比较三种新型生物制剂治疗中重度活动性类风湿关节炎的疗效与安全性_赵征

比较三种新型生物制剂治疗中重度活动性类风湿关节炎的疗效与安全性赵　征，朱　剑，张江林，张亚美，黄　烽，邓小虎（解放军总医院风湿科，北京 100853）[摘要]　目的：观察利妥昔单抗、托珠单抗及阿达木单抗联合慢作用抗风湿药物（DMARDs）治疗中重度活动性类风湿关节炎24周后的疗效和安全性。

方法：共入组87例DAS28 > 3.2的活动性类风湿关节炎患者，给予利妥昔单抗或托珠单抗或阿达木单抗同时联合DMARDs，或仅用DMARDs药物治疗，主要疗效指标为达到ACR20的患者比例，次要疗效指标为达到ACR50、ACR70的比例及DAS28-CRP的改善情况。

结果：在24周时，利妥昔单抗、托珠单抗及阿达木单抗达到ACR20的比例分别为66.67%、94.44%和73.08%，而单用DMARDs组则为53.57%，同时各治疗组患者DAS28-CRP亦较基线及仅用DMARDs组显著下降，且托珠单抗及阿达木单抗组优于利妥昔单抗组。

最常见的不良事件为上呼吸道感染，其次是淋巴细胞下降及肝功能异常。

结论：利妥昔单抗、托珠单抗及阿达木单抗对类风湿关节炎均具有显著的疗效和良好的安全性，阿达木单抗及托珠单抗的疗效优于利妥昔单抗。

[关键词]　生物制剂；类风湿关节炎；疗效；安全性；药品不良反应[中图分类号]　R971+.1；R969.4 [文献标识码]　A [文章编号]　1672 – 8157(2014)03 – 0134 – 05Effi cacy and safety of three new biologics in the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritisZHAO Zheng, ZHU Jian, ZHANG Jiang-lin, ZHANG Ya-mei, HUANG Feng, DENG Xiao-hu(Department of Rheumatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)[ABSTRACT]　Objective: To observe the efficacy and safety of rituximab, tocilizumab and adalimumab combined with disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) in patients with rheumatoid arthritis (RA). Methods: A total of 87 RA patients with a 28-joint Disease Activity Score (DAS28) >3.2 were randomly given rituximab, tocilizumab, adalimumab combined with DMARDs respectively or DMARDs alone for 24 weeks. The primary end point was the proportion of patients achieving American College of Rheumatology criteria for 20% improvement (ACR20). The secondary end points included the proportion of patients achieving ACR50, ACR70, improvement of DAS28, C-reactive protein (CRP) and Health Assessment Questionnaire (HAQ). Safety was assessed by adverse event documentation. Results: At the end of the 24th week, 82 patients completed the treatment. The proportion of patients achieving ACR20 treated by rituximab + DMARDs, tocilizumab + DMARDs, adalimumab + DMARDs, DMARDs alone was 66.67%, 94.44%, 73.08% and 53.57% respectively. Results for other secondary efficacy endpoints showed that these three new biologics could provide substantial benefi ts to patients with RA by reducing clinical signs, HAQ and DAS28. Effi cacy of tocilizumab and adalimumab were better than rituximab. Most treatment-related adverse events were mild to moderate. The most common adverse event was upper respiratory tract infection. Lymphocytes decreased and abnormal liver function was next. No serious infections were observed. Conclusion: These three new biologics have signifi cant effi cacy and good safety towards RA patients. The effi cacy of tocilizumab and adalimumab are better than rituximab.[KEY WORDS]　Biologics; Rheumatoid arthritis; Effi cacy; Safety; Adverse drug reaction类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的以慢性多关节滑膜炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，发病率高，致残性强，以对称性、进行性和破坏性关节病变为主要特征，严重者可出现关节畸形。

随着生物制剂的应用（包括抗肿瘤坏死因子-α[1-2]，IL-1受体抑制剂[3]，人鼠崁合的抗CD20单克隆抗体[4]，以及IL-6受体单抗），治疗炎性关节炎发生了一系列的变化。

本研究选择了3种不同作用机制治疗类风湿关节炎的生物制剂，包括利妥昔单抗、托珠单抗及阿达木单抗。

利妥昔单抗是一种新型的基因工程技术制备[通信作者]　邓小虎，男，副主任医师，主要从事风湿病方面的工作。

E-mail：dengxh1970@[作者简介]　赵征，女，主治医师，主要从事风湿病方面的工作。

E-mail：sisyzz1979@· 134 ·· 135 ·的治疗性抗CD20单克隆抗体，能选择性结合CD20（+）B 细胞。

托珠单抗是一种免疫球蛋白IgG1（γ1，κ）子类重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单抗，目前尚未在我国上市，该实验的用药者为参加我院Ⅲ期临床试验的类风湿关节炎患者，该药物观察为上海罗氏公司进行的全国多中心临床研究，获得解放军总医院伦理委员会批准，本研究仅选取了在我院参加该实验的类风湿关节炎患者。

阿达木单抗是直接针对TNF-α的抑制剂，是只含人多肽序列的重组全人源免疫球蛋白（IgG1）单克隆抗体。

上述三种生物制剂均被证实可以显著缓解活动期类风湿关节炎的症状，本研究比较了这三种药物治疗中重度活动性类风湿关节炎的疗效及安全性，以期为临床用药选择提供参考。

1　资料与方法1.1　研究对象选取18岁以上的活动性类风湿关节炎患者，均符合1987年美国风湿病协会（American College of Rheumatology ，ACR ）的类风湿关节炎分类标准，患者同时服用慢作用抗风湿药物（disease-modifying antirheumatic drugs ，DMARDs ），包括甲氨蝶呤、羟氯喹和来氟米特，可以单用或联用上述DMARDs ，但禁止甲氨蝶呤和来氟米特联用，剂量要求稳定8周以上。

允许使用非甾体类抗炎药及皮质激素（强的松≤ 10 mg·d -1或相当剂量），剂量稳定至少4周。

同时排除其他感染性及慢性疾病，以及已知对这三种生物制剂过敏的患者，所有患者进行为期24周的疗效及不良反应观察。

1.2　治疗方法利妥昔单抗组每24周于第1日和第15日静脉输注利妥昔单抗500 mg 或1000 mg ，之前30 ~ 60 min 内口服对乙酰氨基酚1 g 和马来酸氯苯那敏8 mg ，输注前30 min ，给予静滴甲基强的松龙100 mg 以减少可能出现的输液反应。

托珠单抗组每4周静脉输注托珠单抗8 mg·kg -1。

阿达木单抗组每2周皮下注射阿达木单抗40 mg 。

1.3　疗效评价1）以ACR20为主要疗效指标，ACR50及ACR70为次要疗效指标。

ACR20标准：肿胀及触痛关节数均达到减少≥ 20%；且在下面5个指标中有3项改善≥20%：①受试者评估的疼痛VAS 评分；②受试者评估的疾病总体状况VAS 评分；③研究者评估的疾病总体状况VAS 评分；④健康状况问卷（HAQ ）；⑤CRP 。

ACR50、ACR70改善：采用与ACR20相同的标准，定义为至少有3项获得50%或70%的改善。

2）疾病活动情况：①DAS28即疾病活动性评分（disease activity score ，DAS ），包括人体28个关节的压痛计数、肿胀计数、CRP 水平以及病人的自身综合评估四个项目。

凡有压痛或者肿胀的关节得1，有压痛同时又有肿胀的关节得2，然后将所有的数据加起来，代入公式计算。

可按照DAS28将疾病的活动性分为四级：缓解（< 2.6）、轻度活动（≥2.6，但< 3.2）、中度活动（≥3.2，但< 5.1）和重度活动（≥5.1）。

②CRP 。

3）安全性评价：收集本实验过程中所有不良事件（AE ）。

1.4　统计学方法采用STATA 7.0统计分析软件对数据进行处理，以P < 0.05为差异有统计学意义。

数据以（± s x ）表示，首先进行方差齐性检验，如结果满足方差齐性，则采用单因素方差分析或t 检验方法，如不满足方差齐性，则采用秩转换检验方法。