚合物衍生(修饰)磷脂化学结构
18:0 PEG2000 PE 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N [methoxy(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)
衍生(修饰)聚合物磷脂化学结构
18:0 PEG2000 PE-Maleimide
Target） 脂质体在化妆品和食品方面的使用
谢谢
脂质体药物载体的技术特点-EPR
（Enhanced Permeability Retention）
2. Increased Permeability
脂质体的被动靶向性
（第一和第二代脂质体药物）
脂质体的被动靶向性
脂质双层膜保护 表面修饰保护
药物半衰期增加 血液循环时间延长
药物在肿瘤部位累积
肿瘤新增血管缺陷 （Defect）
脂质体药物载体技术的运用
脂质体药物载体技术的运用
一些纳米微粒和生物分子的大小
Size of naro-particles/bio-molecules
脂质体
聚合物
胶束
纳米粒
抗体
脂质体载体技术的发展分类
第一代脂质体：主要由磷脂和胆固醇组成的最基本、最简单 的脂质体。
第二代脂质体：表面有聚乙二醇修饰，提高了药物在体内的 循环时间，增加了药物的被动靶向功能， 使疗效明显提高。
脂质体和细胞结合的四种方式
吸附（Adsorption） 内吞入胞（Endocytosis) 熔融(Fusion）
脂交换（Lipid Exchange）
主动靶向脂质体的作用原理
6 4
1
7 3
lysosome
45
drug 靶向基团 靶点
2
endosome
nucleus
主被动靶向脂质体的效果对比
第三代脂质体：表面有聚乙二醇修饰并引入了靶向基团，提 高了主动靶向功能，使疗效显著提高。
第四代脂质体：通过表面修饰来达到主动靶向，释放控制等 各种可控性能，可称作智能脂质体。
脂质体药物载体的技术特点-EPR
（Enhanced Permeability Retention）
1. Longer blood circulation time
2.1. 小单室脂质体（SUVs）: 一般在20-80nm,包裹 容量较低, 而且不稳定。
2.2. 大单室脂质体（LUVs）: 一般在100nm-1μm,包 裹容量较高。
注：一般用做药物载体的脂质体多为大单室脂质体（LUVs）。
脂质体的膜层和粒径控制
技术处理
多室脂质体
单室脂质体
单室脂质体三维示意图
药物输送系统-脂质体
(Drug Delivery System-DDS：Lioposome)
-脂质体药物载体技术平台-
何为脂质体（Liposome）?
脂质体是磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分 子层,囊泡中央和各层之间被水相隔开,这种类似生物膜结构的双层小 囊被称为脂质体。
脂质体技术简史-1
不饱和磷脂化学结构
18:1 (Δ9-Trans) PC 1,2-dielaidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
溶血磷脂化学结构
18:0 Lyso PC 1-stearoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphocholine
胆固醇化学结构
Cholesterol
物和蛋白，多肽，核苷酸等许多生物药物以及疫苗的载体。
脂质体技术简史-2
Alec D Bangham(脂质体概念提出,英国剑桥Babraham Insitute ) Gregory Gregoriadis（提出使用脂质体做药物载体等) Pieter Cullis（pH梯度主动载药技术和挤出仪的发明等） Yechezkel Barenholz（发明硫氨梯度法等） Demetrios Papahadjopoulos（隐形概念的提出等）
带负电荷磷脂化学结构
18:0 PG 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol) (sodium salt)
带正电荷磷脂化学结构
DOTAP（18:0 TAP） 1,2-stearoyl-3-trimethylammonium-propane (chloride salt)