S1P1受体激动剂类药物研发进展
S1P1受体选择性激动剂及其适药化研究
S1P1受体选择性激动剂及其适药化研究
依托中国医学科学院药物研究所组建的“活性物质发现与适药化北京市重点实验室”通过药物发现与生物大分子计算模拟平台，建立了基于已报道S1P1和S1P3受体活性化合物的定量药效团模型和毒理模型，进行分子设计，发现新型的选择性S1P1受体激动剂。
通过对该系列化合物的生物活性评价，发现化合物SYL927对于淋巴细胞数量降低的作用与FTY720相当，但对于心率的影响比FTY720明显降低。
化合物SYL927作为全新结构的高选择性S1P1受体激动剂，已经申请了国内发明专利1项，申请国际PCT专利1项。
其临床适应症拟定位于治疗类风湿性关节炎、银屑病。
目前正在进行临床前研究，为广大类风湿疾病患者带来新的希望。
今年获得2013年度北京科技创新基地培育与发展工程专项支持，将在整合资源、技术研发、成果转化和人才集聚等方面加强能力建设，取得更多科研成果，并实现产业化落地。
多发性硬化病治疗药物发展现状＼研发进展和市场趋势
多发性硬化病治疗药物发展现状＼研发进展和市场趋势多发性硬化病是一种自身免疫疾病，其患者因中枢神经系统受到机体自身免疫应答的攻击，导致神经功能的持续恶化。
多发性硬化病在全球影响到250余万人，目前不能治愈，现治疗目标仅为通过改变疾病病程、减轻疾病症状而提高患者的生活质量。
自20世纪90年代起，随着一些能够改变复发-缓解型多发性硬化病病程的药物相继获得批准并得到临床广泛应用，多发性硬化病治疗已取得了革命性的进步。
其中，Bayer Schering公司的β1b-干扰素（interferon beta-1b/Betaseron）及Teva和Sanofi-Aventis两公司的醋酸格拉替雷（glatiramer acetate/Copaxone）是被临床证实能够延缓多发性硬化病患者疾病进展的最早两个药物，而Biogen Idec 和Elan两公司于2007年在美首先上市的那他珠单抗（natalizumab/Tysabri）则为过去5年间获得批准的第一个多发性硬化病治疗新药。
由于正在后期开发阶段中的多个新药已显示具有更好的疗效和治疗便利性，预期多发性硬化病治疗市场又将随之发生一次重大变化。
1现有治疗选择1993年，β1b-干扰素作为第一个能够改变多发性硬化病病程的治疗药物首先在美获准上市。
1996年，Biogen Idec公司的β1a-干扰素（interferon beta-1a/Avonex）又在美获准治疗多发性硬化病。
β1b-干扰素和β1a-干扰素均被认为能够抑制T细胞迁移，由此减少神经的脱髓鞘而达到改变多发性硬化病病程的作用。
1998和2009年，Merck Serono和Pfizer两公司的β1a-干扰素（Rebif）及Novartis公司的β1b-干扰素（Extavia）亦分别获准治疗多发性硬化病。
1997年，醋酸格拉替雷首先在美上市，成为获准治疗多发性硬化病的第一个非干扰素类药物。
醋酸格拉替雷也属免疫调节剂，由在髓磷脂基础蛋白中发现的4种氨基酸组成，是经改变与多发性硬化病发病机理相关的免疫应答而达到改变多发性硬化病病程作用的。
S1P／S1P1信号通路在糖尿病心肌病大鼠心肌损伤中的作用与机制
S1P／S1P1信号通路在糖尿病心肌病大鼠心肌损伤中的作用与机制目的探讨S1P/S1P1信号通路在糖尿病心肌病大鼠心肌损伤中的作用与机制。
方法40只SD大鼠分为正常对照组和2型糖尿病心肌病，每组各20只，链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导老鼠建立2型DCM模型，STZ处理8周后，给予老鼠S1P1受体激动剂、S1P1受体拮抗剂干预，观察S1P1受体激动剂、S1P1受体拮抗剂对DCM心肌损伤的影响；HE染色检测心肌组织病理改变，免疫印迹法检测心肌组织Sphk1和S1P1的表达，ELISA法检测组织匀浆液S1P 的表达，组织SphK1激酶活性定量检测试剂盒测定SphK1酶活性。
结果与正常对照组比较，DCM组大鼠心脏凋亡增多、心肌肥大，同时SphK1及其产物S1P表达增加，S1P1受体下调，S1P1受体拮抗剂干预加重DCM心肌损伤，而S1P1受体激动剂能减轻心肌凋亡、心肌肥大、胶原沉积等。
结论S1P/S1P1信号通路被抑制可能是DCM心肌损伤的机制之一，调控该通路可能是DCM心肌损伤的防治靶点。
[Abstract] Objective To investigate the role and mechanism of S1P/S1P1 signaling pathway in cardiac injuries of diabetic cardiomyopathy （DCM）rats. Methods 40 SD rats were randomly divided into normal control group and diabetic cardiomyopathy （DCM）group with 20 cases in each.They were treated with normal saline and streptozotocin （STZ）respectively.After injection STZ for 8 weeks，diabetic rats were administrated with S1P1 receptor agonists or S1P1 receptor antagonists，and then these effects on cardiac injuries of DCM rats were explored.The pathological changes of myocardial tissue were detected by HE staining.Expressions of sphk1 and S1P1 in heart tissues were tested using Western blotting assay.S1P level in rat hearts tissue homogenate was tested using ELISA kit.SphK1 enzymic activity was measured by tissue SphK1 activity quantity kit. Results Compared with control group，cardiomyocyte apoptosis，left ventricular hypertrophy in diabetic rats were markedly elevated.Meanwhile，sphk1 expression and activity，and S1P1 expression in hearts tissue were upregulated，while S1P1 receptor was dramatically downregulated.However，S1P1 receptor antagonists could exacerbate cardiac injuries，and S1P1 receptor agonists could improve cardiac injuries. Conclusion S1P/S1P1 signaling pathway may contribute to the cardiac injuries of DCM rats，which will be regarded as therapeutic target.[Key words] Sphingosine kinase；Sphingosine-1-phosphate；Sphingosine-1-phosphate receptor 1；Diabetic cardiomyopathy；Apoptosis 糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）作為糖尿病独立的并发症之一，其发病率高、危险性大，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，尚无有效的治疗措施[1-2]。
糖尿病治疗新进展(完整版)
糖尿病治疗新进展(完整版)
简介
糖尿病是一种常见的慢性疾病，长期存在的高血糖会对身体各
个器官造成损害。
传统治疗方法包括饮食控制、运动和药物治疗等，但这些方法存在局限性，因此急需新的治疗方法。
新进展
胰岛素泵
胰岛素泵是一种可以持续输注胰岛素的器械。
近年来，随着科
技的发展和改进，泵的体积越来越小，使用越来越便捷。
使用胰岛
素泵的糖尿病患者可以更加精确地控制血糖水平，对于预防并发症
和提高生活质量都有很大的帮助。
肠促素类似物1受体激动剂
肠促素类似物1受体激动剂（GLP-1受体激动剂）是一类新型
的治疗糖尿病的药物。
它可以增加胰岛素分泌，降低血糖浓度，而
且不会引起低血糖反应。
GLP-1受体激动剂还可以减轻糖尿病患者
的体重和血脂水平，并对心血管系统具有保护作用。
深度研究技术
近年来，深度研究技术在糖尿病治疗方面得到了广泛应用。
利用深度研究技术可以对糖尿病患者的生物学指标进行快速准确的分析和预测，帮助医生制定更加个性化的治疗方案，并对预后进行预测和监测。
结论
糖尿病治疗新进展包括胰岛素泵、GLP-1受体激动剂和深度学习技术等，这些治疗方法都具有很大的发展潜力，可以为糖尿病患者提供更加个性化、有效的治疗方案。
但是，这些新技术也还需要进行长期的临床研究，并且需要加强宣传和推广，让更多的糖尿病患者从中受益。
糖尿病治疗的新进展
糖尿病治疗的新进展糖尿病是一种常见的慢性代谢疾病，主要表现为血糖水平异常升高。
根据世界卫生组织的统计，全球糖尿病患者人数逐年上升，预计到2030年，糖尿病患者将超过4亿人。
随着人们生活方式的改变以及饮食习惯的变迁，糖尿病已经成为全球公共卫生的重要挑战。
本文将探讨近年来糖尿病治疗的最新进展，包括新的药物、疗法以及针对个体化治疗的研究。
一、新型药物的开发1.1 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂GLP-1受体激动剂是近年来备受关注的一类抗糖尿病药物。
该类药物通过刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，从而降低血糖水平。
此外，GLP-1受体激动剂还具有促进饱腹感、减轻体重等作用，对2型糖尿病患者尤其有效。
新近上市的药物如利拉鲁肽（liraglutide）和杜拉糖肽（dulaglutide），在降低血糖及其相关并发症方面表现出良好的临床效果。
1.2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂SGLT2抑制剂是一种通过抑制肾小管对葡萄糖再吸收来降糖的药物。
这类药物不仅能有效控制血糖，还能改善心衰竭等心血管影响。
近年来，一些新型SGLT2抑制剂进入临床，如达格列净（dapagliflozin）和恩格列净（empagliflozin），这些药物在不同程度上显示了心保护及肾保护作用。
对于糖尿病伴随心血管疾病或慢性肾脏疾病患者，SGLT2抑制剂被认为是优选的治疗方案。
1.3 新型胰岛素制剂胰岛素的使用一直是糖尿病治疗的重要组成部分。
随着技术的发展，新型快速作用胰岛素制剂及长效胰岛素制剂相继问世，这些制剂能够在一定程度上模拟生理胰岛素的分泌模式，提高餐后血糖控制。
同时，通过减少注射次数或改善注射舒适度，这些新型胰岛素制剂提高了患者依从性。
二、个体化医学的发展随着精准医学的发展，个体化治疗成为糖尿病管理的重要方向。
个体化治疗旨在根据患者的具体情况，包括基因组信息、生活方式、共病情况等，为每位患者制定独特的治疗方案。
GLP-1受体激动剂研究进展
ＴＥＢｌ ＵＡＮＺＨＵ ＥＧ
Ｇ Ｐ 受体激动 剂研究进展 Ｌ －１
福 建 医科 大 学 附属 协和 医 院 福 建省 内分 泌 研 究所 刘札 斌
●省疾础任科委 会基主会福 分学导长内医 院内年会》建 员，分内常内 泌病研医科 医分师内大 ，博委分委 内现泌，通 临会、中一 学泌福师学 分任研分。 刘的究泌讯 中士员华分 床福教泌附 会临。代编 华、究谢直 泌副 福委 礼学建，会 代床授医属 糖硕《杂青 科主省建协 斌建所学从 医分副分， 谢和，学和 尿会所 主省医医事 任中志年 学士华 性生学 任青 病委 医内 员 ， ，
口 Ｈ 前治 疗糖 尿病 的药物 通过促进 胰 岛素释放 剂或类似 物的研 究获得 了突破性进 展 ，使 其有望为糖 （ 脲类 和格 列奈 类药） 磺 、改 善胰 岛素 的敏 尿病治疗提供 全新的选择 方案 。 感性（ 噻唑烷二 酮类 ） 、降低肝葡萄糖 生成（ 甲双胍） 二 或 者 延缓葡 萄糖在 消化道的 吸收（ 糖苷 酶抑制剂 ） 一 来达 ＧＬ —及其受体激动剂的药代动力学 、作用机制 Ｐｌ
对 缓 解病 情 和 有 效 控 制 并 发 症 的 发 生 发 展 非 常 重
要 。 另外 ，对 于 病 程 较 长 、并 发 症较 多 、 已用 胰
岛 素 治 疗 的 患 者 ，也 推 荐 此 种 疗 法 ，这 是 一 种 控 制血 糖 达标 的捷 径 。 随 着我 国这 两 个指 南 的 制订 ， “ Ｃ 疗 ” 的 双 治 两 个 … 都 有 了 临床 指 南 作 为 依据 ，而 且 这 依据 Ｃ 本 身还 是 基于 中国 人特 有 的临 床特 点 。 中 国胰 岛 素 泵治 疗 指 南 （０ ９ 中提 到 ：血糖 控 制 不 佳 的 患 ２０） 者 可 以 通过 ＣＧＭ更 详 细 地 了 解血 糖 波动 的情 况 和
膜性肾病诊断与治疗新进展
膜性肾病诊断与治疗新进展膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种常见的肾小球疾病，其典型特征是肾小球毛细血管内膜增生和免疫复合物的沉积。
传统的治疗方法包括激素和/或免疫抑制剂的使用，但这些治疗方法存在缺点，如副作用多、疗效不稳定等。
近年来，伴随着对MN 发病机制的深入了解，针对治疗MN的新方法层出不穷。
一、诊断1. 临床表现：MN的临床表现多样，常见症状包括蛋白尿、水肿、高血压等，其中蛋白尿是MN最常见的表现之一。
2. 免疫学检查：在MN患者的血清中，常见的免疫学异常包括：IgG4亚型升高、抗磷脂抗体升高、抗肾小球基底膜抗体阳性等。
抗磷脂抗体升高可能与MN的发生和进展有关。
3. 肾穿刺活检：肾穿刺活检是MN诊断的关键，其中电镜是准确诊断MN的金标准。
在电镜下可见肾小球基底膜呈现网状条纹状增厚，常伴有电子致密物质的沉积。
二、治疗1. 激素和免疫抑制剂（IS）：传统的治疗MN方法就是使用激素和/或IS，如糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等。
尽管这些药物可以达到一定的疗效，但是存在多种副作用、疾病复发率高等问题。
2. 靶向治疗：目前已有研究表明，针对MN发病机制中的某些关键分子进行靶向治疗可能是一种有效的治疗方法。
（1）B细胞靶向治疗：一些研究表明，MN可能与B细胞功能障碍和疾病相关的免疫细胞密切相关。
针对B细胞的靶向治疗在MN的治疗中具有广阔的前景。
据报道，利用荐苷喹及人源化单克隆抗体Rituximab可达到显著的临床疗效。
（2）C5a靶向治疗：C5a是补体系统中的重要成分，它能够通过调节免疫反应参与了免疫、炎症及组织损伤的过程。
近年来，研究者发现，在MN的病理机制中，C5a所起到的作用至关重要。
因此，针对C5a的靶向治疗被认为是一种有效的治疗方法。
目前，C5a抑制剂Eculizumab已被成功应用于MN的治疗。
（3）Sphingosine-1-phosphate receptor 1（S1P1）靶向治疗：S1P1是一个重要的G 蛋白偶联受体，在免疫系统、神经系统、心血管、代谢等方面发挥着广泛的生理作用。
糖尿病新药研发的最新进展
糖尿病新药研发的最新进展糖尿病是一种慢性病症，由于胰岛素分泌不足或不能发挥作用导致，世界卫生组织预计全球有4.28亿人口患有糖尿病。
而在中国，糖尿病的患病率也持续上升，截至2017年底全国糖尿病患者已达1.14亿。
面对如此高的患病率，糖尿病新药研发的加速成为了医疗科技发展当中最为重要的课题之一。
近年来，随着科学技术的不断进步，新型糖尿病药物的研发取得了一定的进展。
其中耐葡萄糖受体激动剂、胰岛素样生长因子-1受体激动剂以及阻断肠道糖吸收剂等药物成为了糖尿病新药的研发热点。
耐葡萄糖受体激动剂，简称SGLT2抑制剂，是近年来成为全球所有糖尿病研发机构的核心开发目标之一。
目前市场上已经上市的SGLT2抑制剂主要有依格列酮、达格列酮、瑞格列酮、伊普格列酮、多拉格列酮等，但是由于SGLT2抑制剂的安全性问题限制，市场应用受到了一定的影响。
另外一种备受关注的新药就是胰岛素样生长因子-1受体激动剂，类似于胰岛素作用的这类药物可以提高机体的糖尿病刺激后的葡萄糖摄取等敏感行为。
研究表明，胰岛素样生长因子-1受体激动剂可以提高心脏功能，缓解糖尿病的心血管并发症，具备更为广泛的应用前景。
目前市场上已经上市的胰岛素样生长因子-1受体激动剂主要包括逊普利、利拉鲁肽等。
除此以外，阻断肠道糖吸收剂也被业内人士寄予了厚望。
阻断肠道糖吸收剂是指能阻止肠道对于葡萄糖的吸收作用，从而达到降低血糖的功效。
研究表明，阻断肠道糖吸收剂减轻的肥胖症状，具备减肥的有效性，但是由于制药成本较高，因此对于普通群众来说还显得不太实惠。
总的来说，糖尿病新药的研发已经进入了一个全新的阶段，尽管现在市场上的新型药物在应用过程中仍有其局限性，但是由于市场的巨大需求和愈加严格的药品审查制度，研究机构正在做出更加精细化、个性化、安全性和疗效兼备的糖尿病治疗方案，使新型糖尿病药物产业得以不断的发展。
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鞘脂类是生物膜的重要组成成分,具有保护细胞内物质的作用。
近年来,随着生物技术的发展以及人类疾病谱的复杂化,人类对鞘脂类的认识不断深入。
现在认为,鞘脂类不仅是生物膜的重要组成成分,同时还在细胞生命活动信号转导中发挥重要作用。
鞘氨醇-1-磷酸 (sphingosine-1-phosphate, S1P) 是近年来发现的具有重要生理功能的生物活性脂类, 广泛存在于血液、淋巴液、红细胞、中性粒细胞、血小板细胞在形成S1P的同时,可经S1P磷酸化酶(S1P phosphorylase)作用脱去磷酸基生成鞘胺醇,也可经S1P裂解酶(S1P lyase, S1PL)不可逆地分解为磷脂酰乙醇胺和棕榈醛,从而保证了人体生理环境中S1P的动态平衡。
S1P既可作为第二信使直接作用于细胞内靶标,也可经转运蛋白转运到细胞外与相应的受体结合[2],激活一系列下游信号通路产生重要生理功能,如细胞的增殖、迁移、存活、凋亡和细胞通讯等,参与免疫调节、造血调控、同种异体移植反应、糖代谢调节和炎症调节[3]等多种生理功能。
近年来,基于S1P信号通路的药物研发已成为自身免疫疾病、肿瘤等相关领域的研究热点。
本文将对S1P信号通路相关的药物研究进展进行归纳和总结,为进一步的新药研发提供参考。
S1P代谢途径及信号通路示意图见图1。
1S1P 信号通路与生理功能由于S1P分布的广泛性和功能的多样性,使其与多种生理和病理过程相关。
所以通过对酶或受体的调节,使疾病部位S1P的浓度发生改变,从而起到治疗和缓解疾病的目的。
在心血管系统中, S1P主要参与血管生长和血管紧张度调节等重要功能,在抑制动脉粥样斑块生长、治疗心肌梗死、调节心肌肥大中发挥重要作用[4]。
有研究发现, S1P可以通过PI3K/Akt信号通路减轻心肌缺血再灌注损伤,具有保护心肌的作用[5];此外, S1P和ERK1/2信号通路对小鼠肥厚心肌缺血再灌注具有缺血后适应保护作用[6];还有研究表明,经S1P处理的原代骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)更易内皮化[7],从而促进BM-MSCs更好地修复损伤的心肌细胞,促进BM-MSCs的临床应用。
在糖代谢方面, S1P可增加胰岛素抵抗细胞摄取葡萄糖的能力,改善糖代谢。
在胰岛素诱导正常人肝L02 细胞成功构建的胰岛素抵抗模型中, 有研究发现S1P 可以促进模型细胞的糖代谢, 提示S1P 可以作为筛选降糖药的新靶点[8]。
也有研究发现,高血糖可以激活S1P/SPHK1信号通路[9],使肾小球系膜细胞增殖,与糖尿病肾病的发生发展相关,为临床糖尿病肾病的治疗提供了新的思路。
在免疫系统中,抑制SPHK激活能显著或者甚至完全阻断促炎物质引起的细胞反应,如Ca2+的代谢、脱颗粒、趋化性和细胞因子的分泌。
此外, S1P还可通过与细胞表面的S1P受体结合,使受体内陷,诱导淋巴细胞回巢,抑制淋巴细胞自外周淋巴结及次级淋巴器官的外流,阻止淋巴细胞到达炎性损害或移植物的位置,具有免疫调控的作用。
S1P信号通路参与多种自身免疫病的发生发展,如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎[10]等。
S1P拮抗剂可使淋巴细胞停留在淋巴组织内,防止进入外周血和炎性病变部位,从而抑制外周的免疫反应。
近年来, S1PR的选择性和非选择性调节剂的研发已成为治疗自身免疫病药物的新趋势。
肿瘤方面,神经酰胺和鞘氨醇主要引起细胞周期阻滞和促进细胞凋亡,而S1P则主要促进细胞存活。
催化S1P生成的关键酶SPHK1由于具有肿瘤的癌基因特性且在多种肿瘤细胞中高表达,上调SPHK1 的表达能够增强细胞的致癌性[11], 所以S1P 与鞘氨醇之间的平衡决定了细胞的命运, SPHK已成为肿瘤治疗的靶点, SPHK的选择性和非选择性抑制剂已在不同的研发阶段。
在呼吸系统中,最近在肺部炎症研究中发现,其血清和肺泡灌洗液中S1P及SPHK表达增加,并通过S1P/SPHK 信号通路调节肺血管重塑、气道高反应性和平滑肌收缩等,从而影响肺部相关疾病的发生发展[12],如哮喘、肺纤维化、肺炎、肺癌和慢性阻塞性肺病等。
S1P信号通路相关药物的研发可能为肺部难治性疾病提供新的治疗靶点。
在其他方面, S1P可以提高骨骼肌成肌细胞DNA合成、促进细胞生长[13],在肌损伤细胞移植治疗中具有重要作用。
S1P在缺氧条件下对人视网膜色素上皮细胞的增生有促进作用,对细胞的凋亡有抑制作用[14],由于缺氧是脉络膜新生血管的关键因素,也是许多眼部疾病的病理基础,所以随着S1P研究的进一步深入,其相关机制有望成为脉络膜新生血管治疗的新靶点。
最近研究还发现, SPHK/S1P/S1PR信号系统介导的血管生成在肝纤维化中起重要作用[15],可能会为肝纤维化治疗提供新的思路。
总之, S1P作为生物活性脂质与很多生理和病理过程相关,与其相关的药物研发已成为医药领域研究的热点。
2S1P 信号通路相关的药物研究进展在S1P 信号通路上, 某些药物可以通过激动或抑制S1P受体从而改变S1P在不同疾病中的生理功能。
S1P受体属于G蛋白偶联受体,有5个亚型,即S1PR1-5, 其中S1PR1-3 广泛表达于各种组织, S1PR4主要在淋巴系统和血液系统中表达, S1PR5主要在中枢神经系统中表达[16],而S1PR不同亚型的选择性或非选择性的调节剂已作为自身免疫疾病的治疗药物。
此外, SPHK和S1P裂解酶是影响S1P发挥重要生理功能的关键酶,通过增加或减弱相应酶的活性调节S1P 在不同细胞中的浓度, 从而起到治疗不同疾病的作用。
S1P 在血液和淋巴液中的含量丰富,但是在组织液中的含量很低,这就形成了组织和血液淋巴液之间的S1P梯度[17],这种S1P梯度导致了T、B淋巴细胞、树突状细胞等的迁移。
SPHK作为S1P生物合成中的关键酶,有SPHK1和SPHK2两个亚型,有大量报道显示前者与肿瘤相关,所以SPHK目前主要作为开发肿瘤化疗药物的新靶点。
2.1 S1P 受体调节剂S1P受体调节剂是目前研发最多且很重要的炎症和免疫应答的调节剂,是自身免疫病治疗的新靶点。
S1P受体调节剂的研究始于FTY-720, 是第一个被FDA 批准的, 由诺华公司研发的用于治疗多发性硬化症(MS)的一线口服药物,作用于除S1PR2以外的其他4种受体,其磷酸化产物FTY-720-P 与S1P 分子结构类似, 可竞争性结合S1PR1, 使受体发生内陷, 抑制淋巴细胞自外周淋巴结及次级淋巴器官的外流,使外周淋巴细胞减少,发挥免疫抑制作用。
FTY-720诱导淋巴细胞“归巢”的作用是可逆的,停药后淋巴细胞可恢复至正常水平,较少影响机体的正常免疫功能。
目前FTY-720处于MS 的Ⅲ期临床试验, 对自身免疫病、同种异体移植反应、肿瘤[18]等疾病均有治疗作用。
但随着FTY-720临床深入研究,发现FTY720的受体选择性不高,在激动S1PR1的同时也可激动S1PR3,引起心肌传导G蛋白的门控内向整流钾通道激活,从而导致临床出现心动过缓、房室传导阻滞等不良反应,极大程度地限制了其应用。
这就需要研发选择性更强、不良反应更小的S1P受体调节剂。
通过对FTY-720疏水侧链的结构修饰,诺华公司又研发了BAF312,是S1PR1和S1PR5的双重激动剂,其对S1PR1和S1PR5的激动作用超过S1PR2-4的 1 000 倍, 并能显著而持久地诱导S1PR1 内在化, 由于对S1PR3激活较弱,因此心脏的不良反应较小[19],目前在进展型MS的Ⅲ期临床试验、多肌炎和复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的Ⅱ期临床试验中[20]。
最近的研究发现, BAF312可以调节神经胶质细胞功能、减轻神经脱髓鞘,所以BAF312可治疗除MS外的神经脱髓鞘紊乱疾病[21]。
FTY-720的另一个衍生物是KRP-203,具有较高的S1PR1选择性,对S1PR1的选择性是S1PR3的 1 000倍,并未观察到引起心动过缓的不良反应[22],现已在溃疡性结肠炎(UC)和全身性红斑狼疮的Ⅱ期临床试验中[20],并有研究发现KRP-203可以显著延长同种异体移植胰岛的存活期[23],这为糖尿病的治疗带来了新的希望。
日本小野药品工业公司开发的ONO-4641是一种S1PR1和S1PR5 高选择性的激动剂, 用于MS 的治疗, 已进入Ⅱ期临床研究,但临床数据报道很少[22]。
日本Daiichi Sankyo 公司研制的用于MS 的药物CS-0777, 对S1PR1 具有很高的选择性, 现已进入Ⅱ期临床试验,在小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中表现出对MS有较好的疗效[24]。
瑞士Actelion生物制药公司通过高通量筛选技术研发出的ACT-128800 (Ponesimod),是选择性的S1PR1 调节剂, 免疫抑制作用具有剂量依赖性。
与FTY-720 相比半衰期更短, 免疫抑制作用的可逆性更高。
Ⅱ期临床试验显示ACT-128800对牛皮癣有治疗作用,这个发现提示S1PR1的调节剂对自身免疫病有疗效。
目前在复发型MS的Ⅲ期临床中检测其安全性和有效性,同时宿主移植反应的Ⅱ期临床试验也在进行[25]。
具有良好的药效和药动学特性,在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中药效良好,并对大鼠胶原介导的关节炎模型有作用[26]。
目前在一系列自身免疫病治疗的Ⅰ期临床中[20]。
Gonzalez研究小组研发的化合物CYM5442是选择性S1PR1激动剂,与鞘氨醇结构类似,是一种真菌的代谢产物,最近研究发现CYM5442 可能作为移植抗宿主病(GVHD) 的潜在治疗药物[27],在不影响供体T细胞向靶器官渗入的前提下,可以显著降低GVHD器官中的巨噬细胞水平。
Recepto公司开发的RPC1063也是S1PR1的选择性激动剂,现在已进入RRMS和UC的Ⅱ期临床试验,并已在健康志愿者体内证明在治疗剂量下不会延长QT间期,也不会改变心率[20]。
此外,还有一些正在临床前试验的S1PR选择性调节剂,如SEW2871是S1PR1的选择性激动剂,在小鼠的缺血再灌注损伤模型中可以减弱CD4+T细胞的炎症反应,从而减轻肾损伤。
最近又在小鼠IL−/−模型中发现可以改善结肠炎症状[28],有望成为人类克罗恩病的治疗药物。
ASP4058是一种结构新颖的S1PR1 和S1PR5 激动剂, 在体外GTPγS 结合实验中优先激动S1PR1和S1PR5,大鼠口服给药后可以减少外周淋巴细胞数,并抑制实验性自身免疫脑脊髓炎的发展,并能阻止复发缓解型脑脊髓炎的复发[29],与FTY-720相比安全性更高。
这些都有望成为治疗人类自身免疫病更安全有效的药物。
2.2 SPHK 调节剂神经酰胺和鞘氨醇可以引起细胞的周期阻滞和促进细胞凋亡,而S1P主要促进细胞的存活,所以鞘氨醇与S1P之间的平衡决定细胞的命运。