研究途径研究方法与限制
心理学的两种研究途径

心理学的两种研究途径心理学作为一门研究人类心理现象及其影响下的精神功能和行为活动的科学,拥有多种研究途径。
其中,最为主要且具有代表性的两种研究途径分别是实证研究和现象学研究。
实证研究是心理学中广泛应用的一种研究方法。
它强调通过观察和实验来获取客观的数据,以验证或否定某种假设。
实证研究通常遵循严格的科学方法,包括明确的研究问题、可测量的变量、控制条件以及对结果的统计分析。
在实证研究中,研究者首先会提出一个具体的研究问题,例如“压力是否会影响人的记忆能力?”然后,他们会将这个问题转化为可操作的变量。
在这个例子中,“压力”可以通过设定不同的压力情境来实现,比如限时完成任务或给予负面评价;“记忆能力”则可以通过让参与者记忆一定数量的单词、数字或图像,并在之后进行测试来衡量。
为了确保研究结果的可靠性和有效性,研究者会控制其他可能影响结果的因素,也就是控制变量。
比如,确保参与者的年龄、教育程度、健康状况等基本相似,以排除这些因素对实验结果的干扰。
实验结束后,研究者会收集数据并进行统计分析。
通过比较不同组之间的数据差异,来判断压力是否对记忆能力产生了显著影响。
如果数据显示在高压力组中,参与者的记忆表现明显不如低压力组,那么就可以支持最初的假设,即压力会影响记忆能力。
实证研究的优点是具有很强的科学性和客观性。
它通过严格的控制和测量,能够提供明确的因果关系,为心理学理论的建立和应用提供了坚实的基础。
然而,实证研究也存在一些局限性。
首先,它在控制变量的过程中,可能会忽略一些在现实生活中重要但难以控制的因素,从而导致研究结果在实际应用中的局限性。
其次,实证研究往往只能测量那些能够被量化和观察的现象,对于一些主观的、内隐的心理体验可能无法完全捕捉。
与实证研究不同,现象学研究则侧重于对个体主观经验和意识的描述和理解。
现象学研究认为,人的内心世界是独特且复杂的,不能简单地通过量化和外部观察来完全理解。
在现象学研究中,研究者通常会采用深度访谈、个案研究、参与观察等方法,深入了解被研究者的内心体验和感受。
突破科学瓶颈正确的研究方法与步骤

突破科学瓶颈正确的研究方法与步骤突破科学瓶颈:正确的研究方法与步骤科学研究是推动社会进步和创新的重要途径。
然而,在科学研究中,我们常常会面临各种瓶颈和困难,限制了研究的进展和突破。
本文将介绍一些正确的研究方法与步骤,帮助我们突破科学瓶颈,取得更好的研究成果。
一、确立研究目标和问题科学研究必须有明确的目标和问题,这是研究的起点。
在确定研究目标时,我们应该从实际需求出发,明确我们想解决的问题或者达到的目标是什么。
例如,如果我们想研究某种植物的生长条件,我们可以确定研究目标为找到适宜该植物生长的环境因素。
在确立研究问题时,我们应该针对目标进行具体而明确的提问。
例如,在上述的研究目标中,我们可以提出问题:“什么环境因素对该植物的生长最为重要?”通过明确目标和问题,我们可以更加有针对性地进行后续的研究工作。
二、收集和整理相关资料在进行科学研究之前,我们需要充分了解已有的研究成果和相关资料。
收集和整理相关资料可以让我们对研究领域有更深入的了解,为后续的实验和理论分析提供基础和参考。
收集相关资料可以通过文献检索、专家咨询、实地考察等方式进行。
确保收集的资料来源可靠、准确,避免使用不权威或未经证实的资料。
在整理资料时,我们可以采用分类、归纳、总结的方法,将相关的信息进行系统化的整合,为后续的研究工作做好准备。
三、制定研究方案和实施实验在收集和整理相关资料后,我们需要制定研究方案,并实施实验。
研究方案是指研究的具体步骤和方法,主要包括实验设计、数据采集和数据处理等内容。
在制定研究方案时,我们应该根据研究目标和问题来确定实验的具体内容,明确实验的步骤和流程。
同时,我们需要合理选择实验方法和技术,确保实验过程的准确性和可靠性。
在实施实验时,我们应该按照研究方案进行操作,严格控制实验条件和变量,准确记录实验数据。
实验过程中,我们应该保持开放的思维和严谨的态度,及时调整实验方案,并及时记录实验中的发现和问题。
四、数据分析和结果解读实验完成后,我们需要对实验数据进行分析和结果解读。
教师的研究方法与技巧 科学研究的要素和途径

教师的研究方法与技巧科学研究的要素和途径教师在开展科学研究时,需要掌握一定的研究方法与技巧,以实现有效的研究成果。
本文将从科学研究的要素和途径两个方面进行探讨。
科学研究的要素1. 研究目标科学研究的第一要素是明确研究目标。
教师在开展研究前,要明确自己的研究目标是解决哪个问题、探索哪个领域,并将目标明确化、可操作化,确保研究的方向清晰明确,避免盲目性和无效性。
2. 研究问题研究问题是科学研究的核心,也是教师进行研究的切入点。
教师要选择有价值、有意义且有挑战性的研究问题,通过对问题的深入思考和分析,形成假设,进一步推动研究的展开。
3. 研究设计研究设计是科学研究的蓝图,它包括研究的方法、样本选择、数据收集与分析等方面。
教师在进行研究设计时,要根据研究目标和问题,选取合适的研究方法,明确样本选择的原则和依据,制定科学、可行的数据收集与分析方案。
4. 数据收集与分析数据收集与分析是科学研究的关键环节。
教师在进行数据收集时,要选择合适的工具和方法,确保数据的准确性和可靠性。
在数据分析方面,可以运用统计学方法、质性研究方法等,对数据进行深入的分析和解读。
科学研究的途径1. 文献研究文献研究是教师开展科学研究的重要途径之一。
教师可以通过查阅相关文献、研究报告等,了解已有的研究成果和理论基础,为自己的研究提供参考和支持。
2. 调查研究调查研究是教师开展科学研究的常用途径之一。
通过设计问卷、访谈等方式,获取与研究问题相关的信息和数据,从而揭示问题的实质和内在联系。
3. 实验研究实验研究是教师开展科学研究的重要途径之一。
通过实验设计和实验操作,控制变量,观察、测量和记录现象,验证研究假设,从而揭示事物间的因果关系。
4. 实地观察实地观察是教师进行科学研究的一种重要方式。
通过亲自参与、观察和体验,获得与研究目标相关的信息和素材,对实际情境进行直接的感知和理解,从而深入研究问题的实际情况。
总结:教师的研究方法与技巧是其开展科学研究的基础和保障。
语文学科研究方法与途径知识点总结

语文学科研究方法与途径知识点总结语文学科是我们日常生活中重要的一部分,它帮助我们表达思想、传递信息以及进行有效的沟通。
为了更好地学习和研究语文学科,我们需要了解一些研究方法和途径。
本文将总结一些重要的知识点,以帮助您更好地理解和应用语文学科的研究方法。
一、文献研究法文献研究法是一种重要的研究方法,通过阅读和分析相关的文献来获取信息和知识。
在语文学科研究中,我们可以通过阅读文学作品、历史书籍、语言学论文等来增加对语文学科的了解。
通过文献研究法,我们可以深入了解不同时期和地区的语文学科发展情况,探讨语言的演变与发展规律。
二、实证研究法实证研究法是一种基于观察和实验的研究方法,它通过收集并分析实际的语文学科数据来验证或推翻研究假设。
例如,我们可以通过问卷调查、实地观察等方式收集学生对不同文学作品的评价和喜好,进而分析学生的语文学科兴趣和学习动力。
通过实证研究法,我们可以了解不同因素对语文学科学习的影响,为教育实践提供依据。
三、比较研究法比较研究法是一种通过对比不同事物的异同和相似之处来分析问题的方法。
在语文学科研究中,我们可以比较不同时期、不同地区或不同文化背景下的文学作品和语言使用方式。
通过比较研究法,我们可以发现不同文化对语文学科的影响,理解语文学科的多样性和变化。
四、逻辑研究方法逻辑研究方法是一种运用逻辑思维和推理进行研究的方法。
在语文学科研究中,我们可以运用逻辑思维来分析和解释文学作品的情节、角色、主题等要素。
通过逻辑研究方法,我们可以揭示文学作品的内在逻辑结构,理解作者的用意和意图。
五、实践研究方法实践研究方法是一种基于实际操作和实践经验的研究方法。
在语文学科研究中,我们可以通过教学实践、创作实践等方式来积累实用的语文学科知识。
通过实践研究方法,我们可以不断改进和完善语文学科教学方法,提高学生的语文学科素养。
六、综合研究方法综合研究方法是一种将多种研究方法结合起来,综合应用的研究方法。
在语文学科研究中,我们可以结合文献研究、实证研究、比较研究等方法,进行综合分析和综合评价。
书法功能研究的途径和方法

书法功能研究的途径和方法介绍书法是中国传统文化的重要组成部分,具有丰富的艺术内涵和文化价值。
书法不仅仅是一种艺术形式,还具有一定的功能作用。
本文旨在探讨书法功能的研究途径和方法,以期深入了解书法在不同方面的影响和应用。
书法的审美功能研究途径1.文献研究:对历代书法理论和评论的分析,了解不同时期对书法审美的认识和评价标准。
2.艺术实践:通过观赏和实践书法作品,感受与体验书法带来的审美情感。
3.心理学研究:运用心理学的方法,通过实验和调查等手段,了解书法在人们心理上的影响。
研究方法1.实证研究:通过实证研究方法探究不同风格、手法、字体对人们审美感受的影响。
2.群体调查:通过问卷调查等方式收集大量样本数据,分析人们对不同书法作品的评价和偏好。
3.脑科学研究:运用脑成像等技术,研究书法作品对大脑活动的影响,揭示书法审美的神经机制。
书法的文化传承功能研究途径1.文献考证:查阅历史文献和文物资料,了解不同时期书法的发展变化和传承情况。
2.老师传承:通过访谈和探访书法名家,了解他们的传承经验和方法论。
3.应用调研:以书法培训班、社区书法协会等为研究对象,考察书法的教学和推广情况。
研究方法1.田野调查:深入书法培训班、书法社团等场所,观察和访谈从业者和学习者,了解书法的传承过程和情况。
2.访谈法:与书法名家进行深入访谈,探讨他们的传承理念、教学方法和培养学生的经验。
3.参与观察:作为学生或志愿者参与书法培训班等活动,亲身感受和体验书法的传承方式和效果。
书法的心理功能研究途径1.心理学文献分析:研究心理学文献,探讨书法对心理健康的积极影响。
2.实验研究:通过心理学实验设计,验证书法对情绪、认知等心理要素的影响。
3.临床案例分析:借助心理咨询、心理治疗等手段,观察和研究书法在心理治疗中的应用效果。
研究方法1.实验室实验:设计不同条件下的实验,测量参与者的心理指标,评估书法对其心理状态的影响。
2.个案研究:通过研究个别案例,深入探讨书法对心理问题的辅助作用和疗效。
四 公共管理学的研究途径和方法

四公共管理学的研究途径和方法1.研究途径公共管理学在其发展的不同阶段,采取了不同的研究途径或研究方法。
早期的公共行政学者主要采用制度或法理的研究途径,侧重对政府制度、机构、法规方面的研究20世纪20年代公共行政学都采用了原则的研究途径,注重对一般行政管理原则的探索和概括三四十年代,公共行政学推崇经验科学的研究方法五六十年代以后广泛的运用运筹学、系统分析、损益分析、计算机的功能方法及手段。
20世纪70年代发展了“新政治经济学”80年代后被广泛应用于公共管理和公共政策领域。
2.研究方法a.系统分析b.比较分析c.实验分析d.案例分析五实践中的公共管理1.政府管理的起源与演变a.原始社会就存在某种公共管理活动,但是作为一种专业职业的行政管理活动则是伴随阶级和国家的产生而出现的。
b.国家或政府的公共管理活动是随社会经济的发展而变化的c.19世纪末20世纪初随着资本主义的发展,西方各主要的资本主义国家相继进入发达工业社会。
这一时期政府的组织机构迅速膨胀,公共管理活动加强,政府增长,公共管理活动的范围扩大,同时,在立法、行政、司法三种权利中,出现行政权力扩张的趋势,形成了行政国家。
2.市场经济国家的政府管理实践a.在市场经济不同时期,政府干预的范围、内容、力度和方式是不同的。
b.由于经济发展水平、政治文化和历史传统等方面的差别,各市场经济国家的政府公共管理模式也是不同的。
3.转型期我国公共管理的实践(1)传统的政府管理模式的弊端a.政企不分,政资不分b.机构臃肿,效率低下c.权力过于集中d.政治民主化、科学化、制度化薄弱(2)转型期政府管理面临的挑战首先,转轨国家的市场体制不是自发形成与演化的,而是要靠政府自身的力量建立起来的其次,政府必须进行公共管理或行政管理体制的创新,建立与市场体制相适应的新政府管理体制最后,市场经济条件下政府公共管理的好坏、质量的高低,在相当大程度上依赖于能否建立起一支高素质、廉洁奉公的公务员队伍。
历史历史学科的研究方法与途径
历史历史学科的研究方法与途径教案主题:历史学科的研究方法与途径引言:历史学科是一门研究人类社会过去的学科,通过对历史现象和事件的研究,我们可以深刻理解历史对今天的影响和启示。
而在研究历史的过程中,我们需要运用一些研究方法与途径,以确保我们能够获得真实、准确的历史认知。
本文将介绍一些常见的历史学科研究方法与途径,帮助学生了解如何进行历史研究。
一、史料研究史料是研究历史的重要基础,通过对史料的收集、整理与分析,可以还原历史的真实面貌。
在进行史料研究时,我们可以采用以下方法:1.1 纸质档案:包括国家档案馆、地方档案馆等,可以查阅历史文献、公文、信件等。
通过搜集这些纸质史料,我们可以了解到一些历史事件和人物的具体细节。
1.2 数字档案:随着数字技术的发展,越来越多的文献被数字化储存,如图书馆数字化资源、历史数据库等。
通过这些数字档案,我们可以更加便捷地获取史料信息。
1.3 口述史:采访当事人、亲历者或其后代,记录其口述的历史经验和见证。
这种方法在研究个别历史事件或个人经历时尤为重要。
二、学术争议历史学科是一个有争议的领域,学者们对于同一个历史事件或人物往往存在不同的观点与解读。
在面对学术争议时,我们可以采取以下几种方法:2.1 多方观点比较:搜集不同学者对同一个事件的解释与分析,进行比较。
通过对比不同观点的优劣,我们可以更加全面地认识到历史事件的本质与内涵。
2.2 文献考察:查找相关文献,分析不同学者对同一题材的研究成果。
通过研读不同学者的著作和学术文章,我们可以了解到学术界对历史问题的分歧与共识。
2.3 学术讨论与辩论:参加学术研讨会、讲座或互联网上的历史学术论坛,积极参与学术讨论与辩论,争取更加全面的认识。
三、地域研究地域研究是历史学科一种重要的研究方法,通过对某个特定地域的历史进行深入研究,可以了解该地区历史形成的原因与发展过程。
在地域研究中,我们可以采用以下方法:3.1 田野调查:到研究地域实地考察,收集与该地域相关的历史文献、口述史以及民间资料。
研究文学的方法与途径
研究文学的方法与途径文学作为人类创造力的一种体现,一直被学者们所关注和研究。
那么,研究文学的方法与途径有哪些呢?本文将探讨几种通用的方法与途径,并分析它们对于文学研究的意义。
首先,文献研究是研究文学的必要环节。
文献研究可以指查阅相关的书籍、文章、论文等文献资料,对于建构研究的基础和了解前人的研究成果都具有重要的意义。
通过文献研究,我们可以对于某一文学作品或作家的生平、思想、描写方式等有更加全面的了解,同时也可以发掘到前人研究的不足,为自己的研究提供参考。
其次,文学批评是研究文学的一种重要方法。
文学批评是对文学作品进行分析、评价和评论的过程。
在进行文学批评时,我们可以从不同的层面和角度出发,例如从情节、人物塑造、语言运用等多个维度来分析文学作品。
通过细致入微的批评,我们可以揭示作品的内涵、风格、意义等,并对作品的艺术价值做出评价。
此外,比较研究是研究文学作品与文学现象的一种重要方法。
比较研究可以将不同国家、不同时期的文学作品进行对比和类比,从而探讨它们之间的异同和相互影响。
通过比较研究,我们可以更好地了解不同文化背景下的文学表达方式和思维模式,以及文学作品在不同时期的演变和发展。
比较研究可以从宏观和微观两个层面展开,既可以比较各个国家的文学作品,也可以比较一位作家的不同作品之间的联系。
此外,心理学方法在研究文学中也得到广泛的应用。
心理学方法可以揭示人类心灵活动的规律,而文学作品正是人类思维和情感的结果。
通过运用心理学方法,研究者可以探索文学作品中的人物性格、情感表达、情节发展等方面,从而深入解读作品的内在含义。
心理学方法可以帮助我们理解文学作品与人类情感共鸣的关系,深入探究作品对读者的心理和情绪的影响。
最后,社会学方法也可以帮助我们研究文学。
社会学方法可以从社会背景、文化环境等角度考察文学作品。
通过社会学方法,我们可以了解作家与社会之间的互动关系,文学作品如何反映社会的现象和思潮,文学作品对社会的影响和塑造等。
人工智能的研究途径与方法
人工智能的研究途径与方法
一、研究途径
1、神经网络途径:神经网络途径是指设计和建立神经网络模型来模
拟人类思维方式,使用相应的计算机程序来实现神经网络模型的搭建,进
而实现智能化。
神经网络本质上是一个多层网络系统,由输入层、隐含层、输出层三部分组成,输入层与隐藏层之间以及输出层与隐藏层之间都存在
连接权重。
其中,输入层接收原始输入信息,隐含层可以看作是从输入层
到输出层的桥梁,隐含层综合处理输入信息,得出有效的结果,输出层从
隐含层获取信息再次输出。
2、知识表示与推理途径:知识表示与推理途径是一种通过为机器提
供一套明确的知识表示形式,让它能够理解、存储、推理、表达复杂事物
的方法。
知识表示与推理途径拥有多种形式,如规则型,规则型是基于有
明确条件和动作的知识来实现,系统可以根据该规则库进行推理和表示;
还有概念型,概念型是一种基于概念、关系和类比的模型,它建立在一系
列概念和关系的基础上,这些概念和关系可以帮助实现更多复杂的计算。
3、规则学习途径:规则学习途径是从原始数据中提取规律的方法。
新闻学的研究方法与途径
新闻学的研究方法与途径新闻学作为一门学科,旨在研究新闻的本质、传播规律以及对社会的影响。
为了深入理解新闻学的研究方法与途径,我们需要探索其中的要点和重要的内容。
下面将介绍新闻学研究的方法和途径,以帮助我们更好地理解这一领域。
一、文献研究法文献研究是新闻学研究中常用的方法之一。
通过阅读相关的书籍、期刊和学术论文,可以获取大量的研究成果和学术观点,有助于我们更全面地了解新闻学的历史、理论和实践。
在进行文献研究时,我们应该关注经典的理论文献,如《新闻学导论》和《新闻学概论》,以及最新的学术成果,如权威期刊上的研究论文。
通过文献研究,我们可以借鉴前人的研究经验,扩大知识面,并在此基础上进行创新性的思考和研究。
二、调查研究法调查研究是新闻学研究的另一种重要方法。
通过设计问卷、访谈和观察等手段,我们可以获取实际情况下的数据和信息。
调查研究可以帮助我们了解新闻生产、传播和接受的现状和问题,从而为新闻学的发展提供参考和依据。
在进行调查研究时,我们应该注意选取适当的研究对象和样本,并确保研究方法的科学性和可靠性。
此外,调查研究还需要合理组织和分析数据,以得出准确的结论和研究成果。
三、实证研究法实证研究是新闻学研究的一种重要方法,旨在通过观察、实验和统计等手段,对新闻现象进行客观的分析和评估。
实证研究方法重视数据的收集和分析,通过量化的方式揭示新闻的规律和规范。
实证研究可以帮助我们了解新闻在社会中的作用和影响,以及新闻传播中的效果和效率。
在进行实证研究时,我们需要设计合理的实验方案,收集可靠的数据,并运用适当的统计方法进行分析。
通过实证研究,我们可以揭示新闻学中的客观真相,为新闻学的理论和实践提供有力支持。
四、内容分析法内容分析是新闻学研究中常用的方法之一,重点研究新闻报道的内容特征和传播趋势。
通过对新闻报道的文本、图像和音频等进行系统的分析和解读,我们可以揭示新闻报道中的信息差异、话语权制衡以及信息价值取向等方面的问题。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
研究途径研究方法与限制提要本章分三个部分叙述,即先导化合物的发现、先导化合物优化的一般方法和全新药物设计简介。
先导化合物的发现详细介绍天然生物活性成分和改进现有药物。
先导化合物优化的一般方法主要从药动学和药效学方面的优化进行阐述。
全新药物设计简介作一般介绍。
新药研究是须由分子生物学、生物化学、有机化学、计算机化学、药理毒理学和临床医药学多学科协作,且是耗资大、周期长、风险高的系统工程。
新药的研究开发大致分三个阶段:第一阶段为发现(Discovery)阶段,即19世纪末至20世纪30年代,其特征是从动、植物体中分离、纯化得到药物;第二阶段为发展(Development)阶段,即20世纪30~70年代,这一阶段为新药发现的黄金时期,其特征是各类合成药物的大量涌现;第三阶段为设计(Design)阶段,始于上世纪70年代,其特征是在用传统方法发现新药日趋困难,对新药的安全性要求越来越高的情况下提出了药物分子设计(Moleculardrugdesign)。
当然,三个阶段不能截然分开。
药物设计的内容概括起来主要有两个方面:一是开拓(Exploitation)性研究(又称先导化合物(Leadcompounds)的产生),即改进现有药物或有效化合物;二是探索(Exploration)性研究(又称先导化合物的优化LeadsOptimization,或系列设计SeriesDesign),即寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。
早在100多年前,EmilFischer提出了以结构为基础的药物设计的概念,他的“锁”与“钥匙”(即受体与配体)的设计思想在现代药物研究中常常被采用。
“锁”是“钥匙”必须匹配的生物靶点,早期的以结构为基础的药物设计,是通过对一系列配体(Ligand)的构效关系分析,获得靶点(Target)结构信息,然后利用这些信息指导配体设计而获得新药。
20世纪60年代Hansch和藤田等同时提出了定量构效关系的研究方法与理论,为新药研究提供了理论基础。
计算机的广泛应用,现代测试仪器和技术的进步,为新药研究与开发提供了新的实验手段。
目前,新药研究仍以先导化合物的发现、优化和构效关系(参见第一章第三节)为基本模式,下面就先导化合物的发现和优化的一般方法进行阐述。
第一节先导化合物的发现进行新药研究与开发的必要条件需有物质基础,这些物质可以来自天然资源,也可来自合成化合物或其它途径。
从众多候选药物中发现具有生物活性并值得进一步研究开发的化合物,称之先导化合物(LeadCompounds,简称先导物),先导化合物是指可以用来进行结构改造的模型,从而获得预期药理作用的药物。
并不要求先导化合物本身具备很高的生理活性。
一些新分离,并确定结构的化合物,只要有新的结构,在药物研究上就有极大的价值。
先导化合物的产生有多种途径,叙述如下。
一、天然生物活性成分我国历史悠久,有丰富的医药遗产,是发现先导化合物的宝库,民间治疗疾病的偏方验方,也是获得先导化合物的来源。
时至今日,从动、植物和微生物体内分离具有生物活性的物质(即天然有效成分ActiveprinciplesfromNaturalSources),仍然是先导化合物或药物的主要来源。
(一)植物来源在药物发展的早期阶段,从植物中开发出许多生物活性成分,这些天然生物活性成分往往有新颖的结构类型,新的结构常常有独特的药理活性,如吗啡(Morphine)、阿托品(Atropine)、利血平(Reserpine)、长春新碱(Vincristine)、喜树碱(Comptothecin)等药物;青蒿素(Artemisinin,15-1)是我国学者20世纪70年代初从黄花蒿(Artermisiaannula)中分离出的倍半萜类化合物,具有强效抗疟作用。
1964年美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的MonrocWall 博士从其西部红豆杉(Taxusbrevifolia)树皮中提得紫杉醇(Taxol,15-2),在治疗乳腺癌、卵巢癌和恶性黑素瘤方面,具有独特的抗癌机理,疗效显著。
过去,对高大乔木活性物质研究较少。
近20多年的研究表明,高大乔木中除了含有一些常见结构类型的化学成分外,尚含有一些结构类型较新颖、生理活性较强的成分,而且发现活性成分的概率较高,如紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、番荔枝内酯等都来源于高大乔木。
(二)海洋生物来源世界海洋面积占地表面积的71%,海洋矿物资源和生物资源都非常丰富,因此有21世纪为海洋世纪之称。
由于受样品采集、提取、分离和结构鉴别等条件限制,对海洋生物进行有组织的研究开展较晚。
20世纪60年代以来的研究表明,海洋生物中所含化学成分结构新颖、复杂,常具有较强的生物活性。
如海洋海绵Hyrtiosaltum所含的细胞毒活性成分AltohyrtinsA,B,C和5-desacetylaltohyrtinA对KB细胞的IC50为0.01~0.3ng/ml;显示了较强的细胞毒活性。
海洋是生物资源的宝库,对海洋生物进行系统的活性成分研究和新药开发,有着广阔前景。
从海洋生物中寻找先导化合物,再经分子改造发现新药,也是具有我国新药研究的特色,符合中国国情的来源。
(三)微生物来源天然产物的微生物代谢研究可以达到两个目的:①通过微生物代谢,改变天然产物结构,提高天然产物的活性,降低副作用,达到临床使用的目的。
②采用基因工程的手段,改变微生物的代谢途径,达到生产天然药物的目的。
天然活性成分一般在植(动)物中含量都较低,而且成分复杂,分离困难,生产成本高,很难满足临床需要,同时也造成植(动)物资源的大量破坏,采用基因工程的手段改变微生物的代谢途径,使之大量产生需要的活性成分,即可使生产成本降低,又保护了资源。
如目前美国的科学家采用真菌发酵生产紫杉醇,已取得了较大的进展。
放线菌和细菌在代谢中可产生抑制其它微生物在其周边生长的物质,是各种抗生素的来源。
从20世纪40年代发现青霉素开始,其后以结构改造为代表的半合成抗生素发展异常迅速,现临床应用的抗生素已有100种左右。
如氯霉素类、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素等重要的抗感染药物。
目前,又将注意力转移到从微生物次生代谢物上,寻找酶抑制剂、免疫调节剂等。
如从土曲霉素菌(Aspergillusterreus)发酵液中分离得到洛伐他汀(Lovastatin),经结构改造,得到半合成辛伐他汀(Sivastatin)。
这两种药物为催化胆固醇合成的限速酶——羟甲戊二酸辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,口服后,很快水解成有活性的β-羟基酸代谢物,从而抑制胆固醇的合成,为常用的新一代降血脂药物。
临床用于降胆固醇,治疗高脂蛋白血症。
新上市的胆囊收缩素(Cholestokinin,CCK)的拮抗剂Devazepide,其先导化合物是从蒜曲霉菌(AspergillusAlliaceus)的代谢产物中发现的CCK-A和CCK-B受体的特异性非肽类拮抗剂Asperlicin(15-3)。
以此化合物为先导物进行结构改造得到的衍生物Devazepid,(15-4)的活性比天然的Asperlicin强1万倍。
从微生物的发酵液中,至少可得到成百上千个类似Asperlicini的化合物,是新型的受体拮抗剂药物的丰富来源。
被动物用作自身保护或麻醉对手的一些动物毒素,其生理活性极高。
如从蛇毒中得到的α-Bungrotoxin可与乙酰胆碱结合;从蜂毒中得到的Apamis可阻断钙离子通道而激活钾离子通道等。
这些毒素均可成为受体、离子通道和酶抑制剂研究的起始物,成为药物研究的重要先导化合物。
(15-3)(1 5-4)此外,以体内微量生物活性物质(即内源性活性物质,如脑啡肽Enkephalin、血管紧张素Ⅱ、AⅡ、降钙素Calcitonin、胰泌素Secretin、神经降压素Neurotensin等)为先导物寻找新药是目前又一新兴领域。
二、改进现有药物对现有药物进行结构改造和结构修饰是获得新药的又一主要途径,这个途径的成功率较高。
通常以改善药物的吸收,减少药物的毒副作用,减少耐受性,以达到药物长效、速效、高效的目的。
(一)改进药效减少副作用抗组织胺类药物用于治疗过敏,在发挥疗效的同时,往往有引人嗜睡的副作用,应用时受到限制。
如驾驶汽车、火车、飞机不宜使用。
从而促使了新型抗组胺药物的研究,并不断有新药上市,如特非那定(Terfenadine,15-5),苄苯哌咪唑(Astemizole,15-6)等药物,这些药物引起的催眠作用非常小。
现在临床上使用的一大批半合成青霉素,是针对天然青霉素G的不耐酸、不耐酶和抗菌谱窄的缺点进行结构改造而得到的新药。
还有许多抗生素都是经过结构改造或修饰而得到半合成抗生素。
如四环素类的强力霉素(Doxycycline)、米诺环素(Minocycline),强力霉素和米诺环素的抗菌活性和稳定性都比四环素强,临床上已广泛应用。
(二)基于毒副作用发现先导化合物1942年磺胺异丙噻二唑(15-7)被专门用于治疗伤寒病,但却发现当使用大剂量时,会造成死亡。
死因是由于药物刺激胰腺释放出胰岛素,导致急性和持久地血糖降低,然而没有引起人们利用此毒副作用研究口服降血糖药的注意。
直到1955年,临床上发现氨磺丁脲(Carbutamide,15-8)的降血糖作用强于(15-7),开始用于治疗糖尿病。
以后以磺酰脲为先导物合成大约1万个化合物。
如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、格列吡嗪(Glipizide,15-9)、格列波脲(Glibomuride,15-10)、格列齐特(Gliclazide,15-11)等,除具有降血糖作用外,还可阻止血小板聚集而阻断糖尿病患者的视网膜病的发展。
(三)利用活性代谢物发现新药美伐他汀(Mevastatin,15-12)为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)抑制剂,其分子中含有内酯结构,进入体内被血清或组织中的酯酶酶解后转化成活性代谢物羟基酸,这种羟基酸是与酶的结合基团。
许多研究表明,在酶的活性中心有一个疏水腔,与美伐他汀抑制剂下半部的十氢萘部分结合,导致这种结合非常牢固,成为强效抑制剂。
此外,活性代谢物普伐他汀(Pravastatin,15-13)的活性强于母体化合物,后以此类代谢物为先导物研究开发出他汀类降血脂药氟伐他汀(Fluvastatin,15-14)。
三、药理模型筛选与偶然发现利用药理模型,检验大量的化合物,以发现临床需要的药物称之筛选,是获得新药的重要途径之一。
在新药发现的历史中,药理模型筛选和偶然发现曾经发挥了很大作用。
如化学治疗药物的先驱和奠基人鲍尔·艾利希研究抗梅毒药物的过程中,是第一个具有现代科学意义的药物筛选例子。