生物等效性原理和原则

生物等效性试验原理和原则
1.背景
美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。

首先，美国国会授予美国药典（USP）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。

尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。

其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。

最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。

FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。

所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。

表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。

根据联邦食品、药品和化妆品（FD&C）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA(21CFR 320.21(a))。

如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。

根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（ANADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD 药品治疗等效。

BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。

（药学等效是指药品含有相同的活性成分、相同的规格、相同的剂型和给药途径，有相似的说明书，并在鉴别、规格、质量、纯度和效力方面符合相关的要求）。

BE在21 CFR 320.1中被定义为“在相似的试验条件下给以相同摩尔剂量的药物后，受试制剂的活性成分、活性分子的吸收速度和程度与参比制剂相比，无显著性差异。

”FDA通常考虑用血浆中的药物浓度作为药物作用位点的浓度的替代指标。

21 CFR 320.24给出了实现BE的途径。

证明生物等效需要综合多项研究证据，如PK、PD、临床试验、体外实验，以及其他能证明等效的研究资料。

2.获得上市许可的等效性文件
药学等效的不同厂家的医药产品必须证明治疗等效，才可以相互替换。

一些方法可以评估等效性，包括：
相对生物利用度试验（BE），检测血浆、血液或尿液等体液中的药物活性物质或一种、多种代谢产物。

比较性的人体药效学研究（PD）
比较性的临床试验
结合生物药剂学系统（BCS）的体外溶出度试验。

药品监管当局对于两种药品间展开的生物等效性研究，到底接受哪种实验方法，取决于多种因素，包括活性成分的特性、药品的特点以及开展研究的资源可及性。

不管药品在哪种体液（血液、血浆、尿液）中能够检测到有意义的浓度，BE研究都应该是首选。

当药物在可获得的体液中无法检测到浓度，比较性的临床研究和药效学实验可以被用于证明等效性。

如果基于BSC系统建立了体内体外相关性（IVIVC），体外测试有时也可以提供两制剂间等效性的证明。

体内等效性证据在口服药物/制剂中是很重要：监管部门要求将多种不同来源的药品与参比制剂进行等效性对比。

研究必须使用上市规格的处方。

对于某些特定的药品和剂型，体内研究资料，如来自BE研究、比较性临床试验和PD研究，被认为是特别重要的。

当下面的因素出现时，口服制剂应考虑进行体内生物等效性试验。

具有全身作用的口服速释制剂，当符合下列一项或多项标准时：（1）可能出现严重不良反应，应明确剂量效应
（2）窄治疗窗药物，具有陡峭的剂量-疗效曲线
（3）PK复杂多变，不完全吸收或存在吸收窗，PK非线性
（4）不利的理化性质，如低溶解度、不稳定、有代谢修饰、渗透性差
（5）有文献报道本药品或类似药品存在BA问题
（6）与活性成分相比，辅料比例较大
通过全身吸收发挥作用的非口服和非注射药物产品（例如透皮贴剂，栓剂）：随着时间的血浆浓度测量（BE）通常足以证明其有效性和安全性。

通过全身吸收的缓释、控释制剂：随着时间的血浆浓度测量（BE）通常足以证明其有效性和安全性。

通过全身吸收的固定组合的复方制剂（见WHO1992年第825号报告）：随着时间的血浆浓度测量（BE）通常足以证明其有效性和安全性。

非全身吸收的非溶解性药物（如用于口服、鼻腔、眼部、皮肤、直肠、阴道等）：在这些情况下，BE的概念是不适用的，应该采用比较性临床
试验或PD研究来证明等效性。

但是，这并不表明不需要药物浓度，以评估某些情况下非预期的局部吸收。

FDA对于不同药品和剂型的BE试验，提供的不同的治疗分类（见表5.2）
3.生物等效性试验概述
提交NDA、ANDA或补充申请，要求必须提交体内BE和BA的数据，或者通过直接检测药品在体内的BA数据，或者提交能让FDA批准减免BA 试验的证据。

补充申请涉及生产场地或生产过程的变更，或者处方、剂量的变化，超出原先批准的范围，或在说明书中增加新的适应症。

最后一种情况可能需要进行临床试验。

在某些情况下，如果没有提交包含体内BA数据的证据，或允许BA豁免的证据，FDA也有可能批准NDA或上文中提到的补充申请：对于某些产品，体内的BA或BE是不言而喻的。

FDA会豁免这些产品提交体内BA的数据或BE试验。

可以基于其他申报数据，认为药品的体内BA或BE是不言而喻的。

如果药品是只能通过注射给药的、不经肠道的溶液，或者是眼用、耳用的溶液，并且其中含有的活性成分与非活性成分药物浓度与已经批准的NDA或ANDA相同。

如果药品是作为气体吸入给药的，比如可吸入的麻醉剂，并且含有与已批准的NDA、ANDA有相同的活性成分和剂量。

如果药品是应用于皮肤的溶液剂、口服溶液剂、酏剂，糖浆，酊剂、用于雾化的溶液、鼻腔溶液或其他类似的溶液，含有与已批准的NDA、
或存在潜在BE问题的药物。

这也意味着FDA认为应对这类产品进行体内BE研究（DESI药物为缺乏实质性证据证明其有效性的药物）。

对于某些特定药品，BA的测量或BE的证据可以用体外的方法获得，以代替体内数据。

如果药品可以满足下列条件之一，FDA将同意豁免药品的体内生物等效性。

∙
该药品与已被FDA批准的同一生产商生产的其他产品有相同的剂型，活性成分和非活性成分的比例相似，但药物剂量不同，且满足以下条件：另一产品已经进行过BA的检测，两种药物通过了经FDA批准的体外实验，并且申请人提交证据显示两种药物制剂的活性成分、非活性成分的比例是相似的（延迟释放或缓释产品除外）
该药品，根据申请中提交的科学证据，符合与体内数据相关的体外实验要求。

该药品采用了新的处方，除了颜色、香味、防腐剂等不会影响BA行为的因素，新处方中其他方面与同一生产商生产的已经获得批准的药品完全相同，且已获批的产品经过了BA试验，两个产品的体外实验符合FDA的要求。

∙
出于良好的理由，如果经过评估，豁免BA或BE与保护公共健康的目的可以兼容，FDA也可能批准豁免。

对于完整的NDA，出于保护公共健康的需要，FDA可能推迟提交体内BA研究的要求。

如果FDA有充分的理由认为产品与参比制剂存在任何影响BA或BE的差异，FDA可能要求提供体内的BA或BE数据。

效反应的对数呈线性时，大剂量使用的高效力药物由于BA因素，比同剂量水平的低效力药物表现出较小的变化。

然而，任何这样的比较都应该考虑剂量反应斜率的相对性质。

建立BE所需的物理化学证据包括低溶解性，例如低于5 mg / mL，或者如果胃内溶出对吸收至关重要，则胃液体积需要能够溶解推荐使用剂量（假定成人的胃液含量为100毫升，婴儿和儿童按比例配比）。

如果在30分钟内使用官方方法溶解的药物少于50％，也需考虑溶出速率。

物理化学证据也包括活性药物成分的粒径和表面积。

还考虑了活性药物成分的某些物理结构特征，例如多晶型和溶剂化物。

辅料与活性成分具有高比例的（例如大于5：1）的药物产品也应提供BE的证明。

其他证据包括特定吸收部位或可用剂量小于给药剂量的50％的情况。

吸收期间在肠壁或肝脏中快速生物转化的药物以及在胃肠（GI）道特定部分不稳定，需要特殊包衣或制剂的药物也要提供BE的证明，如那些显示出剂量依赖性吸收、分布、生物转化、消除的药物一样。

对于某些剂型，如果有足够的证据证明非活性成分不影响药物从剂型中的释放和输送，则可以豁免BE，例如局部用产品，不用于吸收的口服剂型、吸入剂和溶液等。