chapter05 一室开放模型：口服吸收的药动学

dx k t Fk a x 0e a kx dt ka Fx 0 kat kt x C e e k ka
ka Fx 0 kt kat x (e e ) ka k
2014-10-10 6
将等式两边除以表观分布容积，则：
c
Cmax
ka Fx 0 kat kt C (e e ) Vd (ka k )
Ae
kt
c Ae
c
kat
log Ae

kt

kat
2.303
log A
式中 Ae kt 为外推浓度， c为实测浓度
Ae kt c 则为残数浓度(Cr)
lgCr对t是一条直线
2014-10-10
14
[例] 某单室模型药物溶液单次口服100mg，F=1，各时间 的血药浓度数据如下：
100
50 33.3 25 20
AUC


0
cdt
0


0
A e kt e kat dt
kat


A e kt e

dt
1 1 A k k a k a Fx 0 1 1 ka k Vd k ka
2014-10-10
12
ka FX 0 令A ka k Vd
C A(e
kt
e
kat
)
e kat 0
一般ka＞＞k 当t充分大时， 则上式变为：C
Ae
log A
kt
log c
kt
2.303
logc对t是一条直线
2014-10-10
13
残数浓度理论表达式根据上面的公式整理得到：

通常认为具有较大k值的药物不宜作为口服药品。 为了证明陡峭的曲线表示消除，必须给同一个病人做静脉注射给药，从 而得到真实的消除速度。
Ka（h-1）
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6
K（h-1）
0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
Tmax（h）
6.93 6.93 5.49 4.62 4.02 3.58

药物吸收和消除的模型：
X0
Xa(t)
吸收部位
ka
X(t); C; Vd
体内
k
Xa为t时吸收部位的药量 X为t时体内药量
ka为吸收速度常数
2014-10-10
3

Xa
k0
X(t); C; Vd
k

给药部位药物按照一级吸收速度过程进入体内（大 多数情况下是如此），则吸收部位，药物的吸收速 率与给药部位的药量成正比。即：
2014-10-10
11
5.4.1 残数法 残数法是药物动力学中把一条曲线分解为若干指数 成分的一种常用方法，该方法又可称为羽毛法 (feathering)或消去法(peeling)或消皮法 (stripping)及剩余法 凡是血药浓度曲线由多项指数式表示时，均可用残 数法逐个求出各指数项的参数
将上式对t求导数
dc 0 在t=Tmax时， dt
dc b 2at dt
b 2aTmax 0
Tmax
b 2a
a、b是用实验所得数据求得，取血药浓度最大值及其前后 各一个次大值，分别列出三个抛物线方程。从而求解三个 系数 用抛物线法计算Tmax，实际工作中应用是比较多的。 所得结果一般比较符合实际。
dx a k a x a F dt
xa x 0Fe
kat
2014-10-10
5

药物按照一级吸收过程进入体内，又按照一级过 程消除，且按单室分布。则：
dx k a x a kx dt
dx kat kx Fk a x 0e dt
ka Fx 0 常数：C k ka
Cmax（ug/ml） AUC（ug*h/ml）
2.50 5.00 5.77 6.29 6.69 6.99 50 100 100 100 100 100
0.3
0.3 0.3 0.3 0.3
0.1
0.2 0.3 0.4 0.5
5.49
4.05 3.33 2.88 2.55
5.77
4.44 3.68 3.16 2.79
2014-10-10 9

在已知ka、k时，将Tmax代入动力学方程中直接求得 抛物线法求出a、d、b及Tmax代入抛物线方程中可以求出
ka e kT k T k e a
C max
C max
max
e
kaT max
max
k kT e ka
max
代入
kT max k kTmax A e e k a
Fx 0 AUC kV d
CL kVd
2014-10-10 21



Ka反映的是多个个体速度过程的结果，包括药物崩 解释放、胃肠蠕动、血液流动和药物透膜传递等过 程。 根据经验选择零级或者一级吸收模型。 Ka和k用于预测多剂量给药时的峰、谷血药浓度。



什么是药物的吸收半衰期？怎样求得？ 计算：两种药物A和B，口服给药500mg后具有下述 药物代谢动力学性质：A药，ka=1.0h-1，k=0.2h1，Vd=10L； B药，ka=0.2h-1，k=1h-1， Vd=20L；两种药物均符合一室模型，且100%被生 物体利用。计算两种药的达峰时间、峰值血药浓度。 药物消除依赖于剂量和药时曲线下面积，药物消除 会受药物吸收的影响吗？复习Ka与k对Tmax、 Cmax、AUC的影响。 思考：药物从静脉给药转为口服给药，最需要考虑 的事项是什么？
2014-10-10
17



有些口服制剂，服用后往往要经历一段时间才能吸 收 滞后时间是指给药开始至血液中开始出现药物的那 段时间，常用t0或Tlag表示。 考虑滞后时间以后，单室模型口服给药后血药浓度 与时间的关系式？如何求t0？
2014-10-10
18

有趣的例子：快速静注支气管扩张剂求得的k为1.72h-1，而口服给药后
ka Fx 0 ka k kT ( ) e (ka k ) Vd ka
max
C max
FX 0 kT e Vd
2014-10-10
max
10

已知某药物口服以后的生物利用度为80%， ka=1.0h-1, ke=0.1h-1, Vd=10L, 今服用该药物 剂量为250mg，试求：服药后3小时的血药浓度是 多少？设该药物在体内的最小有效浓度为10ug/ml， 问第二次服药时间最好不迟于第一次给药后几小时？
kTmax
0
ka e kT k T k e a
max
2.303 ka log ka k k
（达峰时间与ka和k有关）
2014-10-10
8
Tmax还可以用抛物线法求出，当ka、k不知时，可用实 验值求算。 对口服药时曲线，可列出以下抛物线方程
c d bt at 2
0.8
1.0
2.51
2.40
2.74
2.50
0.23
0.10
2014-10-10
16

残数法注意事项
◦ 用线性回归法，先应作散点图，确定对那些点进行回归处 理。 ◦ 用残数法求ka，必须在吸收相内测定足够的数据，至少有 三点。 ◦ 步骤：
作logc ~ t图 用消除相（曲线尾段）几个点作直线求k 直线外推得外推线，求吸收相各时间c1，c2，c3……在外推线 相应处的外推浓度C1外，C2外，C3外…… 外推浓度 — 实测浓度 = 残数浓度（cr） 作logcr ~ t图得残数线，从残数线的斜率求出ka。
t (h) c(ug/ ml) 0.2 1.65 0.4 2.33 0.6 2.55 0.8 2.51 1.0 2.40 1.5 2.00 2.5 1.27 4.0 0.66 5.0 0.39
求k、ka
2014-10-10
15
口服单室模型药物残数法数据表
时 间 （h ） 0.2 0.4 0.6 血 药 浓 度 （ug/ml） 1.65 2.33 2.55 外 推 浓 度 （ug/ml） 3.60 3.30 3.00 残 数 浓 度 （ug/ml） 1.95 0.97 0.45
这就是体内药物浓度c与t的关系
Tmax
t
上图为：口服药物血 药浓度与时间的关系
2014-10-10
7
C Ae

kt

kat

dc kat A kae ke kt 对t求导数 dt
dc 0 dt
max


在时间Tmax时，血药浓度达极大值，
kae kaT
Tmax
max
ke
算得的k只有0.7h-1，若用残数法估算ka，出乎意料ka竟为1.72h-1。

显然，用残数法求的k和ka可以互换。这个现象称为吸收和消除速度常数 的误换（flip-flop）。

大多数具有误换特性的药物是消除迅速的药物（即k>ka）。消除速度常
数大的药物（k>0.69h-1）的药物，其ka和k误换的机会要大得多。