阳性药和安慰剂的选择
治疗双相障碍的药物临床试验设计考虑要点
发布日期20130225栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题治疗双相障碍的药物临床试验设计考虑要点作者赵德恒郑冬瑞杨焕部门化药临床一部正文内容双相障碍（Bipolar disorder，BP）也称双相情感障碍，一般是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。
双相障碍一般呈发作性病程，（轻）躁狂和抑郁常反复循环或交替出现，也可以混合方式存在，并对患者的日常生活及社会功能等产生不良影响[1]。
因其临床症状复杂，具有高复发率、高自杀率、低诊断率、低治疗率的特点，一直受到精神卫生工作者的高度关注。
本文在借鉴国内外相关指导原则基础上，结合双相障碍疾病特点，概述了研发治疗双相障碍的新药进行临床试验的基本设计要求，以及针对申请治疗特定适应证的关键性试验设计要求和特殊人群研究等相关考虑要点。
以期为药品注册申请人和临床研究者开展治疗双相障碍的新药临床试验提供参考。
1 临床试验基本设计要求1.1 设计类型通常，应采用随机、双盲、平行对照的研究设计。
可以设定阳性药物和安慰剂作为对照来评价药物疗效。
在临床试验中，安慰剂对照对疗效确证和安全性的评价均有无可替代的作用，但是针对该领域药物的研究，在试验中采用安慰剂作为长期治疗可能存在伦理学问题，所以，在考虑试验设计方案时，必须权衡利弊，寻求最佳设计方案。
推荐创新药的临床试验采用安慰剂和阳性药物三臂试验设计。
通过这种方法既可以证实新药的疗效，又可以评价其相关的获益/风险，获得可靠而全面的结论。
阳性对照通常指以公认有效的药物或方法作为对照。
一般选用获得用于治疗目标适应证的上市药（推荐选用目前公认的安全有效药物，且最好选用原研药厂生产的药物）。
试验药与阳性对照药物之间的比较需要在相同条件下进行，阳性对照药物使用的剂量、给药方案必须是该药最佳剂量和最佳方案（以上市说明书为准），否则会导致错误的结论。
当试验方案中只设定阳性药物作为对照组时，需要充分考虑检验灵敏度的问题。
临床试验对照设计的类型有安慰剂对照
临床试验对照设计的类型有安慰剂对照【实用版】目录1.临床试验对照设计的重要性2.常见对照设计类型a.安慰剂对照b.空白对照c.阳性对照d.剂量反应对照e.外部对照正文一、临床试验对照设计的重要性临床试验是评估新药或治疗方法安全性和有效性的重要手段。
为了排除混杂因素，保证试验结果的可靠性和准确性，临床试验中通常设立对照组。
对照组与试验组保持均衡，以便比较新药或治疗方法与现有标准的差异。
临床试验对照设计的类型有多种，包括安慰剂对照、空白对照、阳性对照、剂量反应对照和外部对照等。
二、常见对照设计类型1.安慰剂对照：安慰剂对照是最常见的对照设计类型，试验中给予对照组假治疗，如外观与试验药物相似的安慰剂，以消除受试者心理因素对试验结果的影响。
2.空白对照：空白对照是指不给予任何治疗的对照组，主要用于评估试验药物的安全性。
例如，在评估新药的副作用时，可以设立一个空白对照组，对比新药组和未给予任何治疗的组之间的副作用发生率。
3.阳性对照：阳性对照是指给予已知有效治疗方法的对照组，用于评估试验药物与现有标准治疗方法的优劣。
阳性对照可以提高试验结果的可信度，确保试验药物的疗效。
4.剂量反应对照：剂量反应对照是通过比较不同剂量的试验药物对受试者的影响，评估药物的安全性和有效性。
这种设计可以帮助确定药物的最佳剂量，为药物的临床应用提供依据。
5.外部对照：外部对照是将试验数据与历史数据或外部数据进行比较，以评估试验药物的疗效和安全性。
外部对照可以增加试验结果的可靠性，但需要注意数据的质量和可比性。
总之，临床试验对照设计类型多样，选择合适的对照类型有助于提高试验结果的可靠性和准确性。
Clinical Trials in China 在中国的临床试验
• 阳性药对照样本量大，在本试验已不为问题：
本试验需要观察长期安全性情况，该样本量足以大于 有效性探索的要求，故一般所说的阳性药对照相对安慰 剂对照样本量大在本试验已inical research organizations
Introduction to Clinical Trials in China
肥胖是需要治疗的
• 肥胖与许多严重威胁人类健康疾病的基础之一， 例如：糖尿病、高血糖和心血管疾病等。 • 控制体重有利于健康。肥胖可通过生活方式予以 改善，药物的辅助治疗同样需要。 • 健康的需要，更有肥胖患者自身强烈的治疗愿望 应予满足，这是治疗肥胖药物的研发基础。
Opportunities in China ---- ----Overview
• Large patient pool, especially for treatment naï patients ve -----Solution of patient recruitment • Lower cost • Market motivation • Inclusion of Asian data: follows the trend toward personalized medicine • personalized medicine Government Government’s efforts on improving regulations and IP
• III期临床试验：
目前研发阶段，业已初步证实了本品的减 肥作用。阳性药物对照应为首要考虑。
• 治疗期长达二年：
达到肥胖的标准，辅助治疗是应该的； 不予治疗干预，特别对那些渴望接受治疗的患 者是不伦理的。谁又能说长期的不予控制不会 影响患者健康？否则研发减肥药的价值何在？
设立安慰剂及阳性药对照的条件及界值大小
当阳性药物的疗效结果与其历史的优效性试验结果相比，没有表现出一致性且试验中界值的确定受到质疑时，新药申请将不获批准（国外某药）。
Hale Waihona Puke 三、非劣检验界值 ? 由于界值的确定是建立在阳性药历史对照的优效性设计的基础上的，因此阳性药物的选择以及文献的充分支持都是非常关键的，不能张冠李带。随意选择。
? FDA认为应该不大于有效药物与安慰剂间疗效差异值的1/2。
四、非劣设计满足的条件
? 阳性药物的疗效经过系统并被良好执行的临床研究证实，研究数据可靠； ? 需要根据阳性药物历史的与安慰剂比较的优效性试验结果来确定界值 ? 试验检测的灵敏度问题，即阳性药物的疗效在非劣效性试验中能否重复。
设立安慰剂及阳性药对照的条件及界值大小
一、安慰剂对照的优势：
1、 明确药物的绝对疗效；
2、 较好区分不良事件和不良反应；
3、 具有较高的检验效能，所需样本量较小；
4、 临床研究达6个月或以上时，会存在伦理问题，
二、阳性药和安慰剂同时设置的条件：
疾病的状态变异大、安慰剂可能使疾病状态发生实质性改善或者改变及主要疗效指标客观性不够等，如抑郁、焦虑、痴呆、心绞痛等。
阳性对照
阳性对照阳性对照是一种干预方法,比如一种药物,疗法,或医疗器械,这种干预方法的有效性以前已经是明确的，只是为了说明新疗法的有效性。
与阴性对照相比，阳性对照是与要进行的实验内容很相似但不相同，而且其由经验可以预见其结果，即应该得出正面的结果简介阳性对照是一种干预方法,比如一种药物,疗法,或医疗器械,这种干预方法的有效性以前已经是明确的.阳性对照在试验中可合用安慰剂或不用安慰剂.对于要用安慰剂的临床药物试验,就证明新疗法的效果而言,在使用安慰剂的临床试验中,阳性对照通常起次要作用.在精神药物的安慰剂对照试验中(Leber[1,2]),使用阳性对照的目的是证明试验具有检验灵敏度,也就是该试验具有证明有效阳性药物的有效性的能力(ICH-E10[3]).,阳性对照试验专门指使用有效的干预方法或治疗作为对照的试验,而不用安慰剂.如果试验的目的是研究新疗法对某些严重疾病患者死亡率或严重病症转归的影响,则常常要进行阳性对照试验.如果有明显伦理学原因,比如对某种疾病已经有了有效的疗法,那么我们就应当使用这些活性有效治疗中的一种作为对照,而不是用安慰剂(DeclarationofHelsinki[4]).为了表达清晰,同时又不过多丢失普遍意义,将在随机,盲法设盲的,平行组,随机试验框架下,通过比较某些严重疾病患者用新疗法T和单纯阳性对照C治疗的生存情况,对这些概念和问题加以讨论.阳性对照试验的目的阳性对照试验的主要目的是为了说明新疗法T的有效性.为了证明新疗法T有效,传统上需要证实T优于C(阳性对照).这类似于安慰剂对照试验,在安慰剂试验中要证实新疗法T优于安慰剂.这样的试验中,经常发生未能证实优效性的情况,而试验人员则得出结论:新疗法等于或不亚于阳性对照.但是这种推理是错误的,因为在优效性试验中,不能拒绝非劣效性或无差异的无效假设并不表示无效假设是正确的.如果想要证实新疗法等于或不亚于阳性对照,那么假设就应当反映出所期望的等效性或非劣效性.除非新疗法是非常重大的治疗进展,否则一般情况下,难以证明新疗法优于阳性对照.这自然就会使人们对用阳性对照的非劣效性(或等效性,用双侧模型)试验说明新疗法有效性的试验产生兴趣.有纯化的目的蛋白最好了,也可以用细胞裂解或组织匀浆或研磨的提取物,但这个提取物要确定是表达你的目的蛋白阳性对照的目的就是看看一抗是否有问题。
临床研究中对照组的设定
临床研究中对照组的设定茅益民临床试验中设立对照组的目的是为了判断受试者治疗前后的变化是由试验药物引起的，还是由其他原因引起。
对照组的设置通常包括五种类型，即安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。
前四种对照方式需要试验组和对照组来自同一个病人总体，并且随机地进入各组别；第五种外部对照受试者来自与试验组不同的病人总体，它只适合于一些特殊目的或特殊情况的试验。
保证各对照组间患者分布的均一性、基础情况的均衡性是对照临床试验取得科学结论的前提。
对照可以是平行对照，可以是交叉对照；可以是盲法，也可以是非盲法；同一个临床试验可以采用一个或多个类型的对照组形式，需视具体情况或试验目的而定。
本文重点介绍安慰剂对照和阳性药物对照。
一、安慰剂对照设置安慰剂对照的目的在于克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用。
准确地说，安慰剂对照控制了除受试药物药理作用之外的所有对真实和表观病程的潜在影响，这些影响包括自发性的改变（疾病的自然史）、受试者或研究者的期望、使用其他治疗以及诊断或评估中的主观因素。
安慰剂对照试验是安慰剂与受试药进行比较的试验，常常是双盲临床试验。
临床试验中，受试药和安慰剂之间所测得结果的差异就是在这种研究条件下受试药物作用的大小，这种安慰剂对照设计方式，不仅可反映受试药物作用是否存在，而且可测定受试药物的绝对药物作用大小。
但需要指出的是，不是每一项含有安慰剂的试验都是安慰剂对照试验。
例如，在阳性药物对照试验中，为了保证双盲试验的执行，常采用双模拟技巧，受试药和阳性对照药都制作了安慰剂以利于设盲，这样的临床试验是阳性药物对照试验，而不是安慰剂对照试验。
安慰剂对照试验的优点包括：1、能可靠地证明受试药物的疗效；2、可检测受试药的“绝对”有效性和安全性；3、与其他任何平行对照试验相比具有较高的效率，只需要较小的样本量就可以证明受试药的治疗作用；4、能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望和偏倚。
安慰剂对照审查参考.doc
安慰剂对照审查参考临床试验中对照组的设置通常包括五种类型，即安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。
而对照药分为阴性对照药（安慰剂）和阳性对照药（有活性的药物）。
在临床试验设计中如何合理地选择安慰剂或阳性对照药物，审查参考如下：一、临床研究中的安慰剂选择安慰剂是一种“模拟”药，其物理特性如外观、大小、颜色、剂型、重量、味道和气味都要尽可能与试验药物相同，但不能含有试验药的有效成份。
安慰剂常用于安慰剂对照的临床试验。
因能可靠地证明受试药物的疗效，并可反映受试药的“绝对”有效性和安全性，所以在很多需要证明受试药绝对作用大小的临床试验中选择安慰剂作对照，只有证实受试药显著优于安慰剂时，才能确定受试药本身的药效作用。
有时，安慰剂可用于阳性药物对照试验中。
为了保证双盲试验的执行，常采用双模拟技巧，受试药和阳性对照药都制作了安慰剂以利于设盲；另外，在阳性药物对照试验中加入安慰剂，可提高临床试验的效率。
临床研究中采用安慰剂最大的问题是伦理学方面的原因。
一般认为，安慰剂适用于轻症或功能性疾病患者。
在急性、重症或有较严重器质性病变的患者，通常不用安慰剂进行对照；当一种现行治疗已知可以防止受试者疾病发生进展时，一般也不宜用安慰剂进行对照。
一种新药用于尚无已知有效药物可以治疗的疾病进行临床试验时，对新药和安慰剂进行比较试验通常不存在伦理学问题，可以选择以安慰剂作为对照药；在一些情况下，停用或延迟有效治疗不会造成受试者较大的健康风险时，即使可能会导致患者感到不适，但只要他们参加临床试验是非强迫性的，而且他们对可能有的治疗及延迟治疗的后果完全知情，要求患者参加安慰剂对照试验可以认为是合乎伦理的。
对新药选择安慰剂进行对照是否能被受试者和研究者接受是一个由研究者、患者和机构审查委员会或独立伦理委员会（IRB/IEC）判断的问题。
另外，在早期脱离、随机撤药试验中也经常选择安慰剂作对照。
在随机撤药试验中接受一定时间试验药物治疗的受试者被随机分配继续使用受试药治疗或安慰剂治疗。
临床试验对照设计的类型有安慰剂对照
临床试验对照设计的类型有安慰剂对照摘要：1.临床试验对照设计的类型2.安慰剂对照的定义和作用3.其他常见的对照设计类型4.临床试验中对照设计的重要性5.结论正文：一、临床试验对照设计的类型在临床试验中，为了排除混杂因素，常常需要设立对照组。
对照组和试验组保持均衡，以便比较试验结果的有效性。
根据不同的需求，临床试验中常见的对照设计类型包括：1.安慰剂对照：使用外观与试验药物相似，但不含有效成分的安慰剂作为对照。
2.空白对照：不使用任何药物或治疗措施，作为对照组。
3.阳性对照：使用已知有效的药物或治疗措施作为对照组。
4.剂量反应对照：在试验中设置多个不同剂量的试验组，以观察剂量与疗效之间的关系。
5.外部对照：将试验数据与历史数据或外部数据进行比较。
二、安慰剂对照的定义和作用安慰剂对照是一种常用的对照设计类型，其目的是通过使用外观与试验药物相似，但不含有效成分的安慰剂，消除试验中由于心理因素等混杂因素对结果的影响。
在临床试验中，安慰剂对照可以有效地判断试验药物的疗效是否真正起作用，还是仅仅是由于受试者的心理期望等因素造成的改善。
三、其他常见的对照设计类型除了安慰剂对照之外，临床试验中还有其他常见的对照设计类型。
如空白对照，用于排除试验中由于试验操作、检测方法等因素引起的误差。
阳性对照则用于验证试验药物的疗效，剂量反应对照用于观察药物剂量与疗效之间的关系，外部对照则通过将试验数据与历史数据或外部数据进行比较，以评估试验结果的可靠性。
四、临床试验中对照设计的重要性在临床试验中，对照设计是非常重要的一环。
通过合理的对照设计，可以有效地排除混杂因素，评估试验药物的疗效和安全性。
同时，对照设计还可以为临床试验提供可靠的证据，支持药物的上市和临床应用。
五、结论总之，在临床试验中，对照设计是排除混杂因素、评估药物疗效和安全性的关键手段。
安慰剂对照作为常见的对照设计类型之一，可以有效地判断试验药物的疗效是否真正起作用。
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临床研究的对照设计与阳性对照药的合理选择
一、对照设计在临床研究中的意义
在设计临床研究时，选择对照组常是一项关键性的决定。
设置对照组的主要目的是可以将试验药给病人带来的结果（症状、体征或其他病状的改变）与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或者病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来，在研究进行和分析中能最大限度地减少偏倚的程度。
二、对照的类型
对照组的设置通常包括四种类型，即安慰剂对照（空白对照）、阳性药物对照、剂量对照、自身对照和外部对照。
前四种对照方式需要试验组和对照组来自同一个病人总体，并且随机地进入各组别，其中第四种还要求试验组和对照组来自同一个病人个体；第五种外部对照受试者来自与试验组不同的病人总体，它只适合于一些特殊目的或特殊情况的研究。
三、各种类型的概念和适用范围
安慰剂对照（空白对照）：用没有活性成分的“模拟药物”（注意与模拟剂分开）作对照，或没有治疗作空白对照。
通常用于一般能自然恢复的轻症、慢性疾病等或无法选取合适阳性对照药等情况。
阳性药物对照：用含活性成分的药物作对照，通常是市面上治疗该适应症的标准用药。
剂量对照：用试验药的不同剂量作对照，通常用于在早期临床研究中对试验药的不同剂量作探索性研究。
自身对照：在同一个病人身上比较治疗与不治疗（或别种治疗）的两个时段的自身对照，可以是交叉设计，受试者先后接受两种或多种治疗，也可以是同一时间在受试者身体两侧施用不同治疗，例如外用药物。
外部对照：又叫历史对照，选取相似历史个案作对照，用于罕见疾病或重病症或根本无确立疗法等特殊情况。
四、重点介绍安慰剂对照和阳性药物对照
在临床研究中，选择安慰剂还是阳性药作为对照组，根据临床研究目的、目标适应症人群、临床研究阶段、药政管理当局的要求等而不同。
五、安慰剂对照
1、优点
安慰剂对照研究的优点包括：1、能可靠地证明试验药的疗效；2、可检测试验药的“绝对”有效性和安全性；3、与其他任何平行对照研究相比具有较高的效率，只需要较小的样本量就可以证明试验药的治疗作用；4、能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望和偏倚。
2、缺点
安慰剂对照研究的缺点包括：1、主要在于伦理学方面，当一个临床研究所研究
的适应症尚无已被批准的有效药物时，使用安慰剂不存在伦理问题。
但如果已经具有有效药物治疗，而且该药物治疗可以给受试者带来一定利益，这时再用安慰剂对照就存在伦理问题。
2、受试者和研究者担心延误病情、延误治疗而不愿使用安慰剂对照。
即使明知不会延误，受试者也常因感到病情并未改善而中途退出研究，影响研究质量。
3、在安慰剂对照研究中的研究人群无代表性，研究结果的通用性就会出现问题。
例如，具有严重疾病的患者可能因为研究方案、研究者或患者的选择等因素而被排除于安慰剂对照研究之外。
4、不能提供试验药作用方面的有利资料。
3、解决办法
不平衡的随机（如受试药与安慰剂的比例为2：1）
加载试验（标准治疗加安慰剂）
六、阳性对照药的合理选择
在临床研究中，选择阳性药作为对照，需要关注以下问题：
首先，阳性药应为国家批准上市的药物，其被药政管理当局核准的说明书适应症一般应与试验药拟定适应症一致。
其次，阳性药的疗效必须是经过充分的临床研究证明的。
即合适的阳性对照药应是当时普遍应用的，如能区分，应为相应适应症的标准治疗药物，对主要疗效指标的治疗效果已经由设计良好并且结果可信的临床研究所确定，可以被可信地期望在认真执行的阳性对照研究中表现出相似的效果。
充分的临床研究还意味着该研究中的目标适应症人群应该与拟进行的临床研究中的目标适应症人群具有可比性，还要充分考虑到所研究疾病的临床和统计实践的进展。
第三，阳性药的剂量及给药方法原则上应根据其获准的说明书内容确定，应保证阳性药在拟进行的临床研究中获得满意疗效。
如果在目前的临床实际应用中，阳性药的剂量及给药方法不同于说明书内容，在提供了充分的科学依据情况下，可以按照临床实际应用的剂量和给药方法给予阳性药。
第四，在有些情况下，阳性药的疗效不能够预期或者说重复，常见于适应症疾病的状态变异性大/安慰剂可能使疾病状态发生实质性的改善或者改变/主要疗效指标客观性不够等，如抑郁、焦虑、痴呆、心绞痛等疾病状态。
在这些情况下，药效灵敏度和检测灵敏度对于临床研究的成败都至关重要，建议在阳性药对照的同时设置安慰剂对照。
七、举例
新药临床研究的设计一般紧紧围绕有效性和安全性这两个主题来进行，但需要关注的一点是，具体到某一种新药，这种有效性和安全性不是泛泛的，而是有其具体内容的，是与该新药的立题依据相联系的。
换句话说，这种有效性和安全性的评价，一定要具体到精确的临床定位，和相应的目标适应症、适用人群、用法用量相结合起来，并反映在临床研究中。
这就是立题依据——研究目的——研究设计——研究结论的层层对应与相互对应。
尤其是我们的药物大多是在现有药物的基础上改良而来，对照药的选择与研究设计尤为关键。
与现有药物比较有突出安全性优势为立题的药物，临床研究应重点强调安全性的评价；以起效快为特点的药物，临床研究中一定要有起效时间的观察等。
1、手性药物（拆分药物）
左布比卡因-布比卡因
立题目的：由于布比卡因是由50：50的R（-）和S（-）组成的消旋体，其中R （-）有明显的中枢和心脏毒性。
消旋布比卡因入血后，除引起明显的呼吸抑制及惊厥外，并有严重的心脏毒性，可导致心脏传导系统抑制和心肌收缩力下降，为减少上述毒性，而开发出S（-）的布比卡因。
研究目的：临床研究应证明本品在中枢和心脏毒性方面低于对照药布比卡因，而神经阻滞效果不劣于对照药。
研究设计与结论：选择布比卡因作为阳性对照药，通过对脑电图的影响试验，结果为静脉注射等量的左布比卡因和布比卡因时，本药诱发脑图异常的发生率低于布比卡因，提示本药的中枢毒性低于消旋体，左布比卡因的优势故而确证。
2、复方药物
待因那敏——每100ml含可待因400mg，氯苯那敏80mg，用法用量：每天2次，每次10ml。
复方磷酸可待因溶液--每100ml含可待因100mg，氯苯那敏20mg，伪麻黄碱80m g，氯化氨2200mg，用法用量：每天3次，每次10ml。
磷酸可待因糖浆—0.5%，每100ml含可待因500mg, 用法用量：每次15~30mg，每天30~90mg.
待因那敏主要通过可待因对延髓的咳嗽中枢选择性的抑制发挥镇咳作用，镇咳作用强而迅速，用于较剧的频繁干咳。
复方磷酸可待因溶液成分与其比较接近，但可待因的日剂量30mg与待因那敏的可待因日剂量80mg相差极大，而可待因过量使用或长期使用易产生成瘾性，有一定的安全性问题，若选择其作为阳性对照药则应该设计试验药在镇咳作用方面有优效作用；磷酸可待因糖浆的可待因日剂量可达90 mg,与试验药比较接近，可以在镇咳作用方面作非劣效设计，而试验药较之对照药物多一种成分--氯苯那敏，在设计中应体现这一特点，试验药在发挥镇咳作用的同时对缓解感冒、上呼吸道过敏获吸入刺激物等引起的卡他症状有一定作用，这是次要评价指标，显然如此设计应该更加合理，临床研究结论也应更易达到。