单胺氧化酶抑制剂的研究进展ppt课件
单胺氧化酶抑制剂及其药物相互作用研究
单胺氧化酶抑制剂及其药物相互作用研究杨赛成;洪伟勇;夏修远;王金明;王石健【摘要】目的了解单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)及其与其他药物的相互作用.方法调查本院及其他医疗机构的药品说明书,检索中英文文献数据库,对涉及MAOIs的重点记录,进行整理归纳、分析总结.结果有11种常用药品属于MAOIs,近40种药品与MAOIs存在药物相互作用.结论上述药品应尽可能避免与MAOIs合用,或合用时减少用药剂量,以避免或减轻药物不良反应.%Objective To acknowledge the monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) and the interactions of MAOIs with other drugs.Methods The records related to MAOIs were summarized and concluded by investigating the drug instructions and retrieving the medical literatures in domestic and foreign database.Results There were 11 commonly used drugs belonging to MAOIs,and nearly 40 drugs had pharmacological interactions with MAOIs.Conclusion In order to reduce the adverse drug reactions,the dose of 11 drugs should be decreased when being used with MAOIs,or the combination should be avoided.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2017(020)004【总页数】3页(P463-465)【关键词】单胺氧化酶抑制剂;药物相互作用;药物不良反应【作者】杨赛成;洪伟勇;夏修远;王金明;王石健【作者单位】浙江中医药大学,杭州 310053;台州市立医院药剂科,浙江台州318000;台州市立医院药剂科,浙江台州 318000;台州市立医院药剂科,浙江台州318000;台州市立医院药剂科,浙江台州 318000;台州市立医院药剂科,浙江台州318000【正文语种】中文单胺氧化酶(MAO)是去甲肾上腺素(NA)、5-羟色胺(5-HT)等内源性单胺类递质以及外源性单胺类物质(如酪胺)的重要灭活酶。
单胺氧化酶抑制剂的研究进展
单胺氧化酶抑制剂的研究进展单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）是一类抑制单胺氧化酶活性的药物，用于治疗抑郁症、焦虑症和帕金森病等神经精神疾病。
自上世纪50年代以来，MAOIs已经成为治疗抑郁症的重要药物之一、本文将对MAOIs的研究进展进行综述。
首先，MAOIs的作用机制是通过抑制单胺氧化酶的活性，增加神经递质（如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺）在突触间隙的浓度，从而提高神经递质的传递效应。
这一作用机制有效地改善了抑郁症患者的情绪和心境。
然而，MAOIs在临床应用中存在一些限制，主要包括饮食限制、有害相互作用和副作用等。
饮食限制指患者在使用MAOIs期间需要注意不摄入含酪胺的食物，因为MAOIs抑制剂与酪胺相互作用可能引起食物中的酪胺（如酪胺、酪胺和酪胺）引起高血压危机。
此外，MAOIs与其他药物也可能产生不良相互作用，因此在使用MAOIs时需要严格控制药物的选择和配伍。
此外，MAOIs也可能产生一系列副作用，如体重增加、性功能障碍和低血压等。
近年来，MAOIs的研究重点主要集中在改善其疗效和减轻副作用。
一方面，研究人员通过与其他药物的联合应用，如三环类抗抑郁药物和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，提高MAOIs的疗效。
这种联合治疗策略通过增加突触间隙中的神经递质浓度，提高了神经传递效果，并且在临床治疗中取得了显著的效果。
另一方面，研究人员还通过改变MAOIs的化学结构来改善药物的选择性和副作用。
近年来，一些新型的MAOIs被开发出来，它们具有更好的靶向性和选择性，能够更有效地抑制单胺氧化酶活性并减轻不良反应。
例如，丙烯酰肟类MAOIs和单胺氧化酶B选择性抑制剂（MAO-B抑制剂）是近年来研究比较活跃的领域。
丙烯酰肟类MAOIs具有较高的临床应用价值，因为它们与其他药物相比有较强的选择性和耐受性，同时也降低了引起酪胺危机的风险。
而MAO-B抑制剂主要选择性地抑制单胺氧化酶B的活性，减少了患者对饮食的限制，降低了不良反应的发生率。
酶抑制剂PPT课件
▪ 酶： ▪ 凭借特殊的三维结构而担负着非常专一的生化催化作
用的蛋白质。 ▪ 它是由活细胞产生的一类具有催化功能的生物分子，
所以又称生物催化(BiologicalCatalyst）。 ▪ 酶促反应： ▪ 酶催化的生物化学反应。条件温和、效率高。 ▪ 底物： ▪ 在酶的催化下发生化学反应的物质。
NH
N
N
O
N
O
F
Cl NH
N
HN
O N
1, Imatinib Mesylate 依马替尼家磺酸盐
O N
2, Gefitinib 吉非替尼
蛋白酪氨酸激酶
▪ 蛋白酪氨酸激酶：催化靶蛋白上的特异的酪 氨酸残基磷酸化，将三磷酸腺苷（ATP） 上的磷酸基向许多重要蛋白质的酪氨酸残 基上转移，并使酚羟基磷酸化的酶系。
应。延胡索酸水合酶只能催化延胡索酸（反丁烯二酸 ， 富马酸）水合生成L-苹果酸，而对马来酸（顺丁烯二酸） 不起作用。
3）、条件温和。一般pH=5-8，T:20~40℃。延胡索酸水合酶，最适 pH=6.58.0。 4）、酶活力可调节控制：抑制剂调节，共价修饰调节、反馈调节、酶原激 活及激素控制。
2、酶的命名及分类
附近维持一定的浓度。
5、抑制剂的类型
▪ 不可逆抑制剂：抑制乙酰胆碱酶的神经毒 物
▪ 可逆抑制剂：竞争性、非竞争
二、可逆抑制剂
▪ 竞争性、非竞争抑制剂 ▪ 竞争性抑制剂：抑制剂和底物竞争性的和酶作用，
作用位置一样。 ▪ 二氢叶酸合成酶抑制剂：磺胺类药物和底物对氨
基苯甲酸竞争性的和二氢叶酸合成酶作用。 ▪ 非竞争抑制剂：抑制剂和底物不在酶的同一位上
▪ 酪氨酸激酶与肿瘤的活性密切相关，超过50%的原癌基因 都具有蛋白酪氨酸激酶活性，他们的异常表达可直接导致 肿瘤的发生。
黄酮类化合物单胺氧化酶抑制作用研究进展
黄酮类化合物单胺氧化酶抑制作用研究进展杨扬;程慧洁;阮班锋【摘要】黄酮类化合物是一类广泛分布于自然界的天然化合物,具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、血管舒张、神经元保护、保肝等多种生理活性,尤其是具有低毒的优势.研究表明,单胺氧化酶抑制剂可用于治疗神经退行性疾病.总结了近几年类黄酮化合物作为单胺氧化酶抑制剂的研究进展,期望为神经退行性疾病治疗提供参考.【期刊名称】《安徽化工》【年(卷),期】2017(043)002【总页数】6页(P7-12)【关键词】黄酮类化合物;单胺氧化酶;抑制剂;阿尔茨海默症;帕金森病【作者】杨扬;程慧洁;阮班锋【作者单位】安徽省化工研究院,安徽合肥230041;合肥工业大学生物与医学工程学院,安徽合肥230009;合肥工业大学生物与医学工程学院,安徽合肥230009【正文语种】中文【中图分类】R285神经退行性疾病（Neurodegenerative Disease）是一类大脑和脊髓的神经元细胞丧失的疾病状态，神经元细胞一般不会再生，过度的损害可能是毁灭性和不可逆转的。
神经退行性疾病会随着时间的推移而恶化，最终导致功能障碍。
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）和帕金森病（Parkinson's Disease，PD）是患病率最高的两种疾病，为病人和家属带来极大痛苦。
随着老龄化加剧，神经退行性疾病患病率也节节攀升。
据世界卫生组织预测，到2040年神经退行性疾病将超过癌症，成为世界人口的第二大死因[1]。
科学家们一直在为寻找神经退行性疾病的发病机制和治疗方法而努力。
大量研究认为，神经炎症反应、线粒体功能障碍以及氧化应激损伤是造成神经退行性疾病的主要病理机制，其中后两者更是得到研究者的广泛关注和认同。
虽然不同发病机制的治疗方法和药物不断涌现，但是真正投入临床且疗效显著的药物或治疗方法十分稀少[2]。
研究表明，单胺氧化酶参与了神经退行性疾病的发生和发展，抑制单胺氧化酶的活性可减缓神经退行性疾病病人的症状，改善病人记忆和认知功能，提高病人的生活质量。
单胺氧化酶
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临床意义 血清中MAO和结缔组织中的MAO性质相似，能促进结 缔组织的成熟，在胶原形成过程中，参与胶原成熟的最 后阶段架桥形成，使胶原和弹性硬蛋白结合。临床上测 定血清MAO主要用于诊断肝硬变。肝硬变时，血清 MAO活性常明显增高，阳性率可高达80%以上。
单胺氧化酶的研究进展相关问题延伸
• 你抽烟吗？有烟瘾很难戒吧，会很痛苦吧· · · 不是你没毅力，痛不痛 苦有时候真的不是自己控制得了的： • 美国成瘾与精神卫生教研中心的一项研究显示，烟瘾很重的人一旦 戒烟就会感到痛苦无比，这是因为戒烟初期大脑中与情绪有关的单 胺氧化酶A(M AO-A)的含量会增加。 • 事情其实远远没有这么简单，有些事也许在出生之前就已确定：是 否具备MAOA基因，和性别有着很大关系，因为它存在于X染色体， 所以人们只能从母系获得此基因。 • 或许小时候跟隔壁班的小伙打架没打过也不能怪你：以往的研究显 示，低表达的MAOA基因容易导致酗酒、攻击性和反社会行为，它 甚至被一些科学家称为“战士”基因。 • 还是做一个安静的女子（可惜我是男的）快快乐乐：MAOA基因会 影响人大脑内一种让人感到幸福的化学物质水平，研究发现拥有低 表达型MAOA基因的女性一般比其他人都要快乐。不过虽然有些男 性也有MAOA基因，但是他们并没有显示出比其他人更快乐。
在。在细胞内存在于线粒体外膜上，是不溶性酶。 含FAD。1-异烟酰-2-异丙基肼（iproniazid）、β-
单胺氧化酶抑制剂的研究进展课件
找到可逆的、选择性高的单胺氧化酶抑制剂即第三代单胺氧化酶抑制 剂，以便将来可以找到安全而广泛应用于临床的单胺氧化酶抑制剂， 同时也研究了抑制剂对单胺氧化酶抑制作用的机制。尽管单胺氧化酶 与底物和抑制剂的作用机制已经有了很大的进展，但目前设计可逆的 选择性单胺氧化酶抑制剂还没有什么可靠的规律可循，因此有必要对 现有的单胺氧化酶进行分类讨论，以便从化学结构上进行修饰从而筛 选出更为有效的单胺氧化酶抑制剂。现主要按照化学结构分类概括了 近10 年的单胺氧化酶抑制的研究进展以及抑制剂的作用机理。
• Gabriela daS 等用不同的芳香醛与乙二胺在微波条件下
合成了化合物7~10 等一系列咪唑类化合物，但遗憾的是 所得的化合物对单胺氧化酶A 和单胺氧化酶B的抑制活性 和选择性均不是很理想, 有进一步衍生的必要。
• 还有学者研究了苯并咪唑和咖啡因类似物对MAO 的抑制效果，咪唑类似
物(E)-8 功能（3，4 二氯苯乙烯基）咖啡因（化合物13）和（E）-2 苯 乙烯苯并咪唑(化合物14)均是潜在的MAO-B 竞争性可逆的抑制剂。当咖 啡因类似物的C-8 位有苯烯丙基时，咖啡因对MAO-B 的抑制活性大大增 加，表明苯乙烯基能加强咖啡因类似物与MAO-B 的吸附作用。分子研究 表明咪唑类化合物与酶结合横跨了入口区域和底物区域，咪唑上的N 通 常与活性区域的关键氨基酸形成稳定的氢键。
• 二氮芴类化合物也是对MAOA 有选择性的且可逆
的抑制剂， 当有1-甲基或者7-甲氧基取代时，能 使该类化合物对单胺氧化酶A 的活性增强几十倍。 与二氮芴类化合物结构及其相似的用于缓解抑郁症 状的米他扎平。像二氮芴（化合物65）和米他扎 平（化合物66）这种结构的抑制剂，目前由于合 成上的难度，很少有学者对该类化合的抑制活性作 系统的研究。
单胺氧化酶(MAO)的临床应用及国内外进展情况
单胺氧化酶（MAO）的临床应用及国内外进展情况近几年我国患有肝炎、肝硬化的病人逐渐增加，且有大部分人发现时已处于晚期，而肝纤维化进程中早期是可逆的，如能早期发现肝纤维化并将其控制，则可改善病人的预后。
而单胺氧化酶的活性能反映肝纤维化的生化过程，是反映肝细胞损害及肝纤维化程度的主要血清学指标，所以单胺氧化酶用于早期诊断肝硬化越来越受人们关注。
1 单胺氧化酶（MAO）的分布与功能单胺氧化酶（MAO）是生物体内十分重要的酶，是含有Cu2+、Fe2+和磷脂的结合酶，全名为单胺：O2氧化还原酶，广泛存在于肝脏、肾脏、大脑、小肠等器官的结缔组织中及细胞线粒体膜外表面，主要参与生物活性胺类物质的代谢灭活。
MAO催化胺类物质氧化脱胺，胺类物质被MAO催化生成醛而灭活，进而被醛脱氢酶或醛还原酶催化生成酸或醇排出体外。
MAO根据对底物或抑制剂的结合特异性、细胞分布、免疫特异性等不同分为两个亚型MAO-A和MAO-B。
除了红细胞之外几乎所有的细胞中大多数组织都同时表达两个亚型。
单胺氧化酶合成与降解平衡失调时即出现肝细胞外基质积蓄，导致肝纤维化。
随着肝组织病变加重和肝纤维化程度增加，血清中透明质酸含量不同程度升高，对判断慢性肝病的肝纤维化形成及监测肝纤维化进程有较高的价值。
2 单胺氧化酶（MAO）与疾病的相关性2.1 单胺氧化酶（MAO）与帕金森症MAO-B在帕金森的发病机制中研究较多，在帕金森综合症患者的脑中，黑质多巴胺能神经元的减少导致单胺氧化酶B水平的上升，MAO-B氧化过量的多巴胺而产生过量的氧基团（如H2O2），这些氧基团会氧化破坏黑质神经元，达到毒性水平，破坏整个细胞的生命，促使细胞凋亡[1]。
MAO-B还可以将1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四羟基吡啶转换为有毒的代谢产物1-甲基-4-苯吡啶（MPP+），后者可以选择性的破坏黑质神经元，这种由MPTP引起的神经元的破坏与帕金森综合症中神经元的破坏非常相似，因此，单胺氧化酶B与由MPTP引起的帕金森综合症密切相关，因此MPTP模型已成为国际公认研究帕金森综合症的理想模型。
单胺氧化酶抑制剂在精神科临床应用的研究进展
单胺氧化酶抑制剂在精神科临床应用的研究进展
相燕静;王中刚;陈景清
【期刊名称】《医学与哲学》
【年(卷),期】2016(037)008
【摘要】单胺氧化酶抑制剂是20世纪50年代第一个开发的一种抗抑郁药,具有较好的抗抑郁作用,但由于可能存在严重不良反应和药物相互作用,导致很多临床医生较少使用该药.但近年来,有一些新的研究发现使该类药物又重新走进人们的视野,为使人们能更好地认识到单胺氧化酶抑制剂的相关内容,本文查阅近期国内外相关文献,从单胺氧化酶抑制剂的化学结构、作用机制、精神科的临床应用、不良反应及其应对策略等方面对最新的研究情况进行综述,希望为临床医师在该药的应用方面提供一定的帮助.
【总页数】4页(P54-57)
【作者】相燕静;王中刚;陈景清
【作者单位】济宁医学院精神卫生学院山东济宁 272067;济宁市精神病防治医院山东济宁 272051;济宁市精神病防治医院山东济宁 272051
【正文语种】中文
【中图分类】R749.053
【相关文献】
1.香豆素类单胺氧化酶B抑制剂的研究进展 [J], 谢媛媛;黄应益;米治胜
2.单胺氧化酶抑制剂在精神科临床应用的再评价 [J], 许律西;何雪芳
3.单胺氧化酶抑制剂研究进展 [J], 黄奇望;吴正钧;刘振民;游春苹
4.单胺氧化酶抑制剂治疗神经退行性疾病的研究进展 [J], 张娜
5.单胺氧化酶抑制剂临床应用的再评价 [J], 李玮
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与底物和抑制剂的作用机制已经有了很大的进展，但目前设计可逆的
选择性单胺氧化酶抑制剂还没有什么可靠的规律可循，因此有必要对 现有的单胺氧化酶进行分类讨论，以便从化学结构上进行修饰从而筛 选出更为有效的单胺氧化酶抑制剂。现主要按照化学结构分类概括了
近10 年的单胺氧化酶抑制的研究进展以及抑制剂的作用机理。
常与活性区域的关键氨基酸形成稳定的氢键。
三、香豆素类
• 香豆素是在自然界中大量存在的一类天然产
物，具有抗氧化和抗癌等生物特性，近几年
人们发现香豆素对单胺氧化酶具有很好的抑 制活性作用。香豆素类化合物不仅可以作为 单胺氧化酶抑制剂，也可作为乙酰胆碱酶抑 制剂。
化合物，因为这些杂环在大多数的MAO 抑制剂中存在， 并且有些是维持 MAO 抑制剂活性的关键基团。结果发现这些咪唑类化合物大都对单胺氧化 酶A 具有选择性可逆性抑制作用，且研究发现具有很强亲脂性的化合物11
只对小鼠的肝中的MAO-A 具有抑制作用，而对脑中的MAO-A 无抑制作用
，同时发现化合物12 是一较好的咪唑呋喃类单胺氧化酶抑制剂的先导化合 物， 这样就可以通过衍生化合物12 寻找出对人体或动物体不同组织中的 MAO-A 具有区域选择性的抑制剂。
酶有较高的选择性， 值达25。
• Anasuya Sahoo 等合成了3,5- 二芳基吡唑（化合物2）并对其活性进了研究，
当吡唑中的N1 没有任何取代基团时，化合物对MAO-B 具有选择性，当吡唑中的 N1上含有苯酰基和硫酰基时，化合物对MAO-A 具有选择性，并且这些化合物均 为可逆性抑制剂。分子模拟研究发现：N1 位的苯砜基、酰胺基、羰基通常与 TYR444 或TRY407 中的羟基形成氢键，吡唑环被FAD、TRY407、TRY444 所 形成的芳香环包围。通过不同的取代基和分子模拟分析取代基的作用可以帮助我 们有效地合成有选择性的MAO 抑制剂。 有人合成了2-亚硫酰胺基2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲唑，并讨论 了亚硫酰胺基的不同取代基团对 单胺氧化酶选择性的影响：当亚 硫酰胺基上没有取代或N-甲基， N-乙基时化合物对MAO-B的抑制 活性和选择性均有所增强（化合 物3， 4 和5）；然而亚硫酰胺基 上有N-烯丙基和N-苯基（化合物6 和7） 时化合物对MAO-A 有选择 性抑制作用，这些化合物均是属 于吡唑类且为可逆性抑制剂。
单胺氧化酶抑制剂的研究进 展
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• 单胺氧化酶(MAO)存在两种同分异构体即单胺氧化酶A(MAOA)和单胺氧化酶B(MAO-B),它们都有一个黄素腺嘌呤二核苷 酸辅酶以共价键链接到活性中心区域的半胱氨酸残基上。它 们能催化氧化生物体内的各种胺类物质（多巴胺，5-羟基色 胺，去甲肾上腺激素，色胺等），最终产物醛和双氧水与细 胞的氧化密切相关。单胺氧化酶的两种亚型结构主要是以专 一的底物和不同的抑制剂来分类的，其中单胺氧化酶A 对血 青素和去甲肾上腺素有较大的亲和力， 而单胺氧化酶B 则
以分为三代：第一代包括不可逆的非选择性的单胺氧化酶抑制剂；第 二代包括不可逆的选择性的单胺氧化酶抑制。第一代和第二代抑制剂 应用于临床时常引发心血管等疾病，因此已被弃用。引发副作用的原 因通常认为与单胺氧化酶的不可逆性和选择性有关。
• 因此，近几年学者们潜心研究各种结构的单胺氧化酶抑制剂，试图寻
找到可逆的、选择性高的单胺氧化酶抑制剂即第三代单胺氧化酶抑制 剂，以便将来可以找到安全而广泛应用于临床的单胺氧化酶抑制剂， 同时也研究了抑制剂对单胺氧化酶抑制作用的机制。尽管单胺氧化酶
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内 容
1
吡唑类
2
3 4 5 6 7
咪唑类 香豆素类
黄酮类 吡咯类 噻唑类 噁唑烷酮类
一、吡唑类
• Franco Chimenti等合成了一系列吡唑衍生物， 并检测其对单胺
氧化酶A 和B 的抑制活性，结果发现大部分吡唑化合物对单胺氧 化酶具有选择性抑制作用。大量研究表明吡唑中N1 上的H 用不 同的酰基、酰胺基和硫酰胺基取代对单胺氧化酶抑制剂的抑制活 性和选择性及其重要，通过分子模拟研究得知硫酰胺基或酰胺基 可以通过与FAD 的共价结合来阻碍MAO 的催化位点。当化合物 中的苯基上有卤素取代基时可增强该类化合物对B 的活性和选择 性， 像化合物1 对单胺氧化酶B 的IC50=2.751μmol/L， 且对B
• 还有学者研究了苯并咪唑和咖啡因类似物对MAO 的抑制效果，咪唑类似
物(E)-8 功能（3，4 二氯苯乙烯基）咖啡因（化合物13）和（E）-2 苯 乙烯苯并咪唑(化合物14)均是潜在的MAO-B 竞争性可逆的抑制剂。当咖 啡因类似物的C-8 位有苯烯丙基时，咖啡因对MAO-B 的抑制活性大大增 加，表明苯乙烯基能加强咖啡因类似物与MAO-B 的吸附作用。分子研究 表明咪唑类化合物与酶结合横跨了入口区域和底物区域，咪唑上的N 通
优先使苄胺和苯乙胺脱氨基化。研究表明， 单胺氧化酶在
神经组织中过多，会产生过量的胺代谢产物， 而这些产物 被认为是引发各类精神疾病的重要原因。这些特性决定单胺
氧化酶抑制剂在临床的重要性，单胺氧化酶A 主要用于治疗
神经衰弱等疾病，而单胺氧化酶B 主要用于治疗帕金森病和 阿尔茨海默氏症。 Logo
• 过去的几十年研究发现了大量的新型单胺氧化酶抑制剂。总的来说可
二、 咪唑类
• 据有关文献报道，咪唑和胍衍生物能抑制单胺氧
化酶的活性，其抑制的机理为咪唑和胍等化合物
能和单胺氧化酶的I2-结合位点结合， 且咪唑类
化合物与单胺氧化酶B-I2B 的结合能力要高于单
胺氧化酶A-I2A。但目前对咪唑类衍生物的研究 来看，以咪唑为主要母体的单胺氧化酶抑制剂的 抑制活性和选择性均不是很理想，所以有必要对 咪唑类的单胺氧化酶抑制剂进行研究。
• Gabriela daS 等用不同的芳香醛与乙二胺在微波条件下
合成了化合物7~10 等一系列咪唑类化合物，但遗憾的是 所得的化合物对单胺氧化酶A 和单胺氧化酶B的抑制活性 和选择性均不是很理想, 有进一步衍生的必要。
•Francesco Gentili等合成