抗血管生成与乳腺癌
乳腺癌抗血管生成研究进展
年 ，ｌ ｍ ｎ提出肿瘤生长有赖于新生血管形成 ， Ｆｏ ａ ｋ 相关因子刺激 血 管生 成的信号传导 ， 血管内皮 细胞 由相对静止 到快速生 导致
长 【 。 １９ ２ ９ ６年 Ｈ ｎｈｎ和 Ｆｌｍ 【 提 出 血 管 生 成 切 换 的 概 Ｊ ａａａ ｏ ａ４ ｋ
ｇｏｅ ｉ） 促血管生成 一１ ａｇ ｐｉ ｉ ｉｇｎｎ 、 （ ｎｉ ｏ ｔ ｏ ｅ ｎ一１ 、 岛素样生长 因子 ）胰
有： 血管生成抑素 （ｎｉｓ ｔ ） 内皮抑素（ ｎ ｏｔ ｉ，Ｓ 、 织 ａ ｇ ｔｉ 、 ｏａｎ ｅｄｓ ｔ Ｅ ） 组 ａｎ 金 属蛋 白酶 抑 制剂 （Ｔ Ｐ 、 ＩＭ ） 白介 素 １ （Ｌ—ｌ ） 干 扰 素 一ａ ２Ｉ ２ 、 等 。其 中 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ是 已知 活性 最强 、 专属 性 最 高的血 管 生 成 因 子， 其他血管生成 因子大都通过增强 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ的表达来 产生促血 管生成 的作 用 Ｊ 。小 分子物质 （ Ｎ ） 如 Ｏ 还可通过影 响 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ等 多种因子的表达而产生作 用 ， 间接调控血管生成 。
皮 生 长 因 子 （ａｃ ａ ｎ ｏ ｅｉ ｒｗｈｆｃ ｒＶ Ｇ ） 血 小 板 ｖｓｕ ｒ ｄｔ ｌ ｌ ｏ ｔ ｔ ， Ｅ Ｆ 一 ｌ ｅ ｈ ａｇ ａｏ
是 指肿 瘤细胞诱导的微血管生 长及 肿瘤 微环境 中血 液循环 建
立 的过 程 ， 肿 瘤 的生 长 、 润 和 转 移 都 有 重 要 作 用 Ｊ １７ 对 浸 。 ９１
得以确立和发展。
２ 乳腺癌 抗血 管生成 治疗
传统的乳腺癌化疗是直接针对肿瘤细胞本身 ， 大部分化 疗
药物的靶点都 是肿瘤 细胞 。由于这些化合物在体 内分 布 、 透 渗
以及对肿瘤细胞的有限选择性等原 因， 在杀伤 肿瘤细胞 的同时 正常组织也受到较大的伤害。由于肿瘤细胞基 因的不稳定 、 异 质性 以及高突变率等 ， 使其易产生 耐药性 ， 因此不能 长期 有效 地抑制肿瘤生长 。基于肿瘤生 长依赖 于新生 血管 的学说 ， 抗血 管生成疗法 （ｎｉｎｉ ｅｉ ｔｅａｙ 成为肿瘤 治疗 的研究 热点 。 ａｔ ｇ ｇｎ ｒ ） ａ ｏ ｃｈ ｐ
血管生成调节因子在肿瘤治疗中的作用研究
血管生成调节因子在肿瘤治疗中的作用研究随着世界人口的持续增长和生活环境的变化，肿瘤的发病率呈现出愈发显著的上升趋势。
目前，常规的肿瘤治疗方案包括手术、化疗、放疗等，虽然这些方法可以在一定程度上缓解肿瘤患者的痛苦，但治疗效果并不尽如人意。
因此，越来越多的研究者开始探索新的肿瘤治疗途径，其中一个备受关注的方向是通过调节肿瘤周围血管生成来治疗肿瘤。
血管生成调节因子是一类重要的分子，通过影响肿瘤周围血管生成，并且具有促进或者抑制肿瘤细胞生长和扩散的作用，已经成为当前肿瘤治疗中的研究热点。
1. 血管生成调节因子的概念与来源血管生成调节因子（Angiogenic factors）是指那些能够刺激血管形成的分子，它能够在肿瘤周围组织发挥调节作用，从而影响肿瘤的生长与扩散。
高水平的血管生成调节因子可以刺激肿瘤周围血管的增生和扩散，从而提高肿瘤细胞的营养供应和氧气浓度，促进肿瘤的生长和转移。
因此，调节血管生成因子的表达和活性可以对肿瘤治疗具有一定的疗效。
血管生成调节因子源于肿瘤细胞、肿瘤周围组织细胞、炎症细胞和免疫细胞等多种细胞类型，并通过自分泌或者促进其它细胞分泌的方式影响肿瘤周围的微环境，具体的代表分子包括VEGF、FGF等。
2. 血管生成调节因子在肿瘤治疗中的作用机制对于一种新的治疗手段来说，了解其作用机制是至关重要的。
血管生成调节因子在调节肿瘤生长、扩散、转移等过程中发挥了重要的作用。
具体来说：（1）促进血管生成很多研究表明，血管生成调节因子可以刺激肿瘤周围血管的增生和扩散，从而导致肿瘤细胞得到更多的营养和氧气。
（2）影响肿瘤细胞的增殖和转移高水平的血管生成调节因子的存在也会对肿瘤细胞本身产生影响，它可以通过直接调节细胞生长、转移、凋亡等机制来影响肿瘤的恶性程度和预后。
（3）影响肿瘤治疗效果血管生成调节因子可以通过刺激肿瘤周围的血管生成来增加肿瘤细胞的营养和氧气供应，从而增加肿瘤的耐受性，而针对血管生成调节因子的治疗方法可以通过干扰其功能从而影响它对肿瘤周围环境的影响，达到治疗肿瘤的目的。
乳腺癌抗血管生成治疗研究进展
ｇｏ ｔ ｆｃ ｒｂ Ｇ ） 。其 中 Ｖ Ｇ ｒｗ ｈ ａ ｔ ，Ｆ Ｆ 等 ｏ Ｅ Ｆ是 目前 已 知作 用最 强 的促血 管生 成 因子 。各种 肿瘤 细胞 及某 些肿 瘤 间质细 胞 均 可 表 达 Ｖ Ｇ ， 通 过 与 血 管 内皮 细 Ｅ Ｆ它
胞 膜 上 的酪氨 酸激 酶 受 体 特 异 性 结合 ， 进 血 管 内 促
异性 抑制 细胞 因 子诱 导 的肿 瘤 血 管 内皮 细胞 增 殖 、 迁 移及 粘 附 的作用 ， 导 血 管 内皮 细 胞 凋 亡 等生 物 诱 学 活性 ， 制肿 瘤新 生血 管 的生成 ， 抑 阻断肿 瘤细 胞营
管 内皮 细胞 生 长 因子受 体 表 达 升 高 ， 进 新 增 殖 的 促
性 肿瘤 血管 生成 抑 制 剂 ， 是 迄 今 为止 发 现 的效 果 也
最 强 的血 管生 成 抑 制 因 子 。Ｅ ｓ 内皮 细胞 增 殖 、 Ｔ是
迁移 和 血管生 成 的专 一 性 抑 制 剂 ， 种 肿 瘤 均 可 表 各 达 Ｅ 它作用 于 肿 瘤 血 管 形成 的多 个 环 节 ， 过 特 Ｔ， 通
皮 细胞 分裂 、 殖 、 移 和 毛 细 血 管 出芽 生 长 ， 导 增 迁 诱
蛋 白酶 生成 ， 加 微 血 管 通 透 性 ， 血 浆 大 分 子 外 增 使 渗， 沉积 在血 管外 基 质 中 ， 为肿 瘤细 胞 生长 和新生 毛 细胞 血 管 网的建 立提 供合 适 的微 环境 Ｊ Ｅ Ｆ还 。Ｖ Ｇ 能诱 导某 些抗 凋 亡 因 子如 ｂｌ ２ Ｘ Ａ ｃ 一 、 １ Ｐ等 表 达 ， 抑
研究 具有 深刻 的社 会 意义 和现 实意义 。大量研 究证 明 ， 乳腺 癌组织 中血 管 生成 与 肿 瘤 细胞 的增 殖 、 转移 和预 后密 切相 关 。 因此 ， 肿 瘤 血 管生 成 进 行 对 干预是 治疗 乳腺 癌 的重要 策 略 。现就乳 腺 癌 的抗 血 管生成 治疗 研究 进展 综述 如下 。 １ 肿瘤 血 管生成 机 制 肿 瘤血 管生 成 （ｕ ｏ ｎ ｉ ｅｅｉ） 指 肿瘤 细 ｔｍ ｒａ ｇ ｇｎ ｓ 是 ｏ ｓ 胞诱 发 的 毛 细血 管新 生 以及 肿 瘤 中微 循 环 网 的形 成 ， 由血管生 成促 进 因子 和 抑 制 因子 调 控 的高 度 是
乳腺癌的靶向放疗方法
乳腺癌的靶向放疗方法乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，其发病率逐年增加。
传统的乳腺癌治疗方法包括手术、放疗和化疗等，但是这些治疗方法在提高生存率的同时也会给患者带来一定的副作用。
为了提高治疗效果同时减少副作用，针对乳腺癌的靶向放疗方法应运而生。
本文将介绍一些目前常用的乳腺癌靶向放疗方法。
一、放射性核素标记的靶向药物放疗放射性核素标记的靶向药物放疗是一种将放射性核素与靶向药物结合，通过该药物在体内的分布情况来实现对肿瘤的治疗。
这种方法利用放射性标记物可以很好地定位癌细胞，从而减少对正常细胞的损伤。
目前，研究者们已经成功地将放射性核素标记的靶向药物应用于乳腺癌的治疗中，取得了一定的临床效果。
二、光动力疗法光动力疗法是一种结合光敏剂和特定波长的光线来治疗癌症的方法。
在乳腺癌的靶向放疗中，研究人员通过将光敏剂注射到体内，然后用激光照射肿瘤部位，使光敏剂被激活并释放活性氧，进而杀死癌细胞。
光动力疗法具有治疗效果确切、毒副反应较小等优点，在乳腺癌的治疗中有着广阔的应用前景。
三、抗血管生成治疗乳腺癌的生长和转移离不开血管生成。
通过研究，发现乳腺癌细胞可以通过释放血管生成相关因子促进血管生成，从而获得更多的养分和氧气。
因此，针对血管生成过程的治疗成为乳腺癌靶向放疗的重要手段。
目前，一些抗血管生成药物已经逐渐应用于乳腺癌的治疗中，并取得了一定的效果。
四、基因靶向治疗在乳腺癌的治疗中，基因靶向治疗被认为是一种潜在的治疗手段。
通过检测乳腺癌患者的基因变异情况，科学家们可以根据这些变异来确定合适的治疗方法。
比如，HER2基因在乳腺癌中的过表达被认为是乳腺癌发生和发展的关键因素之一，目前已经研制出了针对HER2过表达的靶向药物，取得了良好的治疗效果。
五、免疫治疗免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，也应用于乳腺癌的靶向放疗中。
免疫治疗通过激发人体的免疫系统来杀死肿瘤细胞。
近年来，一些免疫治疗药物已经在乳腺癌的治疗中得到了应用，并取得了一些令人鼓舞的疗效。
乳腺癌的血管生成与抗血管治疗
乳腺癌的血管生成与抗血管治疗乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展与肿瘤的血供紧密相关。
血管生成是肿瘤血供的主要形式之一，对于乳腺癌患者的治疗具有重要意义。
在了解乳腺癌血管生成的过程和机制的基础上，抗血管治疗成为一种有效的治疗手段，可以帮助控制乳腺癌的生长和扩散。
本文将重点探讨乳腺癌的血管生成及抗血管治疗的相关内容。
一、乳腺癌的血管生成机制血管生成（angiogenesis）是一种生理过程，指的是新生血管从存在的血管组织中生长出来，并向新生组织供血。
在乳腺癌中，肿瘤细胞通过释放一系列的细胞因子和生长因子，如血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factor，IGF）、胰腺素样生长因子-1（Insulin-like Growth Factor-1，IGF-1）等，促进血管新生。
这些生长因子通过与血管内皮细胞上的受体结合，继而启动一系列信号通路，最终导致血管内皮细胞的增殖和迁移形成新生血管。
乳腺癌细胞还可以利用正常组织中存在的血管生长因子，通过激活这些因子而促进血管生成。
同时，肿瘤细胞也能够抑制血管生成的抑制因子的表达，如血小板源性生长因子抑制剂（Platelet-Derived Growth Factor Inhibitor，PDGFi）、血管生成抑制因子（Angiostatin）等，从而实现对血管生成的控制。
二、血管生成与乳腺癌的发展和转移血管生成在乳腺癌的发展过程中具有重要的作用。
首先，血管生成可以为肿瘤提供充足的氧气和营养物质，满足乳腺癌生长所需。
当肿瘤生长到一定程度时，由于肿瘤细胞的高度代谢和快速增殖，肿瘤组织周围的血液供应无法满足其需求，此时肿瘤细胞会释放血管生成因子，启动血管生成机制，形成新生血管，从而保证肿瘤的正常生长。
其次，血管生成与乳腺癌的转移紧密相关。
肿瘤转移是乳腺癌的重要特点之一，而血管生成为肿瘤细胞提供了通道和机会。
血管生成及其在肿瘤治疗中的作用
血管生成及其在肿瘤治疗中的作用一、血管生成的定义和机制血管生成是指新的血管形成过程，可分为两种类型：物理性血管生成和新生血管生成。
物理性血管生成通常发生在子宫内膜、大脑和肝脏等组织，而新生血管生成通常发生在有肿瘤和其他疾病的组织中。
两种类型的血管生成都涉及多种生物学机制，如细胞迁移、分化、增殖和树突形成等。
物理性血管生成通常发生在生理过程中，如子宫内膜在月经周期中的修复和再生过程中。
此过程通过上皮细胞和内皮细胞分泌相关蛋白质和信号分子来调控。
一些蛋白质，如血小板源性生长因子（PDGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等，对血管生成特别重要。
新生血管生成通常发生在有肿瘤和其他疾病的组织中。
此过程主要由至少三个发生序列组成：肿瘤或其他疾病细胞从产生点释放VEGF等信号分子；VEGF等信号分子使毗邻的内皮细胞向肿瘤或其他疾病细胞移动并开始分化；最后，毗邻的内皮细胞形成新的血管。
二、血管生成在肿瘤治疗中的作用血管生成与肿瘤的发生、生长和扩散等相关，因此血管生成也是肿瘤治疗的一个重要领域之一。
血管生成可以通过两种方式来影响肿瘤治疗：（1）通过调节肿瘤生长，影响肿瘤的治疗效果；（2）通过与其他肿瘤治疗方法联合使用，增强治疗效果。
1.调节肿瘤生长血管生成可影响肿瘤生长。
若血管生成过程受到良好的控制，则可阻止肿瘤渐进式生长。
通过控制血管生成，尤其是在早期治疗中，有可能防止肿瘤的扩散和复发。
研究表明，VEGF成为阻断血管生成的常用靶点，靶向抗血管生成药物包括人源化抗VEGF单抗贝伐珠单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼等药物。
在预防乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌和其他恶性肿瘤的扩散方面，这些药物已经显示出了很好的疗效。
2.联合治疗通过联合使用血管生成抑制剂和其他肿瘤治疗方法，可以增强治疗效果。
如将靶向抗VEGF单抗贝伐珠单抗与放疗和化疗联合，可显著提高患者对治疗的反应和生存率。
联合使用这些药物时，如何选择最合适的剂量和方案是非常关键的。
外源p53基因和抗血管生成小肽F56联合对小鼠乳腺癌移植瘤生长和转移的抑制作用
Ｉ ｎｈ ｉ ｂｉ ｔ ｏ ｒ ｙ ｅ ｆｅ ｃ ｔ ｏ ｆ Ａｄ ｐ ５ ３ ａ ｎｄ Ｆ５ ６ ｏ ｎ ｇ ｒ ｏ ｗｔ ｈ ａ ｎｄ ｍｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｔ ｒ ａ ｎｓ ｐｌ ａ ｎ ａｔ ｔ ｉ ｏｎ ｏ ｆ ｔ ｈｅ ｂｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｉ ｎ ｍｉ ｃ ｅ
Ｎ Ｏ Ｄ ／ Ｓ Ｃ Ｉ Ｄ小 鼠 Ａ ｄ ｐ ５ ３＋Ｆ ５ ６组 、 Ａ ｄ ｐ ５ ３组 、 Ｆ ５ ６组 肺 转 移 灶 平 均 数 目 分 别 为 １ ． １ ４ ３±０ ． ３ ７ ８ ，２ ． ７ ５ ０－ ｉ － ０ ． ８ ８ ６ ，
３ ． ３ ７ ５± ０ ． ５ １ ８ ， 较Ａ ｄ ｌ ａ ｃ ｚ 组（ ５ ． ０ ０ ０± ０ ． ８ １ ６ ） 和 空白对 照组（ ５ ． ６ ７ ０± ０ ． ８ １ ７） 都显 著减少 （ Ｐ＝ ０ ． ０ ０ ０ ） ， 尤以 Ａ ｄ ｐ ５ ３＋ Ｆ ５ ６组 最少。结论 ： ｐ ５ ３基 因联合抗 肿瘤 血管生成小肽 Ｆ ５ ６可显 著抑 制肿 瘤的生长和转移 。ｐ ５ ３基 因影 响肿瘤 生长 与转移的因素之一可能与 ｐ ５ ３对 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的抑制作用有一定 关系。 ［ 关键词 ］基 因 ， ｐ ５ ３ ； 血管 内皮 生长因子类 ； 乳腺肿 瘤 ； 腺病毒科 ［ 中图分 类号 ］Ｒ ７ ３ ７ ． ９ ［ 文献标识码 ］Ａ ［ 文章 编号 ］１ ６ ７ １ － １ ６ ７ Ｘ（ ２ ０ ０ ７ ） ０ ２ － ０ １ ７ １ － ０ ６
Ａ ｄ ｐ ５ ３组 、 Ｆ ５ ６组 ＭＶ Ｄ分别为 １ ４ ． ５ ０±２ ． ５ ４ 、 １ ６ ． ２ ８± ３ ． ４ ４和 １ ８ ． ０ ６± ７ ． ６ ６ ， 与空 白对照组 （ ２ ４ ． ９ ３± ６ ． ５ ３ ） 比较 ， 差异 有统计学 意义（ Ｐ＝０ ． ０ ０ ０ ） ，且 Ａ ｄ ｐ ５ ３＋Ｆ ５ ６组 、 Ａ ｄ ｐ ５ ３组 、 Ｆ ５ ６组 瘤 内 出现坏 死 ， 并以 Ａ ｄ ｐ ５ ３＋Ｆ ５ ６组 最 为 明显 。
卧薪尝胆,韬光养晦——乳腺癌抗血管生成靶向治疗之路
点傍徨 ， 但是 ， ２ １ 年 的春天 ． 在 ０２ 我们迎来贝伐 珠单 抗 在新 辅 助治 疗 领域 的两 篇 重量 级 文章 。
一
１２ 早期 乳腺 癌 的 新辅 助治 疗 ． ２１ ０ ２年 １ ， 《 英 格 兰 医 学 杂 志 》 连 续 月 在 新 上
而 贝 伐珠 单抗 组 的 １年生 存 率仍 有 优 势 （４ Ｖ． ８％ Ｓ
７ ％，＝ ． ） ６ Ｐ ００ 。这一结果与 Ｅ Ｏ １０ ２ Ｃ Ｇ ２０ 获得 的结
果 相 吻 合 ． 一 步 验 证 了 贝伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 一 进 线 治 疗 ＭＢ 的 疗 效 。 另 一 项 大 型 临 床 研 究 Ｃ
伐珠单抗和紫杉类／ 蒽环类联合安慰剂 四组［。结 ３ ］ 果 显 示 贝伐 珠 单 抗 联 合 卡 培他 滨 与联 合 安 慰 剂 相
比 ，Ｆ Ｐ Ｓ和 Ｏ Ｒ均 有 明显 改 善 ，但 ０ Ｒ ｓ差 异 无 统计 学 意义 ， １年 生 存 率 相 似 。 虽 然 Ａ Ａ Ｏ 和 Ｖ Ｄ ＲＢ Ｏ ． ＩＢ Ｎ １的研 究结 果证 实 了贝伐 珠单 抗联 合 化疗 可改 善 ＭＢ Ｃ患 者 的 Ｐ Ｓ和 Ｏ Ｒ，但 是 Ｆ Ａ认 为 Ｆ Ｒ Ｄ
Ｐ Ｓ 中位 Ｐ Ｓ １ ． 月 Ｖ．８１个 月 ， ＜ ． １ ， Ｆ（ Ｆ ００个 Ｓ ． Ｐ ００ ） ０
示， 贝伐珠 单 抗 联合 吉 西他 滨 治疗 既往 接受 过 蒽环 类 或 紫 杉 类 治疗 的 ＭＢ Ｃ，尽 管较 吉 西 他 滨 单 药 显 著提 高 了 Ｏ Ｒ． Ｐ Ｓ与 Ｏ Ｒ 但 Ｆ Ｓ均无 获 益 。 优势人 ③ 群在研 究 群体 中所 占的 比例 。不论是 Ａ ＡＤ Ｖ Ｏ还 是 ＲＢ Ｏ ． 都 没 有真 正 实现 贝伐 珠 单抗 的个 体 化 应 ＩＢ Ｎ １
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主要入组标准：
• 至少经历过三种化疗方案失败（蒽环 霉素和/或紫杉醇）
• 存活期≥3个月 • 至少1处可检测病灶（RECIST1.0） • ECOG标准0或1 • 血液、肝肾、心脏功能检测 • 血压 ≤140/90 mmHg（可用药） • 未接受过TKI和贝伐单抗治疗
抗血管生成治疗与乳腺癌探索
艾坦学术 王丽丽 2016.7.25
.
1
目录
1 2 3 4
血管生成与肿瘤 抗血管生成在乳腺癌探索
阿帕替尼作用机制 阿帕替尼在乳腺癌中的探索
.
2
血管生成是肿瘤生长的关键机制
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
持续的 增殖信号
逃避 生长抑制
细胞能量异常
避免 免疫摧毁
抵抗 细胞死亡
1、Sullivan LA, et al. The VEGF family in cancer and antibody-based strategies for their inhibition. Mabs 2010(2): 165-175 2、Michael J. Cross, et al. VEGF-receptor signal transduction. TRENDS in Biochemical Sciences. Vol.28, No.9, September 2003: 488-494
阿帕替尼治疗TNBC患者的临床疗效
可评估患者 mPFS mOS CR PR SD (≥8week) DCR
IIa（n=22） 4.6m 8.3m 0
8
5
13(59.1%)
IIb（n=56） 3.3m 10.6m 0
6
8
14(25.0%)
ORR
8(16.7%) 6(10.7%)
.
22
Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 1961–1969
持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关
血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段
肿瘤前期
无血管期
恶性肿瘤
血管形成 开关开启
肿瘤生长
肿瘤血管 化
血管侵犯
肿瘤细胞 侵犯血管
静息 微转移
远端器官 种植
明显 转移灶
继发血管 形成
Clin Oncol,2001;19:1207-1225
VEGFR2在血管生成中起首要作用
目录
1 2 3 4
血管生成与肿瘤 抗血管生成在乳腺癌探索
阿帕替尼作用机制 阿帕替尼在乳腺癌中的探索
.
19
阿帕替尼单药治疗晚期三阴乳腺癌
开放性单臂Ⅱ期临床研究（IIa 单中心， IIb 多中心）
IIa
Apatinib 750mg 每日1次， 28天/周期（n=25） 转移性三阴乳腺 癌患者（N=84） Apatinib 500mg 每日1次， 28天/周期（n=59）
肿瘤细胞中发现VEGF及其受体的共表达
自分泌 自分泌
VEGF
肿瘤细胞
VEGF 信号 维持血管生成
VEGF VEGF
VEGF
VEGFR1/2
胞内自分泌
肿瘤细胞
阿帕替尼机制研究（胆管癌细胞） 胞外/胞内VEGF-VEGFR抑制对肿瘤细胞的作用
Peng S, Zhang Y, Peng H, Ke Z, Xu L, Su T, Tsung A, Tohme S, Huang H, Zhang Q,Lencioni R, Zeng Z, Peng B, Chen M, Kuang M. Intracellular autocrine VEGF signaling promotes EBDC cell proliferation, which can be inhibited by Apatinib. Cancer Lett. 2016 Jan 19. pii: S0304-3835(16)00027-6.
无限复制
基因组不稳 定性和突变
Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
持续 血管生成
侵袭& 转移
促进肿瘤 的炎症
肿瘤血管生成是肿瘤进展的基本过程
保证肿瘤 细胞的增殖
肿瘤血 管生成
与肿瘤的预后和转移 有潜在的联系
随着肿瘤血管的生成，病变从原位癌进展为浸润性癌
2012年RIBBON-2研究： 贝伐单抗联合二线化疗治疗HER2阴性的疗效
2012年RIBBON-2研究的亚组分析： 159例(23%)TNBC患者，中位生存延长
2013-2014年晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗
目录
1 2 3 4
血管生成与肿瘤 抗血管生成在乳腺癌探索
阿帕替尼作用机制 阿帕替尼在乳腺癌中的探索
VEGFR1
VEGFR3
VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨 噬体迁移的正调控。
VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。
VEGFR2
VEGFR2 在血管内皮激活的下游效 应包括细胞增殖，迁移，通透性和 生存，在血管发生和血管生成中起 首要作用。
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
目录
1 2 3 4
血管生成与肿瘤 抗血管生成在乳腺癌探索
阿帕替尼作用机制 阿帕替尼在乳腺癌中的探索
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7
抗血管生成在乳腺癌的探索
2007年 晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗
化疗+贝伐单抗：显著延长PFS,未显著延长OS
Kathy Miller,N Engl J Med 2007;357:2666-2676
目的：
考察阿帕替尼在晚期难治性三 阴乳腺癌患者中的疗效和安全 性，并探索最佳剂量
主要终点：PFS 次要终点： DCR、ORR、
OS、 安全性
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20
Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 1961–1969
患者基线特征
.
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Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 1961–1969
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14
阿帕替尼高选择性作用于胞内VEGFR-2
• 胞内与胞外抑制VEGF-VEGFR通路作用是否相同？
贝伐单抗
阿帕替尼
是否存在自分泌VEGF-VEGFR细胞内环路？
前期研究：
1
VEGF处理HCC细胞可导致活化的 VEGFR1/R2 受体核移位，并在转录水平上调VEGF和 VEGFR1/R2表达 (自分泌正反馈环路)