逆向合成分析学习资料

逆向合成分析手段（二）
• 连接（Connection，简称 con）
条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 连接后能生成一种理想的逆向合成子（优先选
择）
CHO con. CHO
逆向合成分析手段（三）
• 重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构
第二部分Байду номын сангаас一基团切断合成设计
• 醇的合成设计 • 醇衍生物的合成设计 • 烯烃的合成设计 • 芳香酮的合成设计 • 羧酸的合成设计 • 饱和烃的合成设计
醇的合成设计
R1 O
R 1 O H C
R 2 X
R2
R 1 O H +
_ X
R 2
生成稳定的离子
切断原则(1): 最佳反应机理
CN CC-R R-(MgBr)
– 找出逆向合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）
O
O
N
dis
OH O Mannich反应逆向合成子
O
O N
OHC H OH
O
– 以“策略性”键为目标进行切割
1）C—X 邻近的 C—C 键
OH
H3C
dis
OH +
CH3CHO
H3C
CH3CH2MgBr
2）C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等
3）C=C双键
CN
OH COOR
OHCOR
OH
HO
N O2
OH
OH OH
OH
（3）官能团去除（ FGR ）
O 去羟基
O
OH
– 官能团转换主要目的
1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 —— 替代目标分子（Alternative target molecule）
O
O
O
FGI
FGI
OH
dis
O
con.
CHO
甾体D环的反合成分析
逆向合成分析手段与有机合成 总结
逆向合成分析主要手段
• 切割（Disconnection，简称 dis） • 连接（Connection，简称 con） • 重排（Rearrangement，简称 rearr） • 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
逆向合成分析手段（一）
• 切割（Disconnection，简称 dis）
O + PhMgBr
切断原则（4）：多分支点添加
练习七
Ph
Ph
FGI
Ph
OH
FGI
Ph
Ph
OH
Ph
Ph
O + BrMg
Br
B r
P h M 1 .g E ,O t2
2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式， 或添加可去除的必需官能团
FGI FGA
狄 -奥 CO2Et
+
CO2Et
3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基， 提高反应的选择性
O
O
CHO 1,5-二羰 基
CHO
+
O CO2Et
练习题 用逆向合成分析法设计下列合成反应路线
CHO
O
O
H
O
O
H
O
练习题 用逆向合成分析法设计下列合成反应路线
• 官能团除去（FGR） Functional Group Removal
（1）官能团互换（ FGI ）
Functional Group Interconversion
FGI
O
FGI
OH
SS
FGI
H
OH
O
R CH2O H
R C O O Et
R R R'
C H2N H R' NaB H4 C H N H R''
CHO
醇衍生物的合成设计
醚 ROR'
H
卤烃 R-X
P X3 或 HX
醛 RCHO 酮 RCO R'
ROH 醇
RCH=CHR' 烯
消 除 反应
R C O Cl 或
( R C O )2 O
RCO O R' 酯
氧化
RCOOH 羧酸
醇的衍生物均可转化成醇再切断
练习题：用逆向合成分析法设计下列化合物合成路线
O
N OH
N H rearr
Beckmann重排
逆向合成分析手段（四）
• 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
– 官能团转换三种方式
• 官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion
• 官能团添加（FGA） Functional Group Addition
Me
OH
C
Me
CN
Me Me
H O +
M e
O H +
_ C N
M e
Me Me
+ OH
Me Me
NaCNMe O H+ Me
OH CN
Ph OH
Me
C__CH
Ph Me
O C - _ _ CH
P h O H M e CC _ _H
P h M e
C HC _ __液 N a 氮H CC H O
Ph Me Ph Me
CHO
O
O
H
O
O
H
O
C la is e n 重 排
O
C2H5
OH
O
O
O
H
O
O
H
O
O
H
O
逆向合成分析基本原则
• 对称切割可简化合成路线 • 不稳定结构先切割、或先转化官能团 • 影响反应活性或选择性的基团先转化 • C—X键相邻的C—C键优先切割 • C —Z键优先切割(酰胺、酯、醚) • 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 • C—C键优先切割多分叉点 • 多环分子公共原子间的键优先切割 • C=C优先切割 • 饱和碳链添加致活基， 多分支优先添加
O
叔醇含有两个相同基团可同时切断
O O Et
COOEt
六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断
RH R' O H
R O + H-
R'
H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键
练习一
COOEt
a
CH2OH b
CHO
C O O Et
OH
OAc
Ph
Ph
Ph
HO
O
O
Br
O
烯烃的合成设计
• 醇脱水生成烯烃
R1
R3 FGI R1
R3
R2O H
R2
• 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应
R 1 O+ P h 3 P
R 2
R 3 R 4
R 1 R 2
R 3 + P h 3 PO
R 4
Ph FGI
Ph
Ph
易生成副产物
OH
OH Ph
OH Et
OH Et
Ph Me
Ph Me
O -Et
EtMgBr 或Et -Li O
a
a
O +MeMgI
b OH
b 最佳反应路线
MgBr
+
O
切断原则(2): 最大步骤简化 切断原则(3): 最适反应试剂
O
Ph
PhMgBr
a
Ph a Ph
O
b
c OH b
最佳
OEt 2PhMgBr
试剂简化 反应更易
c MgBr Ph Ph
NaB H4
RCH O + NH2R'
R
O + N H2 R''
R'
R C H2 N H2
R C O N H2 或 R-C N 或
R-N O2
R
R
O
（2）官能团添加（ FGA ）
Functional Group Addition (+羧基）
O
（+双键 ）
O COOH O
CN COOR COR N O2