新药临床前药理学评价评价共120页
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新药的临床前研究与评价分析
新药注册分类：15 类 1类：未在国内外上市销售的疫苗 2类：DNA疫苗 3类：已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体 4类：由非纯化或全细胞(细菌、病毒等)疫苗改为纯化或者组份疫苗
5类：采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗
6类：已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗 7类：采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗
请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）加强对辖区 内药物非临床安全性评价研究的监督管理，并通知本辖区内药物非临床安全性评价 研究机构和相应药品研发机构按照以上要求，严格执行GLP。
国家食品药品监督管理局 二○○六年十一月二十日
药品临床前试验管理规范 （good laboratory practice ，GLP）
也称药物非临床研究质量管理规范 GLP是对从事实验研究的规划设计、执行实施、 管理监督和记录报告等实验室组织管理、工作方法 和有关条件所提出的法规性文件。 它主要是针对有关药品、食品添加剂、农药、化 学试剂、化妆品及其他医用物品的动物试验。
药品临床前试验管理规范 （ GLP）
为毒性评价而制定的法规，目的在于严格控制药品 安全性评价的各个环节，包括严格控制可能影响实验结 果准确性的各种主、客观因素，如保证实验研究人员具 备一定素质、实验设计慎密合理、各种实验条件合格、 数据完整准确以及总结资料科学真实等。
新药注册分类：15 类
1类：未在国内外上市销售的生物制品
2类：单克隆抗体 3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品
4类：变态反应原制品
5类：由人或动物组织或体液提取、或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品 6类：由已上市销售生物制品组成新的复方制品
7类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品
新药的评价与临床试验
49
• 病例报告表：指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者 在试验过程中的数据。
50
• 试验用药品：用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。
51
• 不良事件：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但 并不一定与治疗有因果关系。
52
• 严重不良事件：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影 响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
44
• 研究者：在实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责 者。在多中心临床试验中，由一名主要研究者对临床试验的实施总负责，并 作为各试验中心间的协调人。
45
• 申办者：发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的 公司、机构或组织。
46
• 监查员：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监 查和报告试验的进行情况和核实数据。
14
新药的临床试验
15
临床试验的定义
临床试验指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以 证实或揭示试验用药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、 代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。
16
药物临床试验的分期
Ⅰ期临床试验：（最初/药代动力学） 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物
Ⅳ ①考察广泛使用条件下（使用人群及周期）药品的疗效和不良反应（罕见） ②评价在普通人群或特殊人群中使用的受益-风险关系 ③改进给药剂量 ④发现新的适应症
26
药物临床试验机构（临床药理基地）
临床药理基地是经过国家药品监督局审核，人力资源和仪器设备均达到特 定认可水平的医院，并确定其任务为：开展新药的临床药理研究、新药临 床研究咨询和评价、已生产药品的临床在评价。
• 病例报告表：指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者 在试验过程中的数据。
50
• 试验用药品：用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。
51
• 不良事件：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但 并不一定与治疗有因果关系。
52
• 严重不良事件：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影 响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
44
• 研究者：在实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责 者。在多中心临床试验中，由一名主要研究者对临床试验的实施总负责，并 作为各试验中心间的协调人。
45
• 申办者：发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的 公司、机构或组织。
46
• 监查员：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监 查和报告试验的进行情况和核实数据。
14
新药的临床试验
15
临床试验的定义
临床试验指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以 证实或揭示试验用药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、 代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。
16
药物临床试验的分期
Ⅰ期临床试验：（最初/药代动力学） 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物
Ⅳ ①考察广泛使用条件下（使用人群及周期）药品的疗效和不良反应（罕见） ②评价在普通人群或特殊人群中使用的受益-风险关系 ③改进给药剂量 ④发现新的适应症
26
药物临床试验机构（临床药理基地）
临床药理基地是经过国家药品监督局审核，人力资源和仪器设备均达到特 定认可水平的医院，并确定其任务为：开展新药的临床药理研究、新药临 床研究咨询和评价、已生产药品的临床在评价。
临床前一般毒理学评价
毒理学评价不仅能测出记性毒性的半数致死量（lethal dose 50% ，LD50），概要地了解受试药物 单次给药的毒性剂量，而且也能了解连续长期给药产生毒性反应的剂量。
（二）确定安全剂量范围
通过毒理学评价，可确定单次或多次给药有效（主要药效学）且不产生毒性反应和不良反应的剂量 范围，即临床用药的安全范围。
急性毒性试验的总结报告中应包括摘要、供试品、试验动物、试验环境、给药方法、 观察方法等试验基本情况，同时应将观察到的毒性反应症状及出现的时间、严重程度、 持续时间，以及体重变化、病理组织学变化和死亡出现的时间等记入报告中，其中组织 病理学检查应有报告及病变组织的病理照片，报告中应附有病理学检查负责人签名和药 品注册申请人盖章。根据所得急性毒性试验结果计算LD50和LD95及其可信限，分析毒性 反应的剂量-反应及时间-反应关系；初步推测受试药物的安全范围。根据所发生的毒性 反应，预测可能涉及的组织、器官或系统；进一步根据大体解剖中肉眼可见的病变和组 织病理学检查初步确定可能的毒性作用靶器官。
四、新药毒理学评价的原则
根据国家食品药品监督管理局（SFDA）制定的《中华人民共和国药品 管理法》的规定，新药毒理学试验（包括急性毒性试验、长期毒性试 验、局部用药毒理学试验等）需在符合GLP规范的实验室内进行，必须 执行《药物非临床研究质量管理规范》，遵循“具体问题具体分析” （case by case）的原则。动物试验则应按照随机、对照和重复的原 则进行。
• 国内GLP发展历程
我国自1985年实施《新药审批办法》，1994年开始实施《药品非临床研究 质量管理规定（试行）》，2001年起施行的《中华人民共和国药品管理法》使 GLP监督管理进入了强制执行的法治阶段。2003年执行的《药物非临床研究质 量管理规范》及《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》开始对药物 非临床安全性评价研究机构实施GLP检查和认证工作；2007年修订《药物非临 床研究质量管理规范检查办法（试行）》，并更名为《药物非临床研究质量管理 规范认证管理办法》，标志着我国非临床安全性试验研究步入新的发展阶段，新 药非临床安全性评价的制度、标准、技术要求亦从相对空白发展到目前法律体系 建设相对完整和规范的状态。
（二）确定安全剂量范围
通过毒理学评价，可确定单次或多次给药有效（主要药效学）且不产生毒性反应和不良反应的剂量 范围，即临床用药的安全范围。
急性毒性试验的总结报告中应包括摘要、供试品、试验动物、试验环境、给药方法、 观察方法等试验基本情况，同时应将观察到的毒性反应症状及出现的时间、严重程度、 持续时间，以及体重变化、病理组织学变化和死亡出现的时间等记入报告中，其中组织 病理学检查应有报告及病变组织的病理照片，报告中应附有病理学检查负责人签名和药 品注册申请人盖章。根据所得急性毒性试验结果计算LD50和LD95及其可信限，分析毒性 反应的剂量-反应及时间-反应关系；初步推测受试药物的安全范围。根据所发生的毒性 反应，预测可能涉及的组织、器官或系统；进一步根据大体解剖中肉眼可见的病变和组 织病理学检查初步确定可能的毒性作用靶器官。
四、新药毒理学评价的原则
根据国家食品药品监督管理局（SFDA）制定的《中华人民共和国药品 管理法》的规定，新药毒理学试验（包括急性毒性试验、长期毒性试 验、局部用药毒理学试验等）需在符合GLP规范的实验室内进行，必须 执行《药物非临床研究质量管理规范》，遵循“具体问题具体分析” （case by case）的原则。动物试验则应按照随机、对照和重复的原 则进行。
• 国内GLP发展历程
我国自1985年实施《新药审批办法》，1994年开始实施《药品非临床研究 质量管理规定（试行）》，2001年起施行的《中华人民共和国药品管理法》使 GLP监督管理进入了强制执行的法治阶段。2003年执行的《药物非临床研究质 量管理规范》及《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》开始对药物 非临床安全性评价研究机构实施GLP检查和认证工作；2007年修订《药物非临 床研究质量管理规范检查办法（试行）》，并更名为《药物非临床研究质量管理 规范认证管理办法》，标志着我国非临床安全性试验研究步入新的发展阶段，新 药非临床安全性评价的制度、标准、技术要求亦从相对空白发展到目前法律体系 建设相对完整和规范的状态。
新药研发临床前安全性评价
过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段
2018/6/20 28
遗传毒性（致突变）研究
阴性及阳性对照 S9代谢激活
鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验）
中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验
空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活
啮齿动物（小鼠）微核试验
阴性及阳性对照
近似致死剂量法
累积剂量设计法（金字塔法）
2018/6/20 19
长期毒性研究
相关动物
给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
2018/6/20 20
支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动 物长期毒性研究的最短给药期限
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
2018/6/20 27
免疫毒性研究
对免疫功能的影响
对脾抗体形成细胞（PFC）的影响（体液免疫功能 HMI）——溶血空斑试验
对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能 CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS， PWM）刺激成淋巴细胞化作用 NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
2018/6/20 25
溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）
2018/6/20
26
免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成
新药临床前药理毒理研究的主要内容
致癌性研究
总结词
致癌性研究旨在评估新药是否具有潜在的致 癌作用。
详细描述
致癌性研究采用动物模型，通过观察新药对 动物肿瘤发生率的影响，对新药的致癌性进 行评估。同时，还需要对新药的化学结构、 代谢产物以及致癌机制等方面进行研究和分 析。
04
CATALOGUE
安全药理学研究
心血管系统安全性评价
要点一
详细描述
生殖系统安全性评价旨在评估新药对生殖系统的潜在 影响。通过观察新药对性激素水平、生殖器官形态和 功能等指标的影响，可以初步判断新药是否可能引发 生殖系统的不良反应。这些数据有助于为临床试验提 供安全依据，保护受试者的生殖健康。
05
CATALOGUE
临床前综合评价与新药申报
数据汇总与分析
汇总药理、毒理、药效学等数据
新药临床前药理毒理研究 的主要内容
汇报人：
202X-01-06
CATALOGUE
目 录
• 药效学研究 • 药代动力学研究 • 毒理学研究 • 安全药理学研究 • 临床前综合评价与新药申报
01
CATALOGUE
药效学研究
药物作用机制研究
01
药物作用靶点
确定新药的作用靶点，了解药物 如何与靶点相互作用，从而发挥 治疗作用。
急性毒性研究
总结词
急性毒性研究旨在评估新药在单次给 药后短期内对生物体的毒性作用。
详细描述
急性毒性研究通常采用动物模型，通 过观察给药后动物的行为、生理指标 、生化指标以及组织病理学变化，对 新药的毒性进行初步评估。
长期毒性研究
总结词
长期毒性研究旨在评估新药在多次给药 后对生物体的长期毒性作用。
详细描述
神经系统安全性评价是新药临床前药理毒理 研究的重要组成部分。通过观察新药对行为 、认知、运动等功能的影响，可以初步判断 新药对神经系统的潜在风险。这些数据有助 于预测新药在临床试验中可能引发的神经系
新药研发临床前安全性评价
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
2016/7/19 25
溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）
2016/7/19
26
免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成
间接引起生物活性分子释放
病理毒性（结合在长毒中观察）
2016/7/19
31
药物依赖性研究
具有精神神经作用的药物需要提供
身体依赖性试
镇痛药、镇静催眠药
催促试验
诱导试验 自然戒断试验或替代试验
精神依赖性试验
自身给药
2016/7/19
32
非临床安全性评价的主要不同
生物制品
1. 科学的，“case-by-case” 的 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
2016/7/19
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2016/7/19
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
脏器系数：12项
组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2016/7/19 22
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应）
新药临床前药理学评价评价
1. 新药申请
是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新
适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。
2. 仿制药申请
是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的 已有国家标准的药品的注册申请；
但是生物制品按照新药申请的程序申报。
3. 进口药品申请
3. 临床前毒理学评价主要内容
有急性毒性、 长期毒性、 特殊毒性、 局部用药毒性、 过敏试验、 刺激性试验、 药物依赖性试验。
4. 临床药理学评价：
临床试验分为I、II、III、IV期。
I期临床试验：
初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察 人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定 给药方案提供依据。
Байду номын сангаас. 按评价学科分
1. 药学评价： 2. 临床前药理学评价： 3. 临床前毒理学评价： 4. 临床药理学评价：
1. 药学评价主要内容
名称、
定性鉴别、
结构、
含量测定、
分子式、
稳定性试验、
理化性质、
质量标准、
合成路线和工艺、 起草说明等。
制剂处方和制作工艺、
2. 临床前药理学评价主要内容
II期临床试验：
治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物 对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括 为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定 提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研 究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床 试验。
III期临床试验：
治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对 目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益 与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充 分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机 盲法对照试验。
新药研究过程中的药效学评价
体外试验：主要用于筛选候选化合物，初步了解受试物的作用机制 筛选候选化合物 作用机制、 体外试验：主要用于筛选候选化合物，初步了解受试物的作用机制、 敏感肿瘤类型和作用强度，为随后进行的体内试验提供参考。 敏感肿瘤类型和作用强度，为随后进行的体内试验提供参考。 至少选用12种人癌细胞系 MTT 至少选用 种人癌细胞系 IC50
体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模， 体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模，至少应 动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模 选用3～ 种人癌异体移植瘤模 选用 ～4种人癌异体移植瘤模 剂量设置 时程设置 阳性药设置 高-中-低 中低 量效关系 时效关系 有效性 优效性
与受试物结构类似， 与受试物结构类似，作用机制相同或相近 对移植肿瘤敏感 临床广泛应用且疗效确切
中药、 中药、天然药物
表2. 药效学试验总结
──────────────────────────────────────────── 试验项目 模型 途径 给药情况 起效剂量 与临床拟 主要试验结果 剂量/浓度 频次/时间 剂量 浓度 频次 时间 用量的关系 (有明确作用的结果 有明确作用的结果 /方法 方法 ──────────────────────────────────────────── 1 实验模型 最低 剂量 先主要、 先主要、后次要 2 量效关系 时效关系 有效 设置 3 评价依据 浓度 依据 先体内、 先体内、后体外 ────────────────────────────────────────────
体外实验 离体组织、离体器官、细胞培养 重复性好、节省药物、节省动物、易于分析 机制研究 体内实验 整体动物 采用适宜的动物模型
自发性、诱发性、转基因、基因敲除等动物模型 理想的动物模型应与人类疾病类似