用于放射免疫显像和治疗的抗体药物研究现状论文

ａｎｔｉ－ＴＡＧ一７２ ＩｇＧ、９９ Ｔｃｍ Ｍｕｒｉｎｅ ａｎｔｉ－ＥＧＰ一１
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莫单抗（ｚｅｖａｌｉｎ）是第１个上市用于治疗ＮＨＬ的ＲＩＴ药物。 该药物为川Ｉｎ或９０Ｙ标记的抗ＣＤ２０单抗，注入患者体内后， 单抗会与表达ＣＤ２０的成熟Ｂ细胞和Ｂ系肿瘤细胞相结合， 携带的放射性核素则释放放射线杀死这些细胞。Ｉｂａｔｉｃｉ 等【９１将９０Ｙ．替伊莫单பைடு நூலகம்用于滤泡性淋巴瘤，结果表明∞Ｙ．替 伊莫单抗治疗安全有效。Ｚｉｎｚａｎｉ等［１州将９０Ｙ．替伊莫单抗用 于弥漫性Ｂ细胞淋巴瘤．经过６—１０周的治疗后，７３％的患者 的患者完全缓解，７％部分缓解。Ｂｅｘｘａｒ是一种ｂ１ Ｉ标记的托 西莫单抗，其与ＮＨＬ癌变的Ｂ淋巴细胞表面ＣＤ２０结合，”１Ｉ 放射性可杀死癌细胞［１“。ＲＩＴ对Ｂ细胞淋巴瘤的有效率可 达７０％～８０％，但是对实体瘤效果欠佳［１
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５－２８４８．２０１６．０２．０２４
【摘要】
放射性核素标记的单克隆抗体能够特异地与肿瘤相关抗原结合，以该药物为基础的
ＲＩＴ和ＲＩＩ用于肿瘤治疗和诊断．是非常有效的方法。越来越多的ＲＩＴ和ＲＩＩ相关药物进入临床前 和临床研究．笔者对目前研究现状作一综述。
【关键词】放射免疫显像；放射免疫疗法；抗体，单克隆；发展趋势
Ｏｍ＇弛ｎｔ ｓｔａｈ琏ｏｆ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｒａｄｉｏｉｎａｎｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇｓ
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眈增Ｑｉｍｉｎ，Ｌｉｕ Ｙｕａｎｙｕａｎ，Ｗａｎｇ Ｂａｎ舒ｉｎ Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｙｕｎｋｅ耽ｎｒｒｔｕ比ｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｃｈｅｎｇｄｕ
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剂量杀死多种癌细胞。但ｄ核素很难获得，这限制了其在 ＲＩＴ和Ｒｌｌ中的研究。随着反应堆和加速器技术的发展，Ⅸ 核素在ＲＩＴ和ＲＩＩ中的地位会逐渐提高。 １８Ｆ是最常用于ＰＥＴ显像的核素，但是１８Ｆ不太合适与单 抗连接，一般不用于ＲＩＴ。ＲＩＩ研究中使用最多的核素是９９Ｔｃ“ 和“‘Ｉｎ。９９Ｔｃ“由于能量和半衰期较合适，价格便宜，而且容易 获得．可以直接用于单抗标记。被广泛用于ＳＰＥＣＴ显像。…Ｉｎ 在ＳＰＥＣＴ显像中也较常用．但是…Ｉｎ需要通过双功能联接 剂间接标记单抗。 二、肿瘤相关抗原 目前已经发现很多与肿瘤相关的抗原，如ＣＤ２０、ＣＤ２２、 ＣＤ３３、前列腺特异性膜抗原（ｐｒｏｓｔａｔｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ
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・综述・
用于放射免疫显像和治疗的抗体药物研究现状
曾永龙邓启民刘媛媛王邦金 ６１００４１ 成都云克药业有限责任公司
通信作者：曾永龙。Ｅｍａｉｌ：ｙｕｎｋｅｚｙｌ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ
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ａｕｔｈｏｒ：压昭Ｙｏｎｇｌｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｎｋｅｚｙｌ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｃａｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ Ｉ Ａｂｓｔｒａｃｔ】
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直肠癌治疗．结果示药物对肿瘤有良好的特异性¨８】。另有 学者用”１Ｉ－ｈｕＡ３３对１５例进展期结直肠癌患者治疗，结果示 ４例病情较为稳定［１ ９１。ＣＣ４９是一种抗ＴＡＧ．７２的鼠源性抗 体。”１ Ｉ－ＣＣ４９用于大肠癌治疗疗效不显著［２０］。阿西莫单抗 （ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）是一种抗ＣＥＡ鼠源性单抗片段，具有相对分 子质量小、穿透性能强、血液清除快等优点，在探测原发性、 转移性结直肠癌方面有较高价值．也可用于探测乳腺癌的淋 巴转移．于１９９２年被美国ＦＤＡ批准用于肠癌和乳腺癌诊断。 ３．乳腺癌。乳腺癌的靶抗原包括ＭＵＣｌ、ＣＥＡ和Ｌ６。已 有人源化抗ＭＵＣｌ单抗（ＢｒＥ．３）的临床Ｉ期研究∽¨。将９０Ｙ 标记的人源化ＢｒＥ．３用于常规疗法失败的１５例乳腺癌患者， 治疗有效率为４７％［２２１。”１Ｉ－ＮＰ－４（抗ＣＥＡ抗体）的Ｉ期和Ⅱ期ＩＩ缶 床研究显示．其对乳腺癌的有效率为３４％∞］。采用９９Ｔｃ。．抗 ＣＥＡ抗体进行乳腺显像也取得了一定进展Ⅲ］。Ｌ６在乳腺 癌细胞表面高表达．９０Ｙ．Ｌ６治疗乳腺癌的研究结果表明此标 记物具有良好的肿瘤靶向性和治疗有效性Ⅲ］。 ４．其他恶性肿瘤。卡罗单抗（ｃａｐｍｍａｂ）为鼠源性抗ＰＳＭＡ 的ＩｇＣ抗体，用于前列腺癌诊断。Ｊ５９１也是一种抗ＰＳＭＡ抗 体。９０Ｙ．Ｊ５９１治疗前列腺癌疗效好，”Ｌｕ．Ｊ５９１也处于Ｉ临床Ⅱ期 研究中汹］。有学者将放射性碘标记的抗ＭＵＣ．１的单抗和９０Ｙ 标记人乳脂肪抗原ＨＦＭＧＩ用于常规治疗失败的晚期卵巢癌 患者，结果示５０％的患者完全缓解。再进行手术、化疗和腹腔 免疫治疗后有７８％完全缓解。而且生存期超过１０年［２７］。胡 立宽等［２８］将ｂ１Ｉ．抗ＣＥＡ单抗（Ｃ５０）用于卵巢癌的诊断，结果 示经手术和病理检查证实的１０５例卵巢癌患者中９６例显像 阳性，９例阴性（假阴性）；２３例良性病灶中２２例显像阴性， 并经手术证实。潘铁军等【２朝采用Ｂ１Ｉ．抗ＣＥＡ单抗（Ｃ５０）诊 断膀胱癌，阳性率达到８８％，特异性较高，表明该药可用于膀 胱癌ＲＩＩ研究。苗积生等㈣］进行了抗小细胞肺癌单抗２Ｆ７Ｆ
ｏｎ
ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ＲＩＴ ａｎｄ ＲＩＩ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｄｅｃｔｉｏｎ；Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ；Ｔｒｅｎｄｓ
单克隆抗体（简称单抗）的最大特点是具有高度专一性 和对其专属抗原的高亲和力。采用放射性核素标记单抗．再 进行ＳＰＥＣＴ或ＰＥＴ显像，这种显像方法即ＲＩＩ。如采用治疗 性放射性核素标记单抗。则标记物可用于体内放射治疗，称 为ＲＩＴ。ＲＩＩ和ＲＩＴ主要用于肿瘤诊断和治疗。２００３年 Ｐｒｅｓｓ［Ｉ］指出．治疗ＮＨＬ最有希望的药物之一就是放射性核 素标记的抗体。笔者就用于ＲＩＴ和ＲＩＩ的抗体药物研究现 状作一综述。 一、放射性核素 常用标记单抗的放射性核素见表１。由于价格便宜、容 易获得，１３１Ｉ广泛应用于早期ＲＩＴ的研究。但是”１Ｉ并不是最 适合用于ＲＩＴ的核素，因为ｂ１Ｉ半衰期过长，会发射．ｙ射线， 防护比较困难：而１３１Ｉ标记的单抗经过生物半衰期后在血液 和肿瘤部位易脱卤，既会降低治疗效果，又增加了对正常组 织的辐射损伤。１８８Ｒｅ是近年来使用较广泛的治疗型核素，具 有优良的理化性质，制备简单、使用方便、价格较低。”８Ｒｅ的 组织穿透力比１３１Ｉ高．其不仅对靶向肿瘤细胞具有杀伤作用， 而且对附近抗原表达阴性的非靶向肿瘤细胞也有杀伤作 用。９０Ｙ不会发射＾ｙ射线；”７Ｌｕ虽然发射１射线，但是发射能 量远低于１３１Ｉ：因而９０Ｙ和ｍＬｕ更适用于ＲＩＴ。不同性质的肿 瘤采用不同的核素治疗效果更好。”Ｌｕ不太适合较大直径 实体瘤的治疗；而９０Ｙ不适用于弥散性微小肿瘤治疗。Ｂ核 素在ＲＩＴ和ＲＩＩ研究中应用较为广泛。主要原因是价格便 宜、容易获得，该类核素在今后很长一段时间可能仍然会占 主导地位。 与Ｂ核素相比，ｎ核素射线能量高、射程短、对肿瘤细胞 杀伤力强．对正常组织影响小。２”Ｂｉ是所有可用于ＲＩＴ的Ｏｔ
和ＣＥＡＥ“１。ＮＲ—ＬＵ．１０是针对Ｅｐ．ＣＡＭ抗原开发的一种单
抗。将Ｂ‘Ｉ－ｈｕＡ３３和”Ｉ标记的ｈｕＡ３３用于手术前１周的结
ＲＩＴ和ＲＩＩ的常用放射性核素及其特性
注：单抗即单克隆抗体；ＨＥＲ２为人表皮生长因子受体２
万方数据
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ｔｕｍｏｒ
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ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ｃｈＴＮＴ）注射液和治疗肝癌的１３１ Ｉ美妥昔单抗注射 液（利卡汀）。但是用于临床研究的ＲＩＴ和ＲＩＩ药物较多。 １．淋巴瘤。ＲＩＴ对淋巴瘤的疗效比对其他肿瘤疗效好。 药物针对的Ｂ细胞上特定抗原主要有ＣＤ２０、人类白细胞抗 表１
ｍｏｌｅｃｕｌｅ，Ｅｐ．ＣＡＭ）、糖蛋白Ａ３３、ＴＡＧ．７２
体、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体以及ＥＧＦＲ等。美国 ＦＤＡ批准上市的用于治疗肿瘤的单抗药物主要针对ＣＤ２０、 ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＨＥＲ２等靶点（表２），但获批上市 的ＲＩＴ药物只有针对ＣＤ２０的用于治疗淋巴瘤的药物。ＣＤ２０
万方数据
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Ｏｎ ｔｈｉｓ ｉｍｍｕｎｅ ｂａｓｉｓ．ＲＩＴ ａｎｄ ＲＩＩ ｈａｖｅ ｃｈｅｒｅｆｏｒｅ ｂｅｅｎ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｍａｎｙ ＲＩＴ ａｎｄ ＲＩＩ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｗｅｒｅ ａｐｐｌｉｅｄ ｉｎ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｐｒｅｃｌｉｎｉｅａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｓｅｓ，ａｎｄ ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｈａｄ ｂｅｅｎ ａｃｈｉｅｖｅｄ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ
２｜。
伊帕珠单抗（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ，ｕ上）是针对ＣＤ２２靶点的一种 新型抗体。１３１Ｉ和９０Ｙ标记的ｕ２已经用于临床Ｉ期和Ⅱ期研究， 获得了预期效果［Ｉ ３｜。９９Ｔｃｍ＿ＩＭＭＵ—ＬＬ２作为ＲＩＴ前诊断试剂 的研究也取得了一定进展［１““。Ｍｏｒｓｃｈｈａｕｓｅｒ等【１６］采用９０ Ｙ．抗ＣＤ２２单抗分次用于复发和难治性ＮＨＬ治疗研究，也取 得一定进展。针对靶点ＨＬＡ—ＤＲｌ０１３开发的Ｌｙｍ．１抗体已经 被ＤｅＮａｒｄｏ等［１７１进行了广泛研究，”１ Ｉ和６７ ｃｕ标记该抗体后 标记物治疗ＮＨＬ的总有效率为２６％。 ２．肠癌。大肠癌的靶抗原包括人上皮细胞黏附分子（ｅｐ．