复发性自然流产的病因及其发病机制的研究进展
复发性自然流产危险因素的研究进展
复发性自然流产危险因素的研究进展复发性自然流产是指同一性伴侣连续自然流产发生2次或2次以上的情形自然流产，近些年来该病症发生率呈现出显著上升态趋势，已经引起了临床的高度关注。
特别是我国于2015年全面开放“二胎政策”后，复发性自然流产的存在将会严重威胁夫妻双方和谐的家庭关系及社会稳定。
本文将在搜集现有研究成果基础上从多个视角对其危险因素进行总结，旨在为临床针对性干预提供帮助。
标签：复发性自然流产；危险因素；研究进展诱发复发性自然流产的危险因素较多，目前临床已知的免疫因素、遗传因素、感染因素、解剖因素等均会导致该病症发生。
然而，目前现有研究成果中围绕其危险因素分析的成果较多，但是鲜少有对其进行系统总结的报道，使得该研究成果存在着较大的空白之处。
而本文此次围绕复发性自然流产危险因素的研究进展展开的研究，一方面能够丰富现有研究体系内容，另一方面则有助于指导临床工作更有针对性的开展，具有重要的研究价值和现实意义。
1复发性自然流产危险因素分析1.1遗传因素人类的受精卵继承于双亲的23对染色体，而上述配对的染色体的传递则是经由脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）所组成的遗传信息。
关于复发性自然流产与遗传因素关联性的分析，张庆华等（2016）围绕收集到的928对复发性自然流产夫妇染色体核型进行分析，结果证实染色体异常核型的检出率为3.34%，在所有染色体结构异常之中以平衡易位为主（2.37%），其次依次为相互易位、罗氏易位、复杂易位。
采用Logistic多因素分析得出，染色体异常核型与复发性自然流产具有显著的相关性（OR：6.891、95%CI：2.668～17.798，P＜0.01）。
其原因在于虽然妊娠患者并未发生重要基因的丢失或者是扩增，但是在减数分裂过程中将会造成非平衡性染色体核型配子的产生，诱发反复性自然流产的发生。
此外，Y染色体多态性分布同样被证实与复发性自然流产息息相关，原因在于配对染色体发育过程中长臂远端异染色质部分的长度存在差异所致，该区域Y染色体特有的串联重复序列DNA重复、缺失、以及螺旋化程度发生明显改变，长度发生了显著变异，继而对精子分化以及发育造成严重影响。
复发性自然流产研究进展
复发性自 然流 产 ( r ecur rent miscar riag e, RM ) 指 3 次及 3 次以上连续发生 的自然流 产 , 在育 龄妇女 中发 病率 约为 1% ~ 3、
子宫畸形、内分泌异常、获得 性或遗 传性 免疫异 常及 环境 因素等均是 RM 高 危因素。然而 , 仍然约有 50% RM 患者 病因不明。近年来 , 随女性生 育年龄 的提 高及生 育率 的降 低 , 对 RM 患者的诊治日 益成为 研究热 点。本文对 RM 的 病因及治疗方面新进展综述如下。 一、病因 ( 一 ) 免疫学因素 随着 RM 病因研究的进展 , 免 疫学因 素在 RM 发 病中 的重要性越来越为人们所重 视。免疫因 素引起 的 RM 分为 两种 : 自身免疫 病型和 同种 免疫病 型。自身 免疫 病型 通常 可在患者体内检出各种 抗体 , 如 抗磷脂 抗体 综合征 等 ; 同 种免疫病型可能因为母 - 胎界面的免疫耐受机制发生异 常 , 胚胎受到母体免疫应答的攻击而使胚胎遭受排斥、流产。 1 同种免 疫 病 型 : 自 20 世 纪 80 年 代 起 , 研 究 认 为 RM 夫妇共 有相 同人 白细 胞抗 原 ( H L A - D/ DR ) 的 频率 显著高 于 正 常 生 育 夫 妇 , 因 此 母 体 难 以 产 生 抗 HL A D/ DR及 抗辅助性 T 淋巴 细胞 受体 的封闭 性抗 体 , 同 时母 体内抑制性细胞数目少 , 因 而母体 对胎儿 免疫排 斥作 用强 而造成流产。近年研究热点 多集中 于炎症 细胞及 其细 胞因 子构成的复杂炎症反应网络上。 ( 1) T 细胞 及细胞 因子 : 在 妊娠 过程 中 , T 辅助 细胞 1 型 ( T h1) ( 主要 分泌 T NF - a, IF N- g) 炎性免 疫反应向 T h2 型炎性免疫反应 ( 主要分泌白细胞介素 ( IL ) - 4, IL10) 转换及母胎耐受的成功诱导 , 是胚胎着床及发育的良好 基础。其中 , 各种炎性细胞 ( 包括 NK 细胞、细胞毒性 T 细 胞、 N KT 细胞等 ) 及细胞因 子构成的 复杂网 络, 通 过与组 织相容性抗原 ( H LA) - G 等调控分子相互作用 , 发挥对胚 胎的保护作用。 T h1/ T h2 细胞 因子 平衡对 妊娠 结局关 系密 切。 Raghupathy 等 [ 2] 研究 发现在 RM 患者 中血 清 T h1 细胞 因子 T NF- a 及 IFN浓度 显著增高 , 而在正常 妊娠孕妇 中 T h2 细胞因子 IL - 10 等 显著 增高 , 提 示 T h1 细 胞炎 性 免疫 反应 对 妊 娠 不 利 , 而 T h2 细 胞 主 要 介 导 B 细 胞 增 殖、 抗体 产生 和 阻 断 或 抑制 自 然 杀 伤 性 ( natur e killer, N K) 细 胞亚 群 ( CD56 + CD16 - ) 及 CD8 + 细 胞对
复发性流产病因学研究现状分析
复发性流产病因学研究现状分析复发性流产是指同一对夫妇在连续两次以上妊娠过程中发生自然流产的情况，是一种常见的妊娠并发症。
在临床上，复发性流产的患者人数逐年增多，给患者的身心健康带来了严重影响。
为了有效预防和治疗复发性流产，目前对其病因学进行了深入的研究。
本文将对复发性流产病因学的研究现状进行分析，并探讨未来可能的研究方向。
一、遗传因素的研究现状遗传因素一直被认为是导致复发性流产的重要原因之一。
研究表明，许多患有复发性流产的女性存在基因突变或染色体异常。
近年来，通过对患有复发性流产的患者及其家族进行基因检测，发现了一些与复发性流产相关的遗传变异。
某些基因的突变会导致孕激素受体的异常，从而影响子宫内膜的生长和维持，进而导致妊娠失败。
一些染色体异常如染色体非整倍体也与复发性流产有关。
这些研究为深入理解复发性流产的遗传机制提供了重要线索。
免疫因素在复发性流产的病因学中也扮演着重要角色。
研究表明，患有复发性流产的女性往往存在免疫系统的异常。
免疫细胞和免疫因子的不正常水平可能会导致胎盘发育不良和孕期炎症反应，从而引发自然流产。
近年来，一些学者在复发性流产的病因研究中关注免疫调节蛋白的异常。
一些研究发现，IL-10和TGF-β等免疫调节蛋白的异常表达可能与复发性流产的发生有关。
免疫因子在自然流产过程中的作用机制也成为研究的热点之一。
免疫因素的研究为预防和治疗复发性流产提供了新的思路。
内分泌失调是复发性流产的常见原因之一。
孕激素和甲状腺激素在维持孕育过程中起着重要作用，而它们的异常水平可能会导致胎盘功能障碍和妊娠失败。
近年来，一些研究关注孕激素和甲状腺激素水平异常对复发性流产的影响。
一些研究发现，孕激素受体和甲状腺激素受体的突变会导致激素信号通路的紊乱，从而影响胎盘发育和维持。
一些研究还发现，妊娠期糖尿病和甲状腺疾病等内分泌疾病与复发性流产有一定的关联。
内分泌因素的研究为深入理解复发性流产的发病机制提供了重要线索。
复发性流产病因学研究现状分析
复发性流产病因学研究现状分析1. 引言1.1 复发性流产病因学研究现状分析复发性流产是指连续两次或更多次妊娠在16周孕检前胎停育。
其发病率约占总孕次的1%-2%，给患者和家庭带来了极大的心理、生理和经济压力。
复发性流产的病因至今尚未完全明确，因此研究其病因学显得尤为重要。
复发性流产可能受许多因素的影响，包括遗传因素、免疫因素和解剖学因素等。
遗传因素如染色体异常、基因突变等可能会导致胚胎发育异常从而引发流产；免疫因素如免疫功能异常可能导致免疫系统攻击胎盘或胚胎而引发流产；解剖学因素如子宫畸形、子宫内膜异位等也可能影响胚胎植入和发育而导致流产。
对于复发性流产的病因研究现状，已有许多研究投入其中并取得一定成果，但尚需进一步探究。
对复发性流产病因进行深入研究是十分必要的。
只有深入了解其病因，才能有针对性地制定诊断和治疗策略，有效降低复发性流产的发生率，提高患者的生育率和生育质量。
通过对复发性流产病因学研究现状进行分析，可以为未来的研究方向、诊断和治疗策略的改进提供重要参考依据。
2. 正文2.1 流产的定义和分类流产是指怀孕在20周之前自然死亡或者被迫终止的情况。
根据流产的原因和症状，流产可以分为不完全流产、完全流产、晚期流产和习惯性流产等不同类型。
不完全流产是指胚胎或胎儿只有一部分被排出，有时候还会残留在子宫内。
完全流产是指胚胎或胎儿完全被排出子宫，子宫内不再存在任何残留物。
晚期流产是指孕期在20周至28周之间发生的流产。
而习惯性流产是指一个女性在怀孕的早期连续三次以上的自然流产。
习惯性流产的定义有时也会根据具体情况做出一定调整，比如有些研究认为连续两次以上的自然流产就可以被称为习惯性流产。
了解流产的定义和分类对于诊断、治疗以及预防习惯性流产等问题都具有非常重要的意义。
在进行流产病因学研究时，对流产的定义和分类的清晰了解可以帮助研究者更准确地分析流产的相关因素，从而提高研究的针对性和有效性。
2.2 复发性流产的定义复发性流产是指同一对夫妇或同一个女性在连续妊娠中发生两次或两次以上自发性流产的现象。
复发性流产病因学研究现状分析
复发性流产病因学研究现状分析前言复发性流产是指妇女在妊娠期间多次发生自发性流产的一种情况。
现代医学已经证实，复发性流产是一种非常多发的妇科病，其发病率高达2%～5%，严重影响了女性的生育能力和心理健康。
而导致复发性流产的病因也是多种多样的，本文拟从遗传因素、免疫因素、内分泌因素、生活习惯等方面对其病因学研究现状进行分析。
一、遗传因素复发性流产的病因学研究近年来揭示出多个遗传因素与其有关。
已经发现了与复发性流产风险增加相关的一些基因，包括母系遗传的同型半胱氨酸、基因组缺损等。
F5和F2是能够增加静脉血栓形成和肺栓塞风险的基因，也被认为和复发性流产相关。
二、免疫因素复发性流产患者的免疫系统异常已经被广泛探讨。
一些研究表明，适量的淋巴细胞和白细胞的自然杀伤细胞可以抑制胎儿对母亲体内的胎盘的免疫攻击，从而促进胚胎的发育和维持妊娠。
而复发性流产患者的NK细胞显著减少，CD3和CD56的病灶间细胞增加，提示复发性流产与异常免疫功能有关。
有研究发现，血清中IWC（免疫复合物）水平升高，可导致胚胎发育缺陷和引起胎儿死亡，也与复发性流产相关。
三、内分泌因素女性体内的激素水平可以影响胚胎的发育和妊娠的维持，一些调节内分泌功能的基因是否突变也与其有关。
有研究表明，在一些复发性流产的患者中，甲状腺功能损害和子宫内膜异位症都与宫内环境异常有关，女性内分泌失调会导致生殖系统功能异常，从而引起大量的流产。
四、生活习惯一些研究表明，复发性流产风险增加和一些不良的生活习惯有关，如过度锻炼、长期吸烟和酗酒等。
一些药物和环境污染物的接触也会增加流产的发生率。
此外，如过度紧张、压力大和情绪不稳定等情况也可能引起流产，这些生活因素都应该引起我们的注意。
结论总的来看，复发性流产的病因学研究涉及众多领域，多个因素的复杂互动导致其发病病因较为复杂。
基于目前的研究结果，对复发性流产的治疗应该基于其不同的病因与机制。
需积极针对每个患者进行个体化的治疗，以期能有效地预防和治疗复发性流产。
复发性自然流产中医药研究进展
复发性自然流产中医药研究进展摘要】复发性自然流产是临床常见病,本文对该病的病因病机、分型论治、机理研究近况进行了总结,对本病的中医药研究进展进行了综述。
【关键词】复发性自然流产中医药综述复发性自然流产是指自然流产连续发生2次或2次以上，属于祖国医学“滑胎”范畴。
系指妊娠期间小腹下坠，腰骶酸痛，阴道流血或多或少为主的征象。
中医药因其安胎安全可靠及显著的疗效而广泛应用于临床。
笔者将近年来的研究进展综述如下。
1 病因病机各医家对复发性自然流产的病因研究侧重点各不相同。
赵氏[1] 提出导致滑胎的常见因素除肾虚、脾虚、气血两虚外,尚有肝瘀气滞、寒凝血瘀等原因。
赵氏[2]认为瘀血滞留胞宫而导致滑胎。
王氏[3]认为中气不足,气虚下陷为滑胎主因。
孙氏总结出肝血不足才是本病的本质原因。
夏氏认为导致本病的重点因素是心肾不交,尤以肾虚为前提。
而李氏[4]认为心气虚更突出。
此外,孙氏认为脾肾阳虚,寒湿凝滞胞脉而致。
虽然对本病病因病机的研究较多，侧重点各不相同，但大多数医家认为肾虚和气虚是造成胎动不安的重要原因。
中医理论认为，肾藏精而主生殖。
妇女妊娠经血聚以养胎，冲为血海，任主胞胎，冲任充盈，胎有血养而有所动。
冲任二脉根于肾，肾虚则冲任随之失摄。
大凡胎动不安、坠胎、滑胎之疾均因肾虚、冲任不固之故。
冲任不固之因，不外气虚失载、肾虚血热、肝气郁滞等诸因素，而其中肾虚和气虚是重要原因。
中医证候主要表现为肾虚或脾肾两虚，补肾健脾治法具有防治流产的确切疗效[5]。
2 分型论治《张锡纯女科要旨》认为肾脏有重要作用，安胎注重补肾：“胎在母腹，若果善吸其母之气化，自无下坠之虞。
且男女生育，皆赖肾脏作强。
菟丝子大能补肾，肾旺自能荫胎也。
寄生能养血，强筋骨，大能使胎气强壮，故《神农本草经》载其能安胎。
续断亦补肾之药。
”许氏[6]自拟固肾保胎饮(白芍、菟丝子、桑寄生、续断、枸杞子、杜仲、巴戟天、阿胶、白术、紫苏子、砂仁、甘草) ,随证加减,20例患者中,保胎成功17 例。
复发性流产病因学研究现状分析
复发性流产病因学研究现状分析流产是指怀孕20周以前自然流失胚胎，是妊娠期最常见的并发症之一。
复发性流产是指两次或以上的妊娠期早期流产。
复发性流产对患者的身体和心理健康带来很大的影响，同时也给家庭和社会带来诸多负面影响。
研究复发性流产的病因学是非常重要的。
本文将对复发性流产病因学研究现状进行分析。
复发性流产的病因非常复杂，涉及到多个方面的因素。
目前的研究表明，复发性流产的病因可以分为遗传因素、解剖结构异常、内分泌因素、免疫因素、感染因素、免疫因素和环境因素等。
遗传因素是复发性流产的重要病因之一。
有研究表明，某些基因突变与复发性流产之间存在关联。
凝血因子基因突变、胚胎发育相关基因突变、染色体异常等，都与复发性流产的发生有一定的关系。
一些研究还发现，患有复发性流产的女性的家族成员中也存在复发性流产的现象，进一步支持了遗传因素在复发性流产中的作用。
解剖结构异常也是复发性流产的常见病因之一。
子宫结构异常、宫颈松弛、子宫内膜异位等都可能导致胚胎植入困难或者容易流产。
一些研究表明，子宫间隔、双子宫、二项子宫、子宫内膜异位等解剖结构异常与复发性流产的发生有关。
内分泌因素也被认为是复发性流产的重要病因之一。
激素水平的变化可能影响胚胎着床和发育。
一些研究表明，黄体功能不全、甲状腺功能减低、垂体前叶功能减低等内分泌异常可能导致复发性流产的发生。
免疫因素也是复发性流产的病因之一。
免疫系统的异常活化可能导致胚胎免疫排斥或自身免疫性早期流产。
一些研究表明，抗胚胎抗体、血栓性抗磷脂综合征、抗子宫内膜抗体等免疫相关因素与复发性流产有关。
感染因素也可能引起复发性流产。
某些感染，如巨细胞病毒、巨细胞杆菌、支原体、衣原体等，可以导致胎儿发育异常或胚胎固定附着困难，从而引起流产。
环境因素也被认为是复发性流产的病因之一。
一些环境因素，如辐射、化学物质污染、阳离子非电离辐射等，可能对胚胎发育产生不良影响，导致流产。
复发性流产的病因涉及到多个方面的因素，包括遗传因素、解剖结构异常、内分泌因素、免疫因素、感染因素、免疫因素和环境因素等。
复发性流产的病因研究
复发性流产的病因研究复发性流产是指同一女性在怀孕的不同时间点发生多次自发性流产，其主要病因包括以下几个方面：1. 染色体异常：染色体异常是复发性流产的主要原因之一，在自然妊娠的早期胚胎发育过程中，染色体异常往往是造成胚胎自发性流产的主要原因，尤其是在前三个月。
这些染色体异常可以是来自父母的染色体结构异常，也可以是在胚胎自身发生的染色体数目或结构异常，例如染色体缺失、重复或倒位等。
2. 免疫因素：体内自身或胎盘产生的抗胚胎抗体也是导致复发性流产的重要因素之一。
在正常情况下，女性体内的免疫系统会认识到胎盘对自身并无威胁，但在某些情况下，女性体内可能会产生针对胚胎或胎盘的抗体，导致免疫反应引发胚胎的自发性流产。
3. 子宫形态异常：子宫的形态异常，如宫腔多发性筒部或宫腔纵隔性畸形等，可以导致子宫内膜不稳定，影响胚胎着床，增加胚胎自发性流产的风险。
子宫内膜息肉、子宫内膜异位症等也可影响胚胎的着床以及正常妊娠的发生。
4. 内分泌因素：女性的内分泌系统对正常妊娠的发生和维持起着重要的调控作用，而某些内分泌异常（如黄体功能不全、甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征等）可能导致囊胚停育和胚胎自发性流产。
5. 其他因素：其他一些因素也与复发性流产的发生相关，如年龄、生活方式、环境暴露等。
年龄是女性自然流产的一个重要因素，随着年龄的增加，卵巢功能逐渐降低，容易造成染色体异常胚胎的发生。
长期暴露在毒物、辐射、化学物质等环境因素下，也可能对胚胎的着床和正常发育产生不良影响。
复发性流产的病因复杂多样，不同因素可能相互作用，共同导致胚胎自发性流失。
对于复发性流产的病因研究，有助于进一步了解其发病机制，提出相应的预防和治疗策略，以提高复发性流产的妊娠成功率。
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复发性自然流产的病因及其发病机制的研究进展曾韶英,邓 辉,唐 琛(赣南医学院第一附属医院妇产科,江西 赣州 341000)中图分类号:R714.21 文献标志码:A 文章编号:1001-5779(2011)02-0322-03自然流产(spontaneous aborti on,SA)是较为常见的妊娠并发症,是妊娠早期衰退孕囊死亡的普遍形式,在年轻、健康妇女中,前三个月妊娠流产率在所有临床观测妊娠中约大于10%,其中至少一半是由染色体异常所导致的,然而SA的确切机制仍不明确[1]。
复发性自然流产(recurren t spon taneous abo rti on,R S A)是指3次或3次以上连续发生的自然流产,发生率为1%。
现多认为,连续2次或2次以上的自然流产也可称为复发性自然流产。
引起RSA的病因较多,如染色体异常、内分泌异常、免疫因素、感染因素和解剖因素等。
但约50%RSA原因不明,多与免疫因素有关。
随着现代分子细胞学技术、生殖免疫学和生殖遗传学等学科的交叉发展,在分子和细胞水平上对RSA的发病机理有了新的认识,现将复发性自然流产的病因学研究进展作一综述。
1 染色体异常据文献报道,早期流产特别是孕龄不足6~8周者有50%~60%染色体异常[2]。
染色体异常有数量上的异常及结构上的异常,数量上的异常可分为非整倍体及多倍体,结构上的异常有缺失、易位、倒置及重叠4类,其中易位及倒置在流产物的染色体结构异常中最为常见。
染色体结构异常方面,平衡易位无遗传物质丢失,一般不影响胚胎发育,不平衡易位导致部分三体或单体,易致胚胎死亡或流产。
在反复流产史夫妇染色体核型异常中,文献报道女性多于男性,因为女性的卵子中没有选择机会,而男性精子优先受精。
对反复自然流产史夫妇双方应进行染色体检查。
因染色体平衡易位携带者,在生殖减数分裂的过程中,可发生染色体的缺失或重复,与正常配子结合后,子代可完全或部分形成三体或单体。
多数不能存活,从而导致流产、畸形、死胎等[3]。
而平衡易位携带者表型多正常,但在配子形成过程中,其中1种为完全正常的合子,子代正常;一种为平衡易位携带的合子,从理论上讲,可形成18种不同合子。
一般来说由此发育的个体表型正常,但同样会生育畸形或者流产。
其余16种合子,或为部分缺失,或为部分重复,而分别表现为流产、死胎及畸形,均无法成活[4]。
染色体臂间倒位在配子形成中同源染色体节段相互配对的规律,在第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈,经过在倒位圈内的奇数互换,理论上将形成4种不同的配子,一种具有正常染色体,一种具有倒位染色体,其余两种均带有部分重复和缺失的染色体。
臂内倒位节段的长短关系到子代胚胎的存活。
其倒位片段越短,则重复和缺失的部分越大,其配子和合子正常发育的可能性越小,临床表现婚后不育、月经期延长、早期流产及死亡的比例越高,分娩出畸形胎儿的可能性越低,若倒位片段越长,则重复和缺失的部分越短,其配子和合子正常发育的可能性越大,则娩出畸形胎儿的危险性越高[5]。
因此,不明原因的流产、畸形、死胎等与其夫妇一方或其合子染色体异常有关,许多学者极力主张在第一次不明原因流产、畸形、死胎之后,应立即做染色体检查,包括夫妇双方和胎儿,以早期排除遗传因素,正确指导婚育。
另一种导致胚胎早期死亡的是单基因突变或DNA丢失,父母双方往往染色体核型正常,因合子致死基因突变而流产。
DNA 缺失的研究表明a~g l ok i n基因缺失,可导致胚胎水肿及死亡,a~g l ok i n基因是不可替代的,缺失必然会致流产。
2 解剖因素解剖因素包括:子宫畸形、宫腔粘连、宫颈机能不全、子宫肌瘤、子宫动脉异常。
据文献报道,有8%~15%的习惯性流产妇女与子宫畸形有关[6],尤以纵隔子宫、子宫机能不全最常见,主要由于宫腔狭小、血运不足或宫腔内环境不良影响孕囊的着床发育引起流产,多发生于孕中期。
因此,主张育龄妇女在妊娠前常规进行妇检,及时发现、纠正生殖器的异常,对宫颈机能不全者可作宫颈缝合、降低自然流产发生率。
3 内分泌因素反复流产的内分泌异常包括F S H水平偏低,LH、PRL、T 水平偏高,E2和P水平降低。
王红等[7]研究发现,各种内分泌因素所致的黄体功能不全(LPD),B超显示其卵泡直径均小于正常对照组,提示卵泡发育不良或不成熟可能使排卵后卵泡向黄体转化的过程发生异常。
P是胚胎种植成功并维持早孕期蜕膜正常形态和功能的重要激素。
如果P分泌不足,必然导致子宫内膜发育迟缓,不能维持正常的分泌功能而导致流产。
糖尿病胰岛素依赖型与反复流产关系密切,主要是糖尿病导致血管病变,子宫血运不良、胚胎发育受阻。
4 感染因素生殖道感染被认为是早期流产的原因之一。
子宫内膜感染导致孕卵不能着床或引起配子染色体畸变而致流产,能引起反复流产的病原体能直接致胚胎死亡或通过炎性反应使胚胎死亡。
下生殖道上升性感染一般发生在妊娠12周以前,过此时期,胎膜与蜕膜融合,封闭通道成为屏障,另外随着妊娠的进展,羊水的抗感染能力也逐步加强[8]。
5 免疫因素随着现代分子细胞技术的发展,研究发现,约50%的R S A发病与免疫因素有关,流产是母胎之间免疫状态失衡,发生免疫排斥所致。
免疫因素引起的RSA可分为自身免疫型和同种免疫型两类。
5.1 自身免疫疾病 R S A诊断为自身免疫疾病的依据是第31卷第2期 赣 南 医 学 院 学 报 Vol.31NO.2 2011年4月 J OURNAL OF GANNAN M EDI CAL UN I V ERSI TY APR.2011这部分患者的体内可检出自身抗体。
5.1.1 抗磷脂抗体 抗磷脂抗体(anti phospho lip i d anti body,A PA)是常见的自身抗体,主要包括狼疮抗凝因子(l u pus anticoagu l ant,LA)和抗心磷脂抗体(ACA),二者都具有促凝和造成血管内血栓形成的病理作用,总称为抗磷脂抗体。
目前认为与RSA关系最为密切的是ACA IgG型。
抗磷脂抗体阳性的患者可在任何时期致使胚胎停止发育,致妊娠失败。
发生流产的时期不一,有学者研究发现易引起早、中期流产,有的认为易引起晚期流产。
其发生机制可能是A PA 与血管内皮的磷脂结合,损伤血管内皮细胞,使PG I合成减少,并且血管内皮损伤使血小板黏附、聚集,释放TXA2, PG I2/TXA2失衡,导致血管收缩,血栓形成,影响胎盘、蜕膜血管从而导致妊娠失败。
RandJ H[9]提出抗磷脂抗体综合征引发的血栓形成和流产可能是由于抗磷脂抗体破坏了An nex in V的保护作用。
A nnex in V是具有抗凝活性的阳离子磷脂结合蛋白,它聚集在胎盘绒毛的末端表面,在母胎界面发挥着凝血调节作用。
W eber等[10]通过对抗磷脂抗体综合征(A PS)家族史的调查统计表明,原发性和继发性A PS患者多有自身免疫型疾病和(或)A PS家族史。
5.1.2 甲状腺自身免疫性疾病 抗甲状腺抗体是器官特异性抗体,主要是抗甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体。
D endr i no s等[11]研究表明,复发性自然流产的妇女在无其他同种免疫疾病存在的情况下,抗甲状腺抗体的阳性率高于对照组。
因此,可以认为,抗甲状腺抗体是妇女免疫系统受损的一个标记。
5.2 同种免疫疾病 由于胚胎及滋养细胞有来自父系的遗传物质,正常妊娠是一种成功的半同种移植,而原因不明的习惯性流产是半同种移植的失败。
5.2.1 R S A与H LA 胎盘滋养层不表达MHC 类分子和两个主要的MHC 类抗原HLA A、HLA B,仅表达HLA C、HLA E、HLA G。
最新报道存在H LA F抗原,但有待于确定。
R S A与H LA相关联的问题主要涉及两个方面:一是患者夫妇HLA的相容性。
夫妇HLA相容性增大,即夫妇共享2~3个组织相容性抗原,导致母体对胎儿抗原呈低识别、低反应,无法产生足够的保护性抗体或封闭性抗体,而使胎儿遭受免疫打击流产。
另一假说是通过对滋养层细胞抗原的识别改变NK细胞分泌的细胞毒性因子,从而保护胚胎免受NK细胞的打击。
杨钰琴等[12]统计研究未发现RSA夫妇间HLA 抗原共享率与正常对照组有差异。
因而不能简单地用夫妇的HLA相容性增大来解释RSA的发病。
再是母体存在HLA 易感基因或易感单体,导致母体对胚胎抗原反应不足。
5.2.2 R S A与免疫效应细胞 目前研究最多的是蜕膜T 细胞和NK细胞。
5.2.2.1 T细胞 T细胞约占子宫蜕膜白细胞数的10%。
其数量在整个月经周期是稳定的,也不在种植部位聚集,分散于子宫基膜、血管、内皮等。
因为胎儿被视为半同种移植物,所以生殖免疫学家的观点是妊娠期母体T细胞反应被抑制以阻止排斥反应,但其机制不明,可能是综合因素,比如子宫蜕膜树突状细胞和富含激素的微环境可能导致T细胞免疫耐受,对滋养层细胞侵袭的异常反应打破T细胞的免疫耐受,使胎儿受到排斥。
Y amamo to等[13]研究表明, CD56CD3+T细胞在维持正常妊娠上起着一定的作用。
蜕膜淋巴细胞中CD56+CD3+T细胞比例下降是引起流产的免疫学因素。
5.2.2.2 自然杀伤细胞(NK cell) 妊娠期子宫蜕膜中NK 细胞高于外周血,表明NK细胞在妊娠期发挥免疫调节作用,子宫NK(u NK)细胞可通过多种途径从外周血CD+56CD 细胞分化而来,其中90%的NK细胞是CD56+CD16-,是外周血的5倍。
研究表明,u NK表达滋养层细胞MHC抗原的受体,虽然NK细胞有潜在的细胞毒性,但在正常的妊娠期并不杀伤滋养层细胞,推测可能是滋养层细胞表达的H LA 类分子阻止了NK细胞的攻击。
实验证实,滋养层细胞抵抗NK细胞的溶解作用。
NK细胞分两类,一类为CD56+CD16-(90%),另一类为CD56+CD16+(10%)。
CD56+CD16-NK细胞有免疫抑制作用和免疫营养作用。
CD56+CD16-NK 细胞经IL 2刺激可转化为CD56+CD16+NK细胞,细胞毒性增强[14]。
Emm er等[15]研究表明,在妊娠前RSA妇女和正常对照妇女的自然杀伤细胞毒性和数量(CD56+CD16-NK细胞和CD56+CD16+NK细胞)相近。
补充叶酸可增加CD56+ CD16-NK细胞的数量但细胞毒性不受影响。
与正常对照组相比,R S A妇女在早孕阶段有较高的CD56+CD16+NK细胞,同时细胞毒性自然杀伤细胞的活性也升高,CD56+ CD16-NK细胞数量减少。
所以,外周血NK细胞特征分析似乎是诊断RSA适宜的手段,对NK细胞功能的免疫调节是一种有前景的治疗措施。
5.2.3 R S A与细胞因子5.2.3.1 辅助T细胞因子 研究表明,蜕膜有无数的抗原提呈细胞和其他免疫细胞。